Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz. Fehér vagy törtfehér színű por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPharming Group N.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy injekciós üveg 2100 egység alfa-konesztátot tartalmaz, amely feloldás után 2100 egység/14 ml-nek, illetve 150 egység/ml-es koncentrációnak felel meg. Az alfa-konesztát a humán C1-észteráz-inhibitor rekombináns analógja (rhC1INH), amelyet transzgenikus nyulak tejében rekombináns DNS-technológiával állítanak elő. 1 egység konesztát-alfa aktivitás 1 ml poolozott normál plazmában lévő C1-észteráz inhibíciós aktivitásnak felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Szacharóz Nátrium-citrát (E331) 8 Citromsav (E330) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Ruconest akut angioödémás rohamok kezelésére javallott C1-észterázinhibitor-hiány következtében kialakult örökletes angioödémában (HAE) szenvedő felnőttek számára. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Ruconest-kezelést az örökletes angioödéma diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos irányítása és felügyelete mellett kell megkezdeni. A Ruconestet egészségügyi dolgozónak kell beadnia. Azoknál a betegeknél, akik korábban még nem kaptak Ruconestet, a Ruconest-kezelés megkezdése előtt nyúlepithelium (szőr) elleni IgE antitestek kimutatására irányuló vizsgálatot kell végezni (lásd 4.4 pont). Adagolás - Legfeljebb 84 kg testtömegű felnőttek 50 egység/ttkg egyszeri intravénás injekcióban. - 84 kg vagy annál nagyobb testtömegű felnőttek 2 4200 egység (két injekciós üveg) egyszeri intravénás injekcióban. Az esetek nagy részében egyetlen adag Ruconest elegendő egy akut angioödémás roham kezeléséhez. Nem kielégítő klinikai reakció esetén beadható egy újabb adag (50 egység/ttkg - legfeljebb 4200 egység) (lásd 5.1 pont). 24 órán belül két adagnál több nem alkalmazható. Az adag kiszámítása Meg kell határozni a beteg testtömegét. - Legfeljebb 84 kg testtömegű felnőttek A legfeljebb 84 kg testtömegű felnőttek esetében a szükséges alkalmazandó mennyiséget az alábbi képlet szerint kell kiszámítani: Beadandó mennyiség (ml) = testtömeg (kg) x 50 (egység/kg) 150 (egység/ml) = testtömeg (kg) - 84 kg vagy nagyobb testtömegű felnőttek A 84 kg vagy ennél nagyobb testtömegű felnőttek esetében a szükséges alkalmazandó mennyiség 28 ml, amely 4200 egységnek felel meg (2 injekciós üveg). Gyermekpopuláció A Ruconest biztonságosságát és hatásosságát 0-12 éves gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg a serdülőkorúakról (13-17 év) rendelkezésre álló adatok leirata az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat. Időskorúak (?65 évesek) A 65 évesnél idősebb betegekre vonatkozó adatok korlátozottak. Semmi sem támasztja alá, hogy a 65 évesnél idősebb betegek másképpen reagálnának a Ruconestre. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges az adag módosítása, mivel az alfa- konesztát nem a vesén keresztül választódik ki. Májkárosodás Nincsenek klinikai tapasztalatok a Ruconest májkárosodásban szenvedő betegek esetében való alkalmazásával kapcsolatban. A májkárosodás meghosszabbíthatja az alfa-konesztát plazmabeli felezési idejét, de ez klinikai szempontból valószínűsíthetően nem ad okot aggodalomra. Nincs az adag módosítására vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A Ruconest alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az elkészített oldat szükséges mennyiségét lassú, körülbelül 5 percig tartó intravénás injekcióban kell beadni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok ? Ismert vagy gyanított allergia nyulakra (lásd 4.4 pont). ? A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az alfa-konesztátot transzgenikus nyulak tejéből nyerik, és nyomokban nyúlfehérjét tartalmaz. A Ruconest-kezelés megkezdése előtt a betegeknél nyúlallergének elleni IgE antitestek kimutatására szolgáló tesztet kell végezni nyúlepithelium (szőr) elleni IgE antitestek jelenlétének kimutatására irányuló validált vizsgálattal, pl. ImmunoCap rendszerrel (Phadia, Svédország). Kizárólag azok a betegek kezelhetők Ruconesttel, akiknél a fenti vizsgálat eredménye negatív. Az IgE antitest vizsgálatot évente egyszer vagy 10 kezelés után (amelyik a korábbi időpont) meg kell ismételni. Mint bármely intravénásan beadott fehérjekészítmény esetében, a Ruconest esetében sem zárható ki a túlérzékenységi reakciók lehetősége. A készítmény alkalmazásának időszaka alatt a beteget szigorú megfigyelés alatt kell tartani a túlérzékenység bármely klinikai tünetére vonatkozóan. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről, ideértve a csalánkiütést, a generalizált urticariát, a mellkasi szorításérzést, a zihálást, az alacsony vérnyomást és az anaphylaxiát. Amennyiben ezek a tünetek jelentkeznek a beadást követően, a betegeknek figyelmeztetniük kell orvosukat. Anaphylaxiás reakciók vagy sokk esetén sürgősségi orvosi ellátást kell alkalmazni. Bár a tehéntej és a nyúltej közötti keresztreaktivitás nem valószínű, nem zárható ki az ilyen keresztreaktivitás lehetősége azoknál a betegeknél, akiknél klinikailag bizonyított a tehéntejjel szembeni allergia. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Ruconest ismert farmakológiai és mellékhatási profilja alapján nem várhatók a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatások. Mindazonáltal a Ruconest alkalmazása után beszámoltak fejfájásról és szédülésről, amely azonban a HAE-roham következménye is lehet. A betegeknek tanácsolni kell, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, ha fejfájást vagy szédülést tapasztalnak. 4.9 Túladagolás Túladagolásról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A szakirodalom kölcsönhatásról számol be a szövet típusú plazminogén-aktivátort (tPA) és a C1INH-t tartalmazó gyógyszerek között. A Ruconest tPA-val egyidejűleg nem alkalmazható. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Ruconest biztonságosságát alátámasztó klinikai tapasztalatok a készítmény 300 alkalommal történő alkalmazásából származnak (83 alkalommal egészséges alanyoknak vagy tünetmentes HAE-betegeknek, illetve 217 alkalommal 119 HAE-betegnek). Az alábbi táblázat bemutatja a Ruconest-kezelést követő 7 nap során jelentkező összes mellékhatást, amelyekről a hat kezelési vizsgálatban beszámoltak. A mellékhatások általában enyhék vagy középsúlyosak voltak. A mellékhatások előfordulási gyakorisága hasonló volt mindegyik adagolási csoportban, és ismételt beadáskor nem növekedett. Az alábbiakban felsorolt lehetséges mellékhatások gyakorisága a következők alapján került meghatározásra: Nagyon gyakori (?1/10), Gyakori (?1/100 - <1/10), Nem gyakori (?1/1,000 - <1/100), Ritka (?1/10 000 - <1/1 000), Nagyon ritka (<1/10 000), Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Mellékhatások Gyakori Nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Vertigo Paraesthesia Légzőszervi, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Torokirritáció Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Diarrhoea Nausea Hasi fájdalom Orális paraesthesia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Urticaria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Duzzanat Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb hematológiai anyagok, örökletes angiooedema gyógyszerei, ATC kód: B06AC04. A C1INH plazmaprotein a kontakt- és komplementrendszerek aktivációjának fő szabályozója in vivo. A HAE-betegek esetében a C1INH plazmaprotein heterozigóta hiánya áll fenn, amelynek következtében a kontakt- és komplementrendszerek kontrollálatlan aktivációja és gyulladásos mediátorok kialakulása fordulhat elő, amely klinikailag akut angioödémás rohamok jelentkezésében nyilvánul meg. A rekombináns humán komplement 1 komponens (C1) észteráz inhibitor (rhC1INH) az alfa-konesztát humán C1INH analógja, amelyet a humán C1INH-t kódoló gént expresszáló nyúltejből nyernek. Az alfa-konesztát aminosav-szekvenciája azonos az endogén C1INH aminosav-szekvenciájával. A C1INH gátló hatást gyakorol a kontakt- és komplementrendszerek több proteázára is (célproteázok). Az alfa-konesztát alábbi célproteázokra gyakorolt hatását in vitro értékelték: aktivált C1s, kallikrein, XIIa faktor és XIa faktor. Az inhibíciós kinetikát hasonlónak találták a plazmából nyert humán C1INH esetében megfigyelttel. Az aktivált C1s szubsztrátja a komplement negyedik (C4) komponense (fehérje). A HAE-ben szenvedő betegek keringésében alacsony a C4-szint. A plazmából nyert C1INH esetében az alfa-konesztát C4-re 6 gyakorolt farmakodinámiás hatásai a komplement-homeosztázis dózisfüggő helyreállítását mutatják olyan HAE-betegeknél, akiknek plazma C1INH-aktivitási szintje meghaladja a 0,7 egység/ml-t (amely a normál tartomány alsó határa). HAE-betegeknél a Ruconest 50 egység/kg dózisban való adása a plazma C1INH aktivitási szintet mintegy 2 órán át 0,7 egység/ml fölé emeli (lásd 5.2 pont). A Ruconest akut angioödéma rohamok kezelésében való hatásosságát és biztonságosságát HAE-ben szenvedő betegeknél két kettős vak, randomizált, placebo-kontrollált, valamint négy nyílt klinikai vizsgálatban értékelték. A klinikai vizsgálatok során értékelt dózisok az egyetlen, 2100 egységet tartalmazó injekciós üvegtől (amely 18-40 egység/kg-nak felel meg) 50 és 100 egység/kg-ig terjedtek. A Ruconest akut angioödéma-rohamok kezelésében való hatásosságát mutatta a tünetek enyhülésének kezdetéig és a minimális tünetek tapasztalásáig eltelt szignifikánsan rövidebb idő, és a kevés terápiás sikertelenség. Az alábbi táblázat a két randomizált kontrollált vizsgálat eredményeit mutatja (primer és szekunder végpontok): Vizsgálat Kezelés A tünetek enyhülésének kezdetéig eltelt idő (perc) medián (95%-os konfidencia intervallum [CI]) A minimális tünetek tapasztalásáig eltelt idő (perc) medián (95%-os konfidencia intervallum [CI]) 100 egység/kg n = 13 68 (62, 132) p = 0,001 245 (125, 270) p = 0,04 50 egység/kg n = 12 122 (72, 136) p < 0,001 247 (243, 484) C1-1205 RCT Sóoldat n = 13 258 (240, 720) 1101 (970, 1494) 100 egység/kg n = 16 62 (40, 75) p = 0,003 480 (243, 723) p = 0,005 C1-1304 RCT Sóoldat n = 16 508 (70, 720) 1440 (720, 2885) A nyílt vizsgálatok eredményei egybehangzóak voltak a fenti eredményekkel, és alátámasztják a Ruconest egymást követő angioödémás rohamok kezelésében való ismételt használatának hatásosságát. A randomizált kontrollált vizsgálatok során 41 Ruconesttel kezelt beteg közül 39 (95%) esetében a tünetek 4 órán belül kezdtek enyhülni. Az egyik nyílt vizsgálatban az egyetlen 50 egység/kg-os adaggal kezelt 119 roham közül 114 (95%) esetben tapasztalták a tünetek enyhülésének megkezdődését 4 órán belül. 133 roham közül 13 (10%) esetében egy további 50 egység/kg-os adagot adtak be a betegeknek. Gyermekek Kilenc serdülőkorú HAE-beteget (13-tól 17 évesig) kezeltek 50 egység/kg adaggal 26 akut angioödéma- roham, és 7 serdülőkorú HAE-beteget (16-tól 17 évesig) 2100 egység adaggal 24 akut angiödéma- roham során. 7 Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjánál halasztást engedélyez a Ruconest vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az akut angioödéma- rohamok kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás Nem végeztek a disztribúció megállapítására irányuló hivatalos vizsgálatokat. Az alfa-konesztát eloszlási térfogata a plazmatérfogathoz hasonlóan megközelítőleg 3 l volt. Biotranszformáció és elimináció Állatkísérletekből származó adatok szerint az alfa-konesztát a keringésből a májon keresztül, receptormediált endocytosis révén eliminálódik, amelyet teljes hydrolysis/degradáció követ. A Ruconest (50 egység/kg) tünetmentes HAE-betegeknek való beadása után 1,36 egység/ml Cmax-ot mértek. Az alfa-konesztát eliminációs felezési ideje megközelítőleg 2 óra volt. Kiválasztás Kiválasztás nem történik, mivel az alfa-konesztát a keringésből receptormediált endocytosis révén eliminálódik, amelyet a májban való teljes hydrolysis/degradáció követ. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A különböző állatfajokon (ideértve a patkányokat, kutyákat, nyulakat és cynomolgus majmokat is) végzett biztonságossági farmakológiai, egyszeridózis-toxicitási, kéthetes szubkrónikus-toxicitási és helyi tolerancia vizsgálatokból származó preklinikai adatok a biztonságosságot illetően nem adnak okot aggodalomra az alfa-konesztát embereknél történő alkalmazását illetően. Genotoxikus és karcinogén hatás nem várható. Patkányokon és nyulakon végzett embriofoetalis vizsgálatok: vivőanyag napi egyszeri adagját vagy rhC1INH-beadásonként 625 egység/kg rhC1INH-t adtak intravénásan pároztatott patkányoknak és nyulaknak. A vizsgálatban a patkányoknál sem az alfa-konesztátot kapó, sem a kontrollcsoportban nem találtak fejlődési rendellenességben szenvedő magzatokat. Egy nyulakon végzett embryotoxicitási vizsgálatban növekedést figyeltek meg a foetalis szív-véredény defektusok incidenciájában (1,12% a kezelt csoportban, szemben 0,03% a korábbi kontrolloknál) azoknál az állatoknál, amelyek alfa- konesztátot kaptak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 2100 egység alfa-konesztát por alakban, 25 ml-es injekciós üvegben (1-es típusú üveg) dugóval (szilikonozott klórbutil gumi) és lepattintható kupakkal (alumínium és színezett műanyag). Dobozonként 1 injekciós üveg. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Minden egyes Ruconest injekciós üveg csak egyszer használható fel. A feloldáshoz, valamint az oldatok össze- és felkeveréshez aszeptikus technikát kell alkalmazni. Feloldás Minden egyes Ruconest injekciós üveg tartalmát (2100 egység) 14 ml injekciós vízzel kell feloldani. A vizet lassan kell hozzáadni a porhoz, és az üveg tartalmát óvatosan kell felkeverni az oldat habosodásának elkerülése érdekében. Az így elkészített tiszta, színtelen oldat 150 egység/ml alfa- konesztátot tartalmaz. Az egyes injekciós üvegekben lévő elkészített oldatot ellenőrizni kell, hogy nem láthatók-e benne részecskék, illetve nem színeződött-e el. A szemcséket tartalmazó vagy elszíneződött oldatot nem szabad felhasználni. A gyógyszert azonnal fel kell használni (lásd 6.3 pont). A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C?on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év. Elkészített oldat Kémiai és fizikai stabilitását a felbontást követő 5-25 °C-on való tárolás esetén 48 óráig őrzi meg. Mikrobiológiai okok miatt a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felbontást követő eltartási idő és a felbontás előtti tárolási feltételek biztosításával összefüggő felelősség a felhasználót terheli. Az elkészített oldat felhasználhatósági időtartama szokásos esetben 2 és 8 °C között való tárolás esetén nem haladja meg a 24 órát, kivéve, ha a feloldás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pharming Group N.V. Darwinweg 24, NL-2333 CR LEIDEN Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/10/641/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. október 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség és szoptatás A Ruconest terhes és szoptató nőknél történő alkalmazása tekintetében nincsenek tapasztalatok. Egy állatkísérlet során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Ruconest alkalmazása nem javallt terhesség vagy szoptatás alatt, kivéve, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy a készítmény alkalmazásának előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat. 4 Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a Ruconest férfi vagy női termékenységre gyakorolt hatásairól. | 
