Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, vércukorcsökkentő szerek (per os) kombinációi.
ATC kód: A10BD09
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
Az Incresync két, egymást kiegészítő és különböző hatásmechanizmusú antihiperglikémiás gyógyszert kombinál a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek glykaemiás kontrolljának javítására: az alogliptint, mely egy dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-gátlót és a pioglitazont, ami a tiazolidindionok családjának tagja. A diabetes állati modelljein végzett vizsgálatok kimutatták, hogy egyidejű alogliptin és pioglitazon kezelés mind additív, mind szinergista hatásokat kifejtett a glykaemiás kontrollra, fokozta a hasnyálmirigy inzulin tartalmát és normalizálta a béta-sejt eloszlását.
Alogliptin
Az alogliptin a DPP-4 erős és igen szelektív gátlója, több mint 10 000-szer szelektívebb a DPP-4 enzim iránt, mint más hasonló enzimek, köztük a DPP-8 és a DPP-9 iránt. A DPP-4 az inkretin hormonok, a glukagon-szerű fehérje-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) és a glükózfüggő inzulinotróp polipeptid (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) gyors lebontásában szerepet játszó fő enzim, ezek a bélben szabadulnak fel, és szintjük az étkezésre adott válaszként emelkedik. A GLP-1 és a GIP fokozza az inzulin bioszintézisét és szekrécióját a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből, míg a GLP-1 egyaránt gátolja a glukagon szekrécióját és a máj glükóztermelését. Az alogliptin így glükózfüggő mechanizmussal javítja a glykaemiás kontrollt, mely által az inzulin elválasztás fokozott és a glukagonszint csökkent, amikor a glükózszint magas.
Pioglitazon
A pioglitazon hatásait az inzulin-rezisztencia csökkenése mediálhatja. A pioglitazon valószínűleg speciális nukleáris receptorok (peroxiszóma proliferátorral aktivált gamma receptor) aktivációja útján hat, mely állatokban a máj-, zsírszövet- és vázizomsejtek fokozott inzulin érzékenységéhez vezet. A pioglitazon kezelésről kimutatták, hogy csökkenti a máj glükóztermelését, és inzulin-rezisztencia esetén fokozza a perifériás glükózhasznosítást.
A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek éhomi és posztprandiális glykaemiás kontrollja javul. A jobb glykaemiás kontroll az éhomi és a posztprandiális plazma inzulinkoncentrációk csökkenésével társul.
A HOMA analízis szerint a pioglitazon javítja a béta sejtek működését, valamint az inzulinérzékenységet is fokozza. Két éven át tartó klinikai vizsgálatok e hatás fennmaradását mutatták.
Egy évig tartó klinikai vizsgálatokban a pioglitazon rendre statisztikailag szignifikáns mértékben csökkentette az albumin/kreatinin arányt a kiinduláshoz képest.
A pioglitazon (45 mg monoterápiában versus placebo) hatását 2-es típusú diabetesben egy kisméretű, 18 hetes vizsgálatban tanulmányozták. A pioglitazon jelentős testtömeg-növekedéssel társult. A visceralis zsírállomány jelentős csökkent, míg az extra-abdominalis zsírtömeg mennyisége nőtt. A testzsír-eloszlás pioglitazon adásakor végbemenő hasonló változásait az inzulinérzékenység javulása kísérte. A klinikai vizsgálatok többségében a placebóhoz képest csökkent plazma össztriglicerid- és szabad zsírsav-koncentrációkat, valamint a HDL-koleszterinszintek emelkedését figyelték meg, az LDL-koleszterinszintek kismértékű, de klinikailag nem jelentős növekedésével.
Legfeljebb két évig tartó klinikai vizsgálatokban a pioglitazon a placebóhoz-, metforminhoz vagy gliklazidhoz képest csökkentette a teljes plazma triglicerid- és szabad zsírsavszintet, és növelte a HDL-koleszterint. Placebóval összehasonlítva a pioglitazon nem növelte statisztikailag szignifikáns mértékben az LDL-koleszterin szinteket, míg metformin és gliklazid kezelés esetében csökkenést tapasztaltak. Egy 20 hetes vizsgálatban az éhomi trigliceridek csökkentése mellett a pioglitazon a trigliceridek felszívódásának és májban történő szintézisének csökkentése révén csökkentette a posztprandiális hypertrigliceridaemiát is. Ezek a hatások függetlenek voltak a pioglitazon glykaemiára gyakorolt hatásaitól, és statisztikailag szignifikáns mértékben eltértek a glibenklamid hatásától.
Klinikai hatásosság
Az Incresync hatásosságának és biztonságosságának alátámasztására végzett klinikai vizsgálatokat különálló alogliptin és pioglitazon tabletták egyidejű alkalmazásával végezték. A bioekvivalencia vizsgálatok eredményei azonban igazolták, hogy az Incresync filmtabletták bioekvivalensek a különálló tablettaként egyidejűleg adott alogliptin és pioglitazon megfelelő dózisaival.
Az alogliptin és pioglitazon egyidejű alkalmazását vizsgálták kettős terápiaként olyan betegeknél, akiket kezdetben pioglitazon monoterápiával kezeltek (metforminnal vagy egy szulfanilureával vagy azok nélkül) metforminhoz hozzáadott terápiaként.
25 mg alogliptin adása 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknek a DPP-4 gátlás maximumát 1-2 órán belül elérte és a gátlás meghaladta a 93%-ot mind egyszeri 25 mg-os dózis, mind 14 napig tartó napi egyszeri adagolás után. A DPP-4 gátlása 81% felett maradt 24 órával a 14 napig tartó adagolás után. Amikor a 4 órás posztprandiális glükóz koncentrációkat átlagolták a reggeli, ebéd és vacsora tekintetében a 25 mg-os alogliptinnel 14 napig tartó kezelés a kiindulási értékhez képest átlagosan -35,2 mg/dl-es, placebóra korrigált csökkenést okozott.
Mind az önmagában adott 25 mg alogliptin, mind a 30 mg pioglitazonnal kombinált 25 mg alogliptin szignifikáns csökkenést mutatott a posztprandiális glükóz és posztprandiális glukagon értékekben, egyben szignifikánsan emelve a posztprandiális GLP-1 szinteket a 16. héten, placebóval összehasonlítva (p < 0,05). Továbbá 25 mg alogliptin önmagában illetve 30 mg pioglitazonnal kombinációban statisztikailag szignifikáns (p < 0,001) csökkenést eredményezett az össztrigliceridben a 16. héten, amit a placebóhoz viszonyított, a kiindulási értékben bekövetkezett további posztprandiális AUC(0-8) változással mértek.
Összesen 3504, II. típusú diabetesben szenvedő, köztük 1908 alogliptinnel és pioglitazonnal kezelt beteg vett részt 4, III. fázisú, kettős-vak, placebo- vagy aktív kontrollos klinikai vizsgálatban, amit az egyidejűleg adott alogliptin és pioglitazon glykaemiás kontrollra gyakorolt hatásainak és biztonságosságuk értékelésére végeztek. Ezekben a vizsgálatokban 312 alogliptinnel és pioglitazonnal kezelt beteg volt ? 65 éves. A vizsgálatokban 1269, enyhe vesekárosodásban szenvedő és 161 közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő beteg vett részt, akiket alogliptinnel és pioglitazonnal kezeltek.
Összességében, az ajánlott 25 mg-os napi alogliptin dózissal való kezelés pioglitazonnal kombinációban javította a glykaemiás kontrollt. Ezt a klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns glikált haemoglobin (HbA1c) és éhomi szérum glükóz csökkenéssel állapították meg kontrollhoz hasonlítva, a kiindulási értéktől a vizsgálat végpontjáig. A HbA1c-csökkenések hasonlóak voltak a különböző, köztük az életkor, a nem és a testtömegindex szerinti alcsoportokban, míg a rasszok (pl. fehér és nem fehér) közötti különbségek kisfokúak voltak. Klinikailag jelentős HbA1c-csökkenéseket észleltek a kontrollhoz viszonyítva a kiinduláskori alap gyógyszer dózisától függetlenül. Magasabb kiinduláskori HbA1c nagyobb HbA1c-csökkenéssel társult. Általánosságban az alogliptin testtömegre és lipidekre gyakorolt hatásai semlegesek voltak.
Alogliptin hozzáadott terápiaként pioglitazonnal
Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása a pioglitazon terápiához (átlagos dózis = 35 mg metforminnal vagy szulfanilureával vagy azok nélkül) a kiinduláshoz viszonyított HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag jelentős javulását eredményezte a 26. héten placebo hozzáadásához viszonyítva (2. táblázat). Klinikailag jelentős HbA1c-csökkenéseket észleltek 25 mg alogliptinnél is a placebóhoz viszonyítva függetlenül attól, hogy a beteg kapott-e egyidejű metformin vagy szulfanilurea terápiát. Szignifikánsan (p = 0,004) több, 25 mg alogliptint kapó beteg (49,2%) érte el a ? 7,0%-os HbA1c célértéket a 26. héten, mint placebót kapó (34,0%).
Alogliptin hozzáadott terápiaként pioglitazonnal és metforminnal
Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása 30 mg pioglitazonhoz metformin-hidroklorid terápiával kombinációban (átlagos dózis = 1867,9 mg) a kiinduláshoz viszonyított HbA1c javulását eredményezte az 52. héten, mely mind nem rosszabb, mind jobb volt, mint amit 45 mg pioglitazon metformin-hidroklorid terápiával kombinációban eredményezett (átlagos dózis = 1847,6 mg, 3. táblázat). A 25 mg alogliptin plusz 30 mg pioglitazon esetén megfigyelt szignifikáns HbA1c-csökkenések következetesen jelen voltak a teljes, 52 hetes kezelési periódusban 45 mg pioglitazonal és metforminnal összehasonlítva (p < 0,001 minden időpontban). Továbbá az éhomi szérum glükóz átlagos változása a kiindulástól az 52. hétig 25 mg alogliptin plusz 30 mg pioglitazon és metformin esetén szignifikánsan nagyobb volt, mint 45 mg pioglitazon és metformin esetén (< 0,001). Szignifikánsan (p < 0,001) több, 25 mg alogliptint és 30 mg pioglitazont és metformint kapó beteg (33,2%) érte el a ? 7,0%-os HbA1c célértéket az 52. héten, mint a 45 mg pioglitazont és metformint kapó (21,3%).
2. táblázat: A HbA1c változása (%) 25 mg alogliptinnél a kiinduláshoz képest a 26. héten placebo-kontrollos vizsgálat szerint (FAS, LOCF)
Vizsgálat
Átlagos kiindulási HbA1c (%) (SD)
A HbA1c átlagos változása a
kiindulástól (%) (SE)
A HbA1c placebóra korrigált változása a kiindulástól (%)
(2-oldalas 95% CI)
Hozzáadásos kombinációs terápia placebo kontrollos vizsgálatai
25 mg alogliptin napi egyszer pioglitazonnal ? metformin vagy egy
szulfanilurea
(n = 195)
8,01
(0,837)
-0,80
(0,056)
-0,61* (-0,80, -0,41)
FAS = full analysis set teljes analízis szett
LOCF = last observation carried forward az utolsó megfigyelés továbbvitelével
A legkisebb négyzetek átlagai a korábbi antihyperglykaemiás terápia státuszára és a kiindulási értékekre igazítva
* p < 0,001 placebóval vagy placebo+kombinációs kezeléssel összehasonlítva
3. táblázat: A HbA1c változása (%) 25 mg alogliptinnél a kiinduláshoz képest aktív kontrollos vizsgálat szerint (PPS, LOCF)
Vizsgálat
Átlagos kiindulási HbA1c (%) (SD)
A HbA1c átlagos változása a
kiindulástól (%) (SE)
A HbA1c kezeléssel korrigált változása a
kiindulástól (%)
(1-oldalas CI)
Hozzáadásos kombinációs terápia vizsgálatai
25 mg alogliptin napi egyszer pioglitazonnal + metforminnal vs
pioglitazon titrálva + metformin
változás a 26. héten
(n = 303)
változás az 52. héten
(n = 303)
8,25
(0,820)
8,25
(0,820)
-0,89
(0,042)
-0,70
(0,048)
-0,47*
(-végtelen, -0,35)
-0,42*
(-végtelen, -0,28)
PPS = per protocol set - protokoll szett szerint
LOCF = last observation carried forward - az utolsó megfigyelés továbbvitelével * a "nem rosszabb, mint" és a "jobb, mint" statisztikailag igazolt
A legkisebb négyzetek átlagai a korábbi antihyperglykaemiás terápia státuszára és a kiindulási értékekre igazítva
Vesekárosodott betegek
Incresync (a jóváhagyott hatáserősségekben) nem ajánlott súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek vagy hemodialízist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedőknek (lásd 4.2 pont).
Idősek (? 65 éves)
Az alogliptin és pioglitazon ajánlott dózisainak hatásosságát és biztonságosságát 2-es típusú diabetesben szenvedő és ? 65 éves betegek esetén értékelték, és megegyezőnek találták a < 65 éves betegeknél kapott jellemzőkkel.
Klinikai biztonságosság
Kardiovaszkuláris biztonságosság
13 vizsgálat adatainak összevont analízisében a kardiovaszkuláris eredetű halálozás, nem végzetes myocardialis infarctus és nem végzetes stroke együttes incidenciája összevethető volt a 25 mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél.
Továbbá 5380, meglévő, nagy kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező olyan betegnél, akiknél nemrég (15-90 napja) akut coronaria esemény zajlott le, a standard kezeléshez adott alogliptin főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos eseményekre (major adverse cardiovascular events - MACE), köztük beleértve a kardiovaszkuláris eredetű halálozás, a nem végzetes myocardialis infarctus és a nem végzetes stroke alkotta összetett végpont bármely eseményének első előfordulásáig eltelt időre gyakorolt, placebóhoz viszonyított hatásának értékelésére egy prospektív, randomizált, kardiovaszkuláris végpontú, biztonságossági vizsgálatot végeztek. A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagos életkora 61 év, a diabetes átlagos időtartama 9,2 év és az átlagos HbA1c 8,0% volt.
A vizsgálat igazolta, hogy az alogliptin a placebóhoz képest nem fokozza a főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos események meglétének kockázatát [relatív hazárd: 0,96; 1-oldalas 99%-os konfidencia intervallum: 0-1,16]. Az alogliptin csoportban a betegek 11,3%-ánál tapasztaltak főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos eseményeket, szemben a placebo csoport betegeinek 11,8%-ával.
4. táblázat. A kardiovaszkuláris kimenetel vizsgálatban jelentett
MACE

Betegek száma (%)

25 mg
alogliptin
placebo

N = 2701
N = 2679
Elsődleges összetett végpont
[kardiovaszkuláris eredetű halálozás, nem végzetes myocardialis infarctus és nem végzetes stroke első eseménye]
305 (11,3)
316 (11,8)
Kardiovaszkuláris eredetű halálozás*
89 (3,3)
111 (4,1)
Nem végzetes myocardialis infarctus
187 (6,9)
173 (6,5)
Nem végzetes stroke
29 (1,1)
32 (1,2)
*Összességében az alogliptin csoportban 153 vizsgálati alany (5,7%) és a placebo csoportban 173 vizsgálati alany (6,5%) halálozott el (összmortalitás)
703 betegnél tapasztaltak a szekunder, főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos események összetett végpontjába tartozó eseményt (kardiovaszkuláris eredetű halálozás, nem végzetes myocardialis infarctus, nem végzetes stroke és instabil angina miatti sürgős revaszkularizáció első eseménye). Az alogliptin csoport 12,7%-a (344 vizsgálati alany) tapasztalt a szekunder, főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos események összetett végpontjába tartozó eseményt szemben a placebo csoport 13,4%-ával (359 vizsgálati alany) [relatív hazárd = 0,95; 1-oldalas 99%-os konfidencia intervallum: 0-1,14].
A kontrollos klinikai vizsgálatokban a pioglitazon-kezelés során a szívelégtelenségről szóló beszámolók gyakorisága ugyanolyan volt, mint a placebo, a metformin és a szulfanilurea kezelési csoportok esetén, de magasabb volt, ha inzulinnal kombinált terápiában alkalmazták. Fennálló jelentős nagyérbetegségben szenvedő betegek végpont vizsgálatában a súlyos szívelégtelenség gyakorisága 1,6%-kal nagyobb volt pioglitazonnál mint placebónál, ha inzulint tartalmazó terápiához adták. Ez nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban. Szívelégtelenséget ritkán jelentettek a pioglitazon forgalomba hozatalt követő alkalmazásakor, de gyakrabban jelentették, ha a pioglitazont inzulinnal kombinációban alkalmazták vagy, ha a beteg kórtörténetében szívelégtelenség szerepelt.
A PROactive placebo-kontrollos, kardiovaszkuláris végpontú vizsgálatban 5238, 2-es típusú diabetes mellitusban és előzetesen fennálló jelentős nagyérbetegségben szenvedő beteget randomizáltak pioglitazon vagy placebo kezelésre a meglévő antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezeléshez 3,5 éven keresztül. A vizsgálati populáció átlagéletkora 62 év volt; a diabetes átlagosan 9,5 éve állt fenn. A betegek kb. egyharmada kapott inzulint metforminnal és/vagy szulfonilureával kombinációban. A betegek bevonáshoz a következő kritériumokból egy vagy több meglétére volt szükség: myocardialis infarctus, stroke, perkután kardiális intervenció vagy coronaria bypass graft, akut coronaria szindróma, koszorúér-betegség vagy perifériás verőérszűkület. A betegek majdnem felénél volt az anamnézisben myocardialis infarctus és kb. 20%-uknak volt korábban stroke-ja. A vizsgálati populáció kb. felénél fennállt legalább két kardiovaszkuláris bevonási kritérium az anamnézisben. Majdnem minden személy (95%) kapott kardiovaszkuláris gyógyszert (béta-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin II antagonisták, Ca-csatorna blokkolók, nitrátok, diuretikumok, acetilszalicilsav, sztatinok, fibrátok).
Bár a vizsgálat eredménytelen volt az elsődleges végpontot illetően (ami az összmortalitás, a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, a stroke, az akut koronária szindróma, a jelentősebb lábamputáció, a koronária revaszkularizáció és a láb revaszkularizáció összevont végpontja volt), az eredmények arra utalnak, hogy a pioglitazon alkalmazásával kapcsolatban nincsenek hosszú távú kardiovaszkuláris problémák. Mindazonáltal az oedema, a testtömeg-növekedés és a szívelégtelenség gyakorisága nőtt. Szívelégtelenség eredetű mortalitás növekedést nem észleltek.
Hypoglykaemia
A hypoglykaemia bármely epizódjának összesített gyakorisága kisebb volt a 25 mg alogliptinnel kezelt betegekben, mint a 12,5 mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegekben 12 vizsgálat adatainak összesített elemzése szerint (sorrendben 3,6%, 4,6%, 12,9% és 6,2%). Ezen epizódok többségének intenzitása enyhe vagy közepesen súlyos volt. A súlyos hypoglykaemiás epizódok összesített gyakorisága hasonló összevethető volt a 25 mg alogliptinnel vagy 12,5 mg alogliptinnel kezelt betegeknél, de kisebb gyakoriságú, mint aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél (sorrendben 0,1%, 0,1%, 0,4% és 0,4%). A prospektív, randomizált, kontrollos, kardiovaszkuláris kimenetel vizsgálatban a vizsgáló által jelentett hypoglykaemias események hasonlóak voltak a placebót kapó betegeknél (6,5%) és a standard kezelés mellett alogliptint kapó betegeknél (6,7%).
Pioglitazonhoz hozzáadott alogliptin terápia klinikai vizsgálata igazolta, hogy a hypoglykaemia gyakorisága placebóhoz képest klinikailag relevánsan nem növekedett. A hypoglykaemia nagyobb gyakoriságát figyelték meg, amikor alogliptin hármas terápiában alkalmazták pioglitazonnal és metforminnal (aktív kontrollhoz képest). Ezt más DPP-gátlóknál is megfigyelték.
2-es típusú diabetesben szenvedő betegeket (? 65 éves) hypoglykaemiás epizódokra fogékonyabbnak tekintik, mint a < 65 éves betegeket. A hypoglykaemia bármely epizódjának összesített gyakorisága hasonló volt a 25 mg alogliptinnel kezelt ? 65 éves betegekben (3,8%), mint a < 65 éves betegekben (3,6%) 12 vizsgálat adatainak összesített elemzése szerint.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Incresync vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Egészséges egyéneken végzett bioekvivalencia vizsgálatok eredményei azt igazolták, hogy az Incresync filmtabletták bioekvivalensek az egyidejűleg külön tablettában adott alogliptin és pioglitazon megfelelő dózisaival.
Egészséges egyéneken napi egyszeri 25 mg alogliptin és napi egyszeri 45 mg pioglitazon 12 napos egyidejű alkalmazásának nem volt klinikailag releváns hatása az alogliptin, a pioglitazon és metabolitjaik farmakokinetikájára.
Az Incresync alkalmazása étellel nem eredményezett változást az alogliptin vagy a pioglitazon teljes expozíciójában. Emiatt az Incresync bevehető étellel vagy anélkül.
A következő szakasz körvonalazza az Incresync egyes összetevőinek (alogliptin/pioglitazon) farmakokinetikai jellemzőit, ahogy azok az alkalmazási előírásaikban szerepelnek.
Alogliptin
Az alogliptin farmakokinetikája hasonlónak bizonyult egészséges egyéneknél és 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél.
Felszívódás
Az alogliptin abszolút biohasznosulása kb. 100%.
Nagy zsírtartalmú étel adása nem eredményezett változást az alogliptin teljes és csúcs expozíciójában. Az alogliptin ezért bevehető étellel vagy anélkül.
Egyszeri, legfeljebb 800 mg-os, orális dózisok alkalmazása után egészséges egyénekben az alogliptin gyorsan felszívódott, a csúcs plazmakoncentrációt 1-2 órával (medián tmax) az adagolás után érve el.
Ismételt adagolás után klinikailag releváns felhalmozódást sem egészséges egyénekben, sem 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekben nem figyeltek meg.
Az alogliptin teljes és csúcs-expozíciója a 6,25-100 mg-os egyszeri alogliptin dózisokkal arányosan emelkedett (lefedve a terápiás dózistartományt). Az alogliptin AUC egyénenkénti variációs koefficiense kicsi volt (17%).
Eloszlás
12,5 mg alogliptin egyszeri intravénás dózisa után egészséges önkéntesekben a végső fázisban a megoszlási térfogat 417 l volt, ami a hatóanyag jó szöveti eloszlását jelzi.
Az alogliptin 20-30%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
Az alogliptin metabolizmusa nem kiterjedt, a dózis 60-70%-a változatlan hatóanyagként ürül a vizelettel.
Két kisebb metabolitot mutattak ki [14C] alogliptin orális adagjának alkalmazása után, az N-demetilált alogliptint, az M-I -et (az anyavegyület < 1%-a), és az N-acetilált alogliptint, az M-II-t (az anyavegyület < 6%-a). Az M-I hatásos metabolit, az alogliptinhez hasonlóan a DPP-4 igen szelektív gátlója; az M-II nem mutat semmilyen gátló aktivitást a DPP-4-gyel vagy más DPP-vel rokon enzimekkel szemben. In vitro adatok mutatják, hogy a CYP2D6 és a CYP3A4 hozzájárul az alogliptin korlátozott metabolizmusához.
In vitro vizsgálatok jelzik, hogy az alogliptin nem indukálja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot és a
CYP2C9-et, továbbá nem gátolja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, a CYP2C8-at, a CYP2C9-et, CYP2C19-et, CYP2D6-ot vagy a CYP3A4-et az ajánlott 25 mg-os alogliptin dózisnál elért koncentrációknál. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az alogliptin a CYP3A4 enyhe induktora, de in vivo vizsgálatokban nem mutatták ki, hogy az alogliptin indukálja a CYP3A4-et.
In vitro vizsgálatokban az alogliptin nem gátolta a következő vese transzportereket: OAT1, OAT3 és OCT2.
Az alogliptin elsősorban (R)-enantiomerként van jelen (> 99%); (S)-enantiomerré való királis átalakuláson in vivo nem vagy csak kismértékben megy keresztül. Terápiás adagoknál az (S)-enantiomer nem mutatható ki.
Elimináció
Az alogliptin kb. 21 órás, átlagos, végső felezési idővel (t1/2) eliminálódott.
[14C] alogliptin egy orális dózisának alkalmazása után a teljes radioaktivitás 76%-a a vizelettel ürült, és 13%-át nyerték vissza a székletből.
Az alogliptin átlagos veseclearance-e (170 ml/perc) nagyobb volt, mint a becsült, átlagos glomeruláris filtrációs ráta (kb. 120 ml/perc), ami kisfokú aktív veseexkrécióra utal.
Időfüggőség
Egyszeri adag alkalmazása után az alogliptin teljes expozíciója (AUC(0-inf)) hasonló volt a napi egyszeri adagolás egy adagja intervallumának (AUC(0-24)) expozíciójához 6 nap után. Ez az alogliptin kinetikájának időtől való függetlenségét jelzi ismételt adagolás után.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
50 mg alogliptin egyetlen dózisát adták 4 betegcsoportnak, akik különböző fokú vesekárosodásban szenvedtek (a CrCl-hez a Cockcroft-Gault képletet használva): enyhe (CrCl = > 50 - ? 80 ml/perc), közepes (CrCl = ? 30 - ? 50 ml/perc), súlyos (CrCl = < 30 ml/perc) és hemodializált végstádiumú vesebetegség.
Az alogliptin AUC kb. 1,7-szeres növekedését figyelték meg enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az alogliptin AUC-értékek eloszlása ezeknél a betegnél ugyanazon tartományban volt, mint a kontroll egyéneké, enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az alogliptin dózismódosítása nem szükséges (lásd 4.2 pont).
Közepes és súlyos vesekárosodásban szenvedő illetve hemodializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az alogliptin szisztémás expozíciójának sorrendben kb. 2-szeres és 4-szeres emelkedését figyelték meg. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket közvetlenül az alogliptin adása után hemodializálták. Az átlagos dializátum koncentrációt alapul véve a 3 órás dialízis kezelés során a hatóanyag kb. 7%-át távolították el. Az alogliptin szisztémás expozíciójának normál vesefunkciójú egyénekben megfigyelthez hasonló szinten való fenntartására ezért kisebb alogliptin dózisokat kell alkalmazni közepes és súlyos vesekárosodásban vagy dialízisra szoruló végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (lásd fent és 4.2 pont).
Májkárosodás
A teljes alogliptin expozíció kb. 10%-kal volt alacsonyabb, és a csúcs expozíció kb. 8%-kal volt alacsonyabb közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a kontroll egyénekhez képest. Ezen csökkenések mértékét nem tekintették klinikailag relevánsnak. Enyhe - közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 5-9) szenvedő betegeknél emiatt az alogliptin dózismódosítása nem szükséges. Az alogliptint súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám > 9) szenvedő betegek körében nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).
Életkor, nem, rassz, testtömeg
Életkornak (65-81 éves), nemnek, rassznak (fehér, fekete és ázsiai) és a testtömegnek nem volt semmilyen klinikailag releváns hatása az alogliptin farmakokinetikájára. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az alogliptin farmakokinetikáját gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 4.2 pont).
Pioglitazon
Felszívódás
Orális alkalmazást követően a pioglitazon gyorsan felszívódik, és a változatlan pioglitazon általában a bevételt követően 2 órával éri el csúcskoncentrációját a plazmában. A plazmaszintek arányos emelkedését észlelték 2 mg - 60 mg dózis bevétele esetén. A dinamikus egyensúlyi állapot 4-7 nappal
az alkalmazás kezdetét követően alakul ki. Az ismételt adagolás nem vezet a vegyület, ill. a metabolitok akkumulációjához. Étkezés nem befolyásolja a felszívódást. A pioglitazon abszolút biohasznosulása nagyobb, mint 80%.
Eloszlás
Az eloszlási térfogat becsült értéke emberben 19 l.
A pioglitazon és összes aktív metabolitja nagymértékben kötődik a plazmafehérjéhez (> 99%).
Biotranszformáció
A pioglitazon kiterjedt metabolizmuson megy át a májban, az alifás metiléncsoportok hidroxilezése révén. Ez főképpen a citokróm P450 2C8 izoenzim útján történik, de kisebb mértékben más izoenzimek is részt vehetnek a metabolizmusban. A hat azonosított metabolitból három aktív (M-II, M-III és M-IV). Az aktivitás, a koncentrációk és a fehérjekötődés figyelembe vételével a pioglitazon és az M-III metabolit egyenlő mértékben járul hozzá a hatáshoz. Ilyen alapon az M-IV metabolit hozzájárulása a hatásossághoz mintegy háromszorosa a pioglitazonénak, míg az M-II relatív hatásossága minimális.
In vitro vizsgálatokban nem mutatták ki, hogy a pioglitazon a citokróm P450 bármely izoenzimjét gátolná. Emberben az indukálható fő P450 izoenzimeket, 1A, 2C8/9 és 3A4, a pioglitazon nem indukálja.
Interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy a pioglitazonnak nincs lényeges hatása a digoxin, a warfarin, a fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára, ill. farmakodinámiájára. Pioglitazon együttes alkalmazása gemfibrozillal (citokróm P450 2C8 gátló) vagy rifampicinnel (citokróm P450 2C8 induktor) a beszámolók szerint sorrendben emeli, ill. csökkenti a pioglitazon plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).
Elimináció
Izotóppal jelzett pioglitazon embernek történő orális adagolását követően főként a székletből (55%) és kisebb mennyiségben a vizeletből (45%) nyertek vissza jelzett anyagot. Állatokban a változatlan pioglitazont csak kis mennyiségben lehet kimutatni akár a vizeletben, akár a székletben. A változatlan pioglitazon átlagos plazma eliminációs felezési ideje 5-6 óra emberben, míg az összes aktív metabolitjáé 16-23 óra.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Vesekárosodott betegekben a pioglitazon és metabolitjainak plazmakoncentrációi alacsonyabbak, mint normál vesefunkciójú személyek esetében, de az anyavegyület orális clearance-e hasonló. Így a szabad (fehérjéhez nem kötött) pioglitazon koncentráció változatlan (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
A pioglitazon plazma összkoncentrációja változatlan, de az eloszlási térfogat nő. Ily módon az intrinsic clearance csökken, amelyhez magasabb, fehérjéhez nem kötött pioglitazon frakció társul (lásd 4.2 pont).
Idősek (? 65 év)
Az egyensúlyi farmakokinetika hasonló a 65 évesnél idősebb és fiatal emberek esetében (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A pioglitazon farmakokinetikáját 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 4.2 pont).
Incresync
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Mérsékelten súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek az Incresync 12,5 mg/30 mg adandó napi egyszer. Az Incresync nem ajánlott súlyos vesekárosodásban vagy hemodialízist igénylő, végstádiumú vesekárosodásban szenvedő betegeknek. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az Incresync dózismódosítása nem szükséges (4.2 pont).
Májkárosodás
A pioglitazon összetevő miatt az Incresyncet májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szabad alkalmazni (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Legfeljebb 13 hetes állatkísérleteket végeztek az Incresyncben kombinált hatóanyagokkal.
Egyidejű alogliptin és pioglitazon kezelés nem okozott új toxicitást és nem súlyosbított semmilyen pioglitazonnal-összefüggő megfigyelést. Egyik vegyület toxikofarmakokinetikájára gyakorolt hatást sem figyeltek meg.
Kombinált alogliptin és pioglitazon kezelés vemhes patkányban enyhén erősítette a pioglitazonnal összefüggő, növekedési retardációs és a viscerális variációs magzati hatásokat, de nem indukált embriofötális mortalitást vagy teratogenitást.
A következő adatok alogliptinnel vagy pioglitazonnal önmagában végzett vizsgálatokból származó megfigyelések.
Alogliptin
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági és toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Patkányban és kutyában az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban legfeljebb 26 és 39 hetes időtartamban a nemkívánatos hatástól mentes szint (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) olyan expozíciós szint többletet eredményezett, ami az ajánlott napi 25 mg-os alogliptin dózisnál emberben kapott expozíció sorrendben kb. 147- és 227-szerese.
Az alogliptin nem volt genotoxikus egy sor in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatban.
Az alogliptin nem volt karcinogén patkányon és egéren végzett 2 éves karcinogenitás