Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az Azomyr belsőleges oldat hatásosságát és biztonságosságát 1 évnél fiatalabb gyermekeken nem
igazolták.
2 évnél fiatalabb gyermekeknél az allergiás rhinitis diagnózis elkülönítése a rhinitis egyéb formáitól
különösen nehéz. Figyelembe kell venni a felső légúti infekció hiányát, illetve a strukturális
abnormitásokat, továbbá a kórtörténetet, a fizikális vizsgálatot, valamint a megfelelő laboratóriumi
vizsgálatokat és bőrpróbákat.
A felnőttek és a 2-11 éves gyermekek körülbelül 6%-a fenotípusosan a dezloratadint nehezen
metabolizálók közé tartozik, és náluk magasabb expozíció jelentkezik (lásd 5.2 pontban). A
dezloratadin biztonságossága a 2-11 éves, nehezen metabolizáló gyermekekben ugyanolyan, mint a
normálisan metabolizáló gyermekekben. A dezloratadin hatásait < 2 éves, rosszul metabolizálók
esetében nem vizsgálták.
Súlyos veseelégtelenségben körültekintően kell alkalmazni az Azomyrt (lásd 5.2 pontban).
Ez a készítmény szorbitot tartalmaz, ezért a ritkán előforduló veleszületett fruktóz-intoleranciában,
glükóz-galaktóz felszívódási zavarban, valamint szacharáz-izomaltáz elégtelenségben nem szabad
alkalmazni.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges
képességekre
Olyan klinikai vizsgálatokban, ahol a járművezetéshez szükséges képességeket vizsgálták, nem
találtak károsodást a dezloratadint kapó betegeknél. Mindazonáltal a betegeket tájékoztatni kell arról,
hogy nagyon ritkán egyesek álmosságot tapasztalnak, ami hatással lehet a járművezetésre és a gépek
üzemeltetéséhez szükséges képességekre.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén megfontolandó a még fel nem szívódott hatóanyag eltávolítása a szokásos
módszerekkel. Tüneti és támogató kezelés javasolt.
Többszöri adagok hatását felnőtteken és serdülőkön értékelő klinikai vizsgálatban, melyben legfeljebb
45 mg (a javasolt adag 9-szeresének megfelelő) dezloratadint adagoltak, klinikailag számottevő hatást
nem észleltek.
A dezloratadin hemodialízissel nem távolítható el, a peritonealis dialízissel történő eliminálásáról
nincs adat.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Gyermekgyógyászati populáción végzett klinikai vizsgálatokban a dezloratadint szirup
gyógyszerformában összesen 246, 6 hónapos és 11 éves kor közötti gyermeknek adagolták.
Összességében a nemkívánatos események incidenciája a 2 és 11 éves kor közötti gyermekben
hasonló volt a dezloratadint és a placebót szedő csoportokban. 6-23 hónapos csecsemőknél és
kisgyermekeknél a leggyakrabban, a placebocsoportét meghaladó gyakoriságban jelentett meghaladó
gyakoriságban jelentett nemkívánatos események a hasmenés (3,7%), a láz (2,3%) és az álmatlanság
(2,3%) voltak. Egy további vizsgálatban 6 és 11 éves kor közötti résztvevőknél egyetlen, 2,5 mg-os
adag dezloratadin belsőlges oldat adását követően nem észleltek nemkívánatos eseményeket.
A felnőtteken és serdülőkön különböző indikációkban - köztük allergiás rhinitisben és krónikus
idiopathiás urticariában - folytatott klinikai vizsgálatokban a javasolt 5 mg napi adagban Azomyrral
kezelt betegek 3%-ánál jelentettek olyan nemkívánatos hatásokat, melyek a placebocsoportban
ritkábban fordultak elő. A placebóhoz képest nagyobb mértékben előforduló, leggyakrabban jelentett
mellékhatások a fáradtság (1,2%), a szájszárazság (0,8%) és a fejfájás (0,6%) voltak. A készítmény
forgalmazása óta nagyon ritkán jelentett egyéb nemkívánatos hatásokat az alábbi táblázat tartalmazza.
Pszichiátriai kórképek
Hallucinációk
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés, aluszékonyság, álmatlanság,
pszichomotoros hiperaktivitás, konvulziók
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Tachycardia, palpitatio
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hasi fájdalom, hányinger, hányás, emésztési
zavar, hasmenés
Máj-és epebetegségek illetve tünetek
Emelkedett májenzimszintek, emelkedett
bilirubinszint, hepatitis
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei
és tünetei
Myalgia
Általános tünetek
Hiperszenzitív reakciók (úgymint anaphylaxia,
angiooedema, dyspnoe, viszketés, bőrkiütés és
urticaria)
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antihisztaminok - H1-receptor antagonisták, ATC kód: R06A X27
A dezloratadin nem szedatív, hosszú hatású hisztamin-antagonista szelektív, perifériás H1-receptorantagonista
hatással. A szájon át adott dezloratadin szelektíven blokkolja a perifériás H1
hisztaminreceptorokat, mivel a hatóanyag nem jut a központi idegrendszerbe.
A dezloratadin antiallergiás hatását in vitro vizsgálatokkal bizonyították, és megállapították, hogy gátolja
a gyulladáskeltő cytokinek (pl. IL-4, IL-6, IL-8 és IL-13) felszabadulását az emberi hízósejtekből és
basophil leukocytákból, továbbá az endothelsejtekben megakadályozza a P-szelektin adhéziós molekula
expresszióját. E megfigyelések klinikai jelentősége még bizonyításra szorul.
Az Azomyr belsőleges oldat hatásosságát nem értékelték külön, gyermekpopuláción folytatott klinikai
vizsgálatokkal. Az Azomyr szirup biztonságosságát azonban, ami ugyanolyan koncentrációjú
dezloratadint tartalmaz, három vizsgálat igazolta gyermekkorban.
Antihisztamin-terápiára alkalmas 1-11 éves gyermekeket, 1-5 éves kor esetén napi 1,25 mg, illetve
6-11 éves kor esetén 2,5 mg dózissal kezeltek. A betegek jól tolerálták a kezelést, ahogy ezt a klinikai
laboratóriumi vizsgálatok, az életfontosságú működések, az EKG-görbe intervallumainak (többek között
a QTc) paraméterei mutatták. A javasolt adagolásban alkalmazott dezloratadin plazmakoncentrációja
(lásd 5.2 pontban) nem különbözött a felnőtt populációban meghatározottól. Ily módon, mivel az
allergiás rhinitis/krónikus idiopathiás urticaria kórlefolyása, valamint a dezloratadin farmakológiai
jellemzői felnőttekben, ill. gyermekekben hasonlóak, a dezloratadin hatékonyságáról felnőttekben
gyűjtött adatok a gyermekekre is vonatkoztathatók.
Többszörös adagú felnőtteken és serdülőkön végzett klinikai vizsgálat során legfeljebb 20 mg/nap adagú
dezloratadint 14 napon keresztül alkalmazva, statisztikailag vagy klinikailag lényeges, szív- és
érrendszerre kifejtett hatást nem észleltek. Felnőtteken és serdülőkön végzett klinikai farmakológiai
vizsgálat során, melyben a dezloratadint 45 mg/nap (a terápiás adag kilencszeresének megfelelő)
dózisban alkalmazták 10 napig, nem észlelték a QTc-intervallum megnyúlását.
A dezloratadin alig penetrál a központi idegrendszerbe. Ellenőrzött klinikai vizsgálatokban a javasolt
napi adaggal (5 mg) kezelt felnőtteknél és serdülőknél az aluszékonyság incidenciája nem volt nagyobb,
mint a placebót szedőknél. A klinikai vizsgálatok során napi egyszeri 7,5 mg-os adagban felnőtteknek és
serdülőknek adott Azomyr tabletta nem befolyásolta a betegek pszichomotoros teljesítményét.
Felnőtteken végzett, egyszeri dózisú vizsgálatban az 5 mg dezloratadin nem befolyásolta a repülőgépvezetési
teljesítményt - beleértve a szubjektív álmosság fokozódását -, illetve a repüléssel kapcsolatos
feladatok ellátását.
A felnőtteken végzett klinikai farmakológiai vizsgálatok során alkohollal együttadva nem fokozta az
alkohol teljesítményt csökkentő, ill. álmosító hatását. Nem volt lényeges különbség a pszichomotoros
teljesítményben a dezloratadinnal vagy placebóval kezelt betegcsoportok között függetlenül attól, hogy
kaptak-e alkoholt, vagy sem.
Ketokonazollal és eritromicinnel végzett többszörös dózisú interakciós vizsgálatokban a dezloratadin
plazmaszintje nem változott jelentős mértékben.
Az Azomyr szirup hatásosságát a 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél gyermekgyógyászati
vizsgálatokban nem vizsgálták.
Allergiás rhinitises felnőtteknél és serdülőknél az Azomyr tabletta hatékonyan enyhítette a tüneteket,
mint például a tüsszögést, az orrváladékozást és orrviszketést, a szem viszketését, a könnyezést és a
kötőhártya-vérbőséget, valamint a szájpad viszketését. A panaszokat az Azomyr 24 órán keresztül
hatásosan csökkentette. A 12 és 17 éves kor közötti serdülőknél az Azomyr tabletta hatásosságát
klinikai vizsgálatokban nem bizonyították egyértelműen.
Az allergiás rhinitist, a létező szezonális és perennialis osztályozás mellett, a tünetek időtartama szerint
intermittáló allergiás rhinitisként (IAR) és perzisztáló allergiás rhinitisként (PER) is lehet osztályozni. Az intermittáló allergiás rhinitis meghatározása szerint a tünetek hetente kevesebb mint 4 napig vagy
kevesebb mint 4 hétig vannak jelen. A perzisztáló allergiás rhinitis meghatározása szerint a tünetek
hetente 4 vagy több napig és több mint 4 hétig vannak jelen.
Az Azomyr tabletta a rhino-conjunctivitises életminőség-kérdőív összpontszáma alapján hatásosan
csökkentette a szezonális allergiás rhinitis (SAR) okozta megterhelést. A legnagyobb javulást a
gyakorlati problémák és a mindennapos tevékenységet korlátozó panaszok terén észlelték.
A krónikus idiopathiás urticariát mint az urticariával járó állapotok modelljét vizsgálták, hiszen a
háttérben meghúzódó patofiziológia az etiológiától függetlenül hasonló, valamint azért, mert a
krónikus betegek prospektív toborzása könnyebb. Mivel a hisztamin-felszabadulás minden urticariával
járó betegség oki tényezője, ezért a dezloratadin, a krónikus idiopathiás urticaria mellett, várhatóan az
egyéb, urticariával járó állapotok tüneteinek enyhítésére is hatásos, amint ezt a klinikai ajánlások
javasolják.
Két, hat hétig tartó placebokontrollált klinikai vizsgálatban a krónikus idiopathiás urticariában
szenvedő betegeknél az Azomyr már 1 nappal a kezelés megkezdése után hatásosan csökkentette a
viszketést, a kiütések nagyságát és számát. Mindkét vizsgálatban a hatás tartósan fennmaradt az
adagolást követő 24 órán keresztül. Antihisztaminokkal krónikus idiopathiás urticariában folytatott
más vizsgálatokhoz hasonlóan az antihisztaminokra nem reagáló, kis részarányú betegeket kizárták a
vizsgálatból. A viszketés legalább 50%-os enyhülését a dezloratadinnal kezelt betegek 55%-ánál, míg
a placebokezelésben részesülők 19%-ánál tapasztaltál. Az Azomyr szintén szignifikáns mértékben
csökkentette az alvászavart és a nappali funkcióromlást, melyeket ezen változók értékelésére használt
négyfokozatú skálán mértek.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A dezloratadin az adagolást követő 30 perc múlva kimutatható a plazmában felnőtteknél és serdülőknél.
Felszívódása jó, a maximális plazmakoncentrációt hozzávetőleg 3 óra múlva éri el; terminális felezési
ideje kb. 27 óra. A felezési időnek (kb. 27 óra) és a napi egyszeri adagolásnak megfelelő mértékben
kumulálódott a dezloratadin. Az 5-20 mg dózis tartományban az alkalmazott dózis nagyságával arányos
a dezloratadin biohasznosulása.
Farmakokinetikai és klinikai vizsgálatokban a résztvevők 6%-ánál alakult ki magasabb dezloratadinkoncentráció.
E lassan metabolizáló fenotípus prevalenciája hasonló volt a felnőtteknél (6%) és a 2-
11 éves korú gyermekeknél (6%), és nagyobb volt a feketebőrű betegeknél (18% a felnőtteknél, 16% a
gyermekeknél), mint a kaukázusiak között (2% a felnőtteknél, 3% a gyermekeknél) mindkét
populációban.
Egészséges felnőtteken a tabletta formulációval végzett többszörös adagolású farmakokinetikai
vizsgálatban négy résztvevő bizonyult rosszul metabolizálónak. Náluk a Cmax koncentráció
hozzávetőlegesen 3-szoros volt 7 óránál, a terminális felezési idő pedig kb. 89 órára változott.
Hasonló farmakokinetikai jellemzőket figyeltek meg a szirup formulációval 2-11 éves kor közötti,
rosszul metabolizáló, allergiás rhinitisszel diagnosztizált gyermekeken végzett többszörös adagolású
farmakokinetikai vizsgálatban. A dezloratadinra vonatkozó expozíció (AUC) 6-szor nagyobb volt, a Cmax
pedig kb. 3-4szer magasabb volt 3-6 óránál, a terminális felezési idő pedig kb. 120 órára változott.
Rosszul metabolizáló felnőtteken és gyermekeken a korosztálynak megfelelő adagokkal történő kezelés
esetén az expozíció azonos volt. A biztonsági profil azonban ebben az alcsoportban sem különbözött az
általános populációra jellemzőtől. A dezloratadin hatásait < 2 éves, rosszul metabolizálók esetében nem
vizsgálták.
A dezloratadin mérsékelten (83-87%-ban) kötődik plazmafehérjékhez. A dezloratadint naponta egyszer,
5-20 mg dózisban, 14 napon keresztül ismételten adva felnőtteknek és serdülőknek, nem észlelték az
aktív hatóanyag klinikai szempontból számottevő akkumulációját.
Egy keresztezett elrendezésű, egyszeri adagolású vizsgálatban a dezloratadin tabletta és szirup
bioekvivalens készítményeknek bizonyultak. Mivel az Azomyr belsőleges oldat azonos
koncentrációban tartalmazza a dezloratadint, bioekvivalencia-vizsgálat végzésére nem volt szükség, és
várhatóan bioekvivalens a sziruppal és a tablettával.
Más, a javasolt dózisok egyszeri adagolásával gyermekeken végzett vizsgálatokban a dezloratadin AUC
és Cmax értékei hasonlóak voltak az 5 mg dezloratadin sziruppal kezelt felnőttekben mért értékekhez.
A dezloratadin metabolizmusáért felelős enzimet még nem azonosították, ezért nem zárható ki teljes
mértékben a lehetőség, hogy kölcsönhatásba léphet más gyógyszerekkel. A dezloratadin nem gátolja a
CYP3A4 működését in vivo, továbbá in vitro vizsgálatok szerint nem gátolja a CYP2D6 működését és
nem szubsztrátja, ill. nem inhibitora a P-glikoproteinnek.
Egyszeri adagú, 7,5 mg dezloratadinnal végzett klinikai vizsgálat során a tápláléknak (magas zsiradék- és
kalóriatartalmú reggeli) nem volt hatása a dezloratadinra. Egy másik vizsgálatban a grépfrútlének szintén
nem volt hatása a dezloratadinra.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A dezloratadin a loratadin elsődleges, aktív metabolitja. A loratadinnal és dezloratadinnal végzett nem
klinikai jellegű vizsgálatok során - hasonló mértékű dezloratadin-expozíció mellett - nem volt
minőségi vagy mennyiség eltérés a dezloratadin és a loratadin toxicitása között.
A dezloratadinnal végzett hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási,
genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű
adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. A rákkeltő hatás
hiányát dezloratadinnal és loratadinnal folytatott vizsgálatokkal bizonyították.
