Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitor; ATC kód: L01EX05

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A regorafenib egy orális daganat-inaktiváló gyógyszer, amely erőteljesen gátol több protein-kinázt, ideértve a tumor angiogenezisben (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenezisben (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), metasztázis képzésben (VEGFR3, PDGFR, FGFR) és tumor immunitásban (CSF1R) résztvevő kinázokat is. A regorafenib különösen a mutálódott KIT-et gátolja - ami egy jelentős onkogén hajtóerő a gastrointestinalis stromalis tumoroknál -, és ezáltal gátolja a daganatsejtek proliferációját. A preklinikai vizsgálatok során a regorafenib az antiangiogén és az antiproliferatív tulajdonságai révén erős daganatellenes hatást mutatott a daganatmodellek széles skáláján, beleértve a colorectalis gastrointestinalis stromalis és hepatocellularis daganatmodelleket is. Ezenfelül csökkentette a tumorokkal összefüggésbe hozható makrofágok számát is, és in vivo körülmények között a regorafenib áttétképződést gátló hatást is mutatott. A regorafenibbel összehasonlítva, annak fő (M-2 és M-5) humán metabolitjai in vitro és in vivo modellekben hasonló hatásosságot mutattak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Áttétes colorectalis rák (CRC)
A Stivarga klinikai hatásosságát és biztonságosságát egy nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (CORRECT) értékelték, olyan áttétes colorectalis rákban szenvedő betegeknél, akiknek a betegsége a hagyományos kezelés sikertelensége után progrediált.

Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. A másodlagos végpontok a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS), az objektív daganat-válaszarány (objective tumour response rate, ORR) és a betegségkontroll-ráta (disease control rate, DCR) voltak.

Összesen 760 beteget randomizáltak 2:1 arányban. A betegek (N = 505) napi egyszer, szájon át 160 mg regorafenibet kaptak (4 tabletta Stivarga, tablettánként 40 mg regorafenib) legjobb szupportív kezeléssel együtt (best supportive care, BSC), vagy a megfelelő placebót és legjobb szupportív kezelést kapták (N = 255) 3 héten keresztül, amelyet 1 hétig tartó terápiamentesség követett. A regorafenib átlagos napi adagja 147 mg volt.

A betegek a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig folytatták a kezelést. Előre eltervezett időközi elemzés történt a hatásosság vonatkozásában akkor, amikor az elhalálozások száma elérte a 432-t. A vizsgálati kódokat feltörték, amikor a teljes túléléssel kapcsolatos tervezett időközi elemzés átlépte az előre meghatározott hatásossági határértéket.

A 760 randomizált beteg átlag életkora 61 év volt, 61%-uk férfi, 78%-uk fehér volt, továbbá az összes beteg ECOG szerinti teljesítménystátusza (Performance Status, PS) a kiinduláskor 0 vagy 1 volt. A Stivarga-kezelés alatt PS?2-t jelentettek a betegek 11,4%-nál. A kezelés időtartamának középértéke és a napi adag, hasonlóképpen a dózismódosítás és dóziscsökkentés mértéke hasonló volt a placebót kapó, PS?2 betegek esetében (8,3%). A PS?2 betegek többségénél a betegség előrehaladása miatt hagyták abba a terápiát. A betegség elsődleges helye a colon (65%), a rectum (29%) vagy mindkettő (6%) volt. KRAS mutációról a vizsgálatba történő belépéskor a betegek 57%-ánál számoltak be.

A betegek többsége (52%) 3 vagy kevesebb korábbi kezelést kapott áttétes betegségére. A kezelések közé tartozott a fluoropirimidin alapú kemoterápia, az anti-VEGF-terápia, és vad típusú KRAS esetén az anti-EGFR-terápia.

A legjobb szupportív kezelés (BSC) mellett alkalmazott Stivarga szignifikánsan hosszabb túlélést eredményezett a legjobb szupportív kezelés mellett alkalmazott placebóhoz képest. Az ezzel kapcsolatos rétegzett log rang-próbából származó 0,005178 p-értékkel, relatív hazárd 0,744 [95%-os CI: 0,636; 0,942], míg a medián teljes túlélés 6,4 hónap volt az 5,0 hónappal szemben (lásd az 5. táblázatot és az 1. ábrát). A progressziómentes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a Stivarga-t és legjobb szupportív kezelést kapott betegek körében (relatív hazárd: 0,494, p<0,000001, lásd az 5. táblázatot).
A válaszarány (teljes válasz vagy részleges válasz) a Stivarga-val kezelt betegeknél 1%, a placebóval kezelt betegeknél pedig 0,4% volt (p=0,188432; 1 oldalas). A betegségkontroll-ráta (teljes válasz vagy részleges válasz vagy stabil betegség) szignifikánsan magasabb volt a Stivarga-val kezelt betegeknél (41,0% vs. 14,9%, p<0,000001; 1 oldalas).

5. táblázat: A CORRECT vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági paraméter
Relatív hazárd (95%-os CI)*
P-érték (egyoldalas)
Medián (95%-os CI)

Stivarga és BSC§ (N = 505)
Placebo és
BSC§
(N = 255)
Teljes túlélés

0,774
(0,636; 0,942)
0,005178
6,4 hónap
(5,9; 7,3)
5,0 hónap
(4,4; 5,8)
Progressziómentes túlélés**
0,494
(0,419; 0,582)
<0,000001
1,9 hónap
(1,9; 2,1)
1,7 hónap
(1,7; 1,7)
§ Legjobb szupportív kezelés (Best Supportive Care - BSC)
* <1 relatív hazárd a Stivargának kedvez
** a daganatválasz vizsgáló általi értékelése alapján

1. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-görbéje

A randomizálás óta eltelt hónapok száma
Beteg kockázat
Stivarga 452 352 187 93 33 7
Placebo 221 150 75 32 9 3

Kor (<65; ?65), nem, ECOG PS, betegség elsődleges helye, a metasztatikus betegség első diagnózisától eltelt idő, korábbi rákellenes kezelés, korábbi kezelési séma metasztatikus betegségen és KRAS mutáció státusz szerinti alcsoport teljes túlélésének és progressziómentes túlélésének elemzése a regorafenib kezelés esetén terápiás előnyt mutatott a placebo kezeléssel szemben.

Hisztorikus KRAS mutációs státusz szerinti alcsoport elemzési eredmények OS terápiás előnyt mutatattak a regorafenib kezelés esetén a placebo kezeléssel szemben KRAS vad típusú tumorokban szenvedő betegekben, míg a KRAS mutáns tumorokban szenvedő betegeknél numerikusan alacsonyabb hatásról számoltak be. A regorafenib PFS-re gyakorolt előnyösebb kezelési hatása a KRAS mutáció státuszától függetlenül megfigyelhető volt. A teljes túlélési kockázati arány (95%-os CI) 0,653
(0,476-0,895) volt KRAS vad típusú tumorokban szenvedő betegek esetén és 0,867 (0,670-1,123) KRAS mutáns tumorokban szenvedő betegek esetén úgy, hogy nem voltak jelek a kezelési hatékonyság heterogenitására (nem szignifikáns kölcsönhatás vizsgálatok). A progressziómentes túlélési kockázati arány (95%-os CI) 0,475 (0,362-0,623) volt KRAS vad típusú tumorokban szenvedő betegek esetén és 0,525 (0,425-0,649) KRAS mutáns tumorokban szenvedő betegek esetén.

Egy második, III. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (CONCUR) értékelték a Stivarga hatásosságát és biztonságosságát 204, korábban már kezelt ázsiai (>90% kelet-ázsiai), metasztatikus colorectalis rákban szenvedő olyan betegnél, akik a korábbi, sikertelen fluoropirimidin alapú kemoterápiát követően progressziót mutattak. A CONCUR vizsgálatba bevont betegeknek csak 59,5%-át kezelték korábban anti-VEGF vagy anti-EGFR szerekkel. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A BSC kiegészítéseként alkalmazott Stivarga a túlélés szignifikáns meghosszabbodását eredményezte a BSC mellett alkalmazott placebóhoz viszonyítva. A relatív hazárd 0,550 (p=0,000159 rétegzett log rang-próbával), míg a medián OS rendre
8,8, illetve 6,3 hónap [95%-os CI: 0,395-0,765] volt. A PFS szintén hosszabb volt a Stivarga plusz BSC-vel kezelteknél (relatív hazárd: 0,311; p<0,000001), így a medián PFS 3,2 hónap volt a Stivarga mellett, míg a placebóval 1,7 hónapnak adódott. A CONCUR vizsgálat során a Stivarga biztonságossági profilja egyezett a CORRECT vizsgálatban tapasztalt biztonságossági profillal.

Gastrointestinalis stromalis tumorok (GIST)
A Stivarga klinikai hatásosságát és biztonságosságát egy nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (GRID) értékelték, olyan gastrointestinalis stromalis tumorokban (GIST) szenvedő betegeknél, akiket korábban 2 tirozinkináz-inhibitorral (imatinib és szunitinib) kezeltek.
Az elsődleges hatásossági végpont, a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) elemzését 144 PFS esemény (központi, titkosított értékelés) után végezték el. A másodlagos végpontokat, ideértve a progresszióig eltelt időt (time to progression, TTP) és a teljes túlélést (overall survival, OS) (időközi elemzés) szintén értékelték.
Összesen 199 GIST beteget randomizáltak 2:1 arányban. A betegek (N = 133) naponta egyszer, szájon át, 160 mg regorafenibet kaptak legjobb szupportív kezeléssel együtt (best supportive care, BSC), vagy a megfelelő placebót és legjobb szupportív kezelést kapták (N = 66) 3 héten keresztül, amelyet 1 hétig tartó terápiamentesség követett. A regorafenib átlagos napi adagja 140 mg volt.
A betegek a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig folytatták a kezelést. Nyílt regorafenib-kezelést ajánlottak fel (keresztezési lehetőség) azoknak a betegeknek, akiknél a placebóval történő kezelés mellett a betegség progresszióját tapasztalták. Azok a regorafenibet kapó betegek, akiknél a betegség progresszióját tapasztalták, és akiknél a vizsgálóorvos véleménye szerint a regorafenib-kezelés klinikai előnyt nyújtott, lehetőséget kaptak arra, hogy nyílt vizsgálati elrendezésben folytassák a regorafenibet.
A 199 randomizált beteg átlagéletkora 58 év volt, 64%-uk férfi, 68%-uk fehérbőrű volt, továbbá az összes beteg ECOG szerinti teljesítménystátusza (Performance Status, PS) a vizsgálat megkezdésekor 0 vagy 1 volt. A legújabb keletű progresszió vagy relapszus és a randomizálás között eltelt összesített medián időtartam 6 hét volt.
A legjobb szupportív kezelés (BSC) mellett alkalmazott regorafenib szignifikánsan hosszabb progressziómentes túlélést eredményezett a legjobb szupportív kezelés mellett alkalmazott placebóhoz képest. Az ezzel kapcsolatos relatív hazárd 0,268 [95%-os CI: 0,185-0,388], míg a progressziómentes túlélés mediánja 4,8 hónap volt a 0,9 hónappal szemben (p<0,000001). A betegség progressziójának, illetve az elhalálozás relatív kockázata hozzávetőlegesen 73,2%-kal csökkent a regorafenibbel kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest (lásd 6. táblázat, 2. ábra). A PFS tekintetében tapasztalt növekedés kiegyensúlyozott volt, függetlenül az életkortól, nemtől, földrajzi régiótól, korábbi kezelési vonalaktól és az ECOG szerinti teljesítménystátusztól.
A TTP szignifikánsan hosszabb volt a regorafenibet plusz BSC-t kapott betegeknél, mint placebo plusz BSC-vel kezelteknél. Az ezzel kapcsolatos relatív hazárd 0,248 [95%-os CI: 0,170-0,364], míg a medián TTP 5,4 hónap volt, szemben a 0,9 hónappal (p<0,000001) (lásd 6. táblázat).
A teljes túlélés relatív hazárdja 0,772 (95%-os CI: 0,423-1,408; p = 0,199; a teljes túlélés mediánját egyik karon sem érték el) volt; a kezdetben placebo kezelési karra randomizált betegek 85%-a részesült progresszió utáni regorafenib-kezelésben (lásd 6. táblázat, 3. ábra).

6. táblázat: A GRID vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági paraméter
Relatív hazárd* (95%-os CI)
P-érték (egyoldalas)
Medián (95%-os CI)

Stivarga és BSC§ (N = 133)
Placebo és BSC§ (N = 66)
Progressziómentes túlélés
0,268
(0,185-0,388)
<0,000001
4,8 hónap
(4,0-5,7)
0,9 hónap
(0,9-1,1)
A progresszióig elteld idő
0,248
(0,170-0,364)
<0,000001
5,4 hónap
(4,1-5,7)
0,9 hónap
(0,9-1,1)
Teljes túlélés
0,772
(0,423-1,408)
0,199
NR**
NR**
§Legjobb szupportív kezelés (Best Supportive Care - BSC)
* Relatív hazárd <1 a Stivargának kedvez
** NR: nem érték el

2. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbéi

3. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-görbéi

Ezenfelül, a placebót plusz BSC-t kapott betegek közül 56-an kaptak nyílt Stivarga-kezelést a betegség progressziója utáni átlépést követően, és a Stivarga-t plusz BSC-t kapott betegek közül összesen 41-en folytatták a Stivarga-kezelést a betegség progressziója után. A medián másodlagos PFS (a vizsgálóorvos értékelése szerinti mérés alapján) 5,0 illetve 4,5 hónap volt.

Hepatocellularis carcinoma (HCC)
A Stivarga klinikai hatásosságát és biztonságosságát egy nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (RESORCE) értékelték, olyan hepatocellularis carcinomában szenvedő betegeknél, akiket korábban szorafenibbel kezeltek.

Az elsődleges hatásossági végpont, a teljes túlélés (Overall Survival, OS) volt. A másodlagos végpontok a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) a progresszióig eltelt idő (time to progression, TTP), az objektív daganat-válaszarány (Objective Tumour Response Rate , ORR) és a betegségkontroll-ráta (Disease Control Rate, DCR) voltak.

Összesen 573 HCC beteget randomizáltak 2:1 arányban. A betegek naponta egyszer, szájon át, 160 mg regorafenibet (N = 379) kaptak legjobb szupportív kezeléssel együtt (Best Supportive Care, BSC), vagy a megfelelő placebót (N = 194) és legjobb szupportív kezelést kapták 3 héten keresztül, amelyet 1 hétig tartó terápiás szünet követett. A regorafenib átlagos napi adagja 144 mg volt. Azok a betegek vehettek részt a vizsgálatban, akiknél a betegség a szorafenib-kezelés során a radiológiailag progrediált, és májfunkciójuk Child-Pugh A stádiumú volt. Azok a betegek, akik a szorafenib kezelést a szorafenibbel kapcsolatos toxicitás miatt hagyták abba véglegesen, vagy azok, akik az abbahagyás előtt napi 400 mg-nál kevesebb dózist toleráltak, kizárásra kerültek a vizsgálatból. A randomizációt az utolsó szorafenib kezelést követő 10 héten belül végezték el. A betegek kezelését klinikai vagy radiológiai betegség progresszióig vagy elfogadhatatlan toxicitásig folytatták. Azonban a betegek a
Stivarga-kezelést a progressziót követően is folytathatták, a vizsgáló megítélésétől függően.

A demográfiai és a kiindulási betegség jellemzők összehasonlíthatóak voltak a Stivarga-val és placebóval kezelt betegcsoportokban, és ezek mind az 573 randomizált beteg vonatkozásában a következők voltak:
Medián életkor: 63 év
Férfi: 88%
Fehér bőrű: 36%, ázsiai: 41%
ECOG teljesítmény státusza 0: 60%, ECOG teljesítmény státusza 1: 34%
Child-Pugh A: 98%, Child-Pugh B: 2%
Etiológia: hepatitis B (38%), hepatitis C (21%), nem alkoholos steatohepatitis (NASH, 7%)
Mind a makroszkopikus vascularis invázió, mind az extrahepaticus tumorterjedés hiánya: 19%
Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) B stádium: 13% BCLC C stádium: 87%
Lokoregionális transzarteriális embolizáció vagy kemoinfúziós eljárások: 61%
A regorafenib-kezelést megelőző radioterápia: 15%
A szorafenibbel történő kezelés átlagos időtartama: 7,8 hónap

A legjobb szupportív kezelés (BSC) mellett alkalmazott Stivarga a teljes túlélés szignifikáns javulását eredményezte a legjobb szupportív kezelés mellett alkalmazott placebóhoz képest. Az ezzel kapcsolatos relatív hazárd 0,624 [95%-os CI: 0,498-0,782], rétegzett log rank-próbából származó 0,000017 pértékkel, míg a medián teljes túlélés 10,6 hónap volt a 7,8 hónappal szemben (lásd az 7. táblázatot és az 4. ábrát).

7. táblázat: A RESORCE vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági paraméter
Relatív hazárd*
(95%-os CI)
P-érték
(egyoldalas)
Medián (95%-os CI)

Stivarga és BSC§
(N = 379)
Placebo és
BSC§
(N = 194)
Teljes túlélés

0,624
(0,498-0,782)
0,000017
10,6 hónap
(9,1-12,1)
7,8 hónap
(6,3-8,8)
Progressziómentes túlélés **
0,453
(0,369-0,555)
<0,000001
3,1 hónap
(2,8-4,2)
1,5 hónap
(1,4-1,6)
Progresszióig eltelt idő **
0,439
(0,355-0,542)
<0,000001
3,2 hónap
(2,9-4,2)
1,5 hónap
(1,4-1,6)

Százalék

Objektív daganatválaszarány**#M
NA
<0,003650
11%
4%
Betegségkontroll ráta**#M
NA
<0,000001
65%
36%
§ Legjobb szupportív kezelés (best supportive care - BSC)
* 1 relatív hazard a Stivarga-nak kedvez
** a daganatválaszt a vizsgálók értékelték a módosított RECIST kritériumok alapján
#M Válaszarány (teljes vagy részleges válasz), Betegségkontroll ráta (teljes vagy részleges válasz és 6 hétig fenntartották a betegség stabilitását)

Ábra 4: A teljes túlélés Kaplan-Meier görbéje

A randomizálás óta eltelt hónapok száma
Beteg kockázat
Stivarga 379 318 224 170 122 80 54 34 21 10 4 0
Placebo 194 149 96 62 37 26 16 8 5 3 1 0

Ábra 5: A progressziómentes túlélés (mRECIST) Kaplan-Meier görbéje

Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Stivarga vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vastagbél és végbél adenocarcinoma kezelése tekintetében a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez az Stivarga vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a rosszindulatú szolid daganatok kezelése vonatkozásában a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk)..

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Stivarga vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a hepatocellularis carinoma kezelése tekintetében a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Egyszeri 160 mg-os, 4 tablettából álló, tablettánként 40 mg-ot tartalmazó orális adagot követően a regorafenib hozzávetőlegesen 3-4 óra alatt éri el a körülbelül 2,5 mg/l-es plazma csúcskoncentrációt. 60 mg vagy 100 mg egyszeri adagok után a tabletta átlagos relatív biohasznosulása a belsőleges oldathoz képest 69 és 83%.

A regorafenib és fő farmakológiailag aktív metabolitjainak (M-2 és M-5) koncentrációja akkor volt a legmagasabb, ha a gyógyszert alacsony zsírtartalmú (könnyű) reggeli után adták, szemben a magas zsírtartalmú reggelivel vagy éhgyomri állapottal. A regorafenibbel kapcsolatos expozíció magas zsírtartalmú reggeli esetén 48%-kal, alacsony zsírtartalmú reggeli esetén 36%-kal magasabb volt, mint éhgyomri állapotban. Az M-2 (N-oxid) és M-5 (N-oxid és N-dezmetil) metabolitokkal kapcsolatos expozíció az éhgyomri állapothoz képest magasabb, amikor a regorafenibet alacsony zsírtartalmú reggelivel veszik be, és alacsonyabb, ha magas zsírtartalmú ét