Keresés szótöredékre


Készítmény listák
  Teljes lista
  Közgyógy
  Recept nélküli
  Törzskönyvezett (TK)
  Törzskönyvből t. (TT)

Egyéb listák
  Szakorvos (Eü.rend.)
  Hatáserősség
  Rendelhetőség
  ATC lista
  ISO lista
  OTC gyorskereső
Gyógyszerelés elemzésTájékoztatóÉszrevételek

Cikk adatlapVissza

BOSULIF 100MG FILMTABLETTA 28X BUB

Forgalombahozatali engedély jogosultja:
Pfizer Europe Ma Eeig
Hatástani csoport:
L01EA
Törzskönyvi szám:
EU/1/13/818/001
Hatóanyagok:
BosutinibumDDD
Hatáserősség:
Nincs jelzése, nem erőshatású ()
Fogy. ár:
208187 Ft
Kiadhatóság:
SZ Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos ellenőrzés mellett kiadható gyógyszerkészítmények.
Eü. rendeletre felírhatja:
Gyermek hemato-onkológia
Haematológia
Illetékes szakorvos
Kiadhatóság jogcíme:
JogcímTámogatás (Ft)Térítési díj (Ft)
Általános0,00208187,00
Közgyógy208187,000,00
Eü kiemelt207887,00300,00
Üzemi baleset208187,000,00
Közgyógy eü.kiemelt208187,000,00
Teljes0,00208187,00
Egyedi engedélyes0,00208187,00
Tárolás:
Különleges tárolást nem igényel
Főbb veszélyeztetett
csoportok:
Szoptatás során alkalmazása ellenjavallt
Terhesség esetén alkalmazása ellenjavallt
Májbetegség esetén alkalmazása ellenjavallt
18 éves kor alatt nem adható
Betegtájékoztató
Alkalmazási elôirat

Adagolás

4.2 Adagolás és alkalmazás
A Bosulif-terápiát a CML-es betegek diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.
Adagolás
Újonnan diagnosztizált, CP Ph+ CML
Az ajánlott dózis naponta egyszer 400 mg bozutinib.
CP, AP vagy BP Ph+ CML a korábbi terápiával szembeni rezisztencia vagy intolerancia esetén Az ajánlott dózis naponta egyszer 500 mg bozutinib.
Mindkét indikáció klinikai vizsgálataiban a bozutinib-kezelést a betegség progressziójáig, illetve a terápiával szembeni intolerancia kialakulásáig folytatták.
Dózismódosítások
A korábbi kezelésre rezisztens vagy azt nem toleráló CML-es betegekkel végzett I./II. fázisú klinikai vizsgálatban a dózis naponta egyszer 500 mg-ról 600 mg-ra való növelését engedélyezték étellel egyidejűleg bevéve olyan betegeknél, akiknél nem alakult ki teljes hematológiai válasz (complete haematologic response - CHR) a 8. hétig vagy teljes citogenetikai válasz (complete cytogenetic response - CCyR) a 12. hétig, valamint nem tapasztaltak potenciálisan a vizsgálati készítményhez kapcsolódó, 3. fokozatú vagy súlyosabb mellékhatásokat. Az újonnan diagnosztizált CP CML-ben szenvedő, 400 mg bozutinibbel kezelt betegek III. fázisú klinikai vizsgálatában lehetőség volt a dózis 100 mg-onként történő emelésére napi egyszeri, étellel egyidejűleg bevett 600 mg-os maximális adagig, ha a betegnél a 3. hónapban nem igazolták a töréspont klaszterrégió-Abelson (BCR-ABL) transzkriptumok ? 10%-os arányát, a dóziseszkaláció idején nem jelentkezett nála 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás, valamint ha az összes 2. fokozatú nem hematológiai toxicitás legalább 1. fokozatúra enyhült. A korábban 1 vagy több TKI-vel kezelt, Ph+ CML-ben szenvedő betegek IV. fázisú klinikai vizsgálatában azon betegek esetében engedélyezték a dózis napi egyszeri 500 mg-ról étellel egyidejűleg bevett, napi egyszeri 600 mg-ra történő emelését, akiknél a válasz nem volt kielégítő, vagy akiknél a betegség progressziójának jelei mutatkoztak 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások vagy tartós 2. fokozatú mellékhatások fennállása nélkül.
A korábbi kezelésre rezisztens vagy azt nem toleráló, a kezelést ? 500 mg alkalmazásával kezdő CML-es betegek I./II. fázisú vizsgálatában 93 (93/558; 16,7%) betegnél emelték fel a dózist napi 600 mg-ra.
Az újonnan diagnosztizált CP CML-es, a bozutinib-kezelést 400 mg dózissal kezdő betegek III. fázisú vizsgálatában összesen 58 betegnél (21,6%) emelték a dózist napi 500 mg-ra. Továbbá a bozutinibet kapó kezelési csoportban a betegek 10,4%-ánál folytatták a dózis emelését napi 600 mg-ra.
A korábban 1 vagy több TKI-vel kezelt, Ph+ CML-ben szenvedő, a bozutinib-kezelést napi 500 mg dózissal kezdő betegek IV. fázisú vizsgálatában 1 betegnél (0,6%) emelték a dózist napi 600 mg-ra.
A napi 600 mg-nál nagyobb dózisokat nem vizsgálták, így nem adhatók.
Dózismódosítások nemkívánatos hatások miatt
Nem haematologiai nemkívánatos hatások
Amennyiben klinikailag jelentős közepesen súlyos, illetve súlyos nem haematologiai toxicitás alakul ki, a bozutinib alkalmazását meg kell szakítani, majd a toxicitás rendeződését követően a kezelés napi egyszeri, 100 mg-mal csökkentett dózissal tovább folytatható. Ha klinikailag megfelelő, mérlegelendő a dózis napi egyszeri, a dóziscsökkentés előtti adagra való újbóli emelése (lásd 4.4 pont). A betegeknél napi 300 mg alatti dózisokat is alkalmaztak, a hatásosságot azonban nem igazolták.
Emelkedett máj transzaminázszint: ha a máj transzaminázszint emelkedése több mint 5-szörösen meghaladja a helyi normálérték felső határát (ULN), a bozutinib-kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg az adott érték az ULN 2,5-szeresére vagy az alá nem csökken. Ezt követően a kezelés napi egyszeri 400 mg-mal folytatható. Ha az állapot rendeződése 4 hétnél tovább tart, mérlegelni kell a bozutinib alkalmazásának abbahagyását. Ha a transzaminázszint emelkedése az ULN 3-szorosa vagy annál nagyobb mértékű, a bilirubinszint az ULN kétszeresénél nagyobb, valamint az alkalikus foszfatázszint az ULN 2-szeresénél kisebb egyidejű növekedésével, a bozutinib alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).
Hasmenés: NCI (Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE) 3.-4. fokú hasmenés esetén a bozutinib alkalmazását fel kell függeszteni, majd a hasmenés ? 1. fokúra történt javulása után a kezelés naponta egyszer 400 mg dózissal folytatható (lásd 4.4 pont).
Haematologiai nemkívánatoshatások
Súlyos, illetve tartósan fennálló neutropenia és thrombocytopenia esetén az 1. táblázatban megadott dóziscsökkentések ajánlottak:
1. táblázat: Dózismódosítások neutropenia és thrombocytopenia esetén
ANCa < 1,0 × 109/l
és/vagy
Vérlemezkeszám < 50 × 109/l
Ne alkalmazza a bozutinibet mindaddig, amíg az ANC értéke ? 1,0 × 109/l és a vérlemezkeszám ? 50 × 109/l nem lesz.
Kezdje újra a bozutinib-kezelést ugyanazzal a dózissal, ha a beteg állapota 2 héten belül rendeződik. Ha a vérsejtszámok több mint 2 héten át alacsonyak maradnak, ennek rendeződése után csökkentse 100 mg-mal a dózist, és folytassa a kezelést.
Ha a cytopenia visszatér, akkor az állapot rendeződését követően csökkentse további 100 mg-mal a dózist, és folytassa a kezelést.
A napi 300 mg-nál alacsonyabb dózisokat alkalmaztak, ugyanakkor hatásosságukat nem igazolták.
aANC = abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count)
Különleges betegcsoportok
Idősek (? 65 éves)
Az időseknél nincs szükség specifikus dózisajánlásra. Mivel korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre idősek esetében, ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges.
Vesekárosodás
Az > 1,5 × ULN szérum-kreatininszinttel rendelkező betegeket kizárták a CML-vizsgálatokból. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban fokozódó expozíciót (görbe alatti terület [AUC]) figyeltek meg.
Újonnan diagnosztizált CP Ph+ CML
Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (a Cockcroft-Gault-képlet alapján becsült kreatinin-clearance [CLCr] 30-50 ml/perc) a bozutinib javasolt adagja napi 300 mg, étellel egyidejűleg bevéve (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (Cockcroft-Gault-képlet alapján becsült kreatininclearance [CLCr] < 30 ml/perc) a bozutinib javasolt adagja napi 200 mg étellel egyidejűleg bevéve (lásd 4.4 és 5.2 pont).
A dózis közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél napi egyszer 400 mg-ra, illetve a dózis súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél napi egyszer 300 mg-ra történő növelése mérlegelhető azoknál a betegeknél, akik nem tapasztaltak súlyos vagy tartós, közepesen súlyos mellékhatásokat, és akiknél nem alakult ki megfelelő hematológiai, citogenetikai vagy molekuláris válasz.
CP, AP vagy BP Ph+ CML a korábbi terápiával szembeni rezisztencia vagy intolerancia esetén A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (a Cockcroft-Gault képlettel kiszámított CLCr 30-50 ml/perc) esetében a bozutinib ajánlott napi adagja 400 mg (lásd 4.4 és 5.2 pont).
A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (a Cockcroft-Gault képlettel kiszámított CLCr < 30 ml/perc) esetében a bozutinib ajánlott napi adagja 300 mg (lásd 4.4 és 5.2 pont).
A dózis közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél napi egyszer 500 mg-ra, illetve a dózis súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél napi egyszer 400 mg-ra történő növelése mérlegelhető azoknál a betegeknél, akik nem tapasztaltak súlyos, vagy tartós, közepesen súlyos mellékhatásokat, valamint akik nem értek el megfelelő hematológiai, citogenetikai vagy molekuláris választ.
Szívbetegségek
A klinikai vizsgálatokból kizárták a kezeletlen, illetve jelentős szívbetegségben (pl. közelmúltbeli szívinfarktus, pangásos szívelégtelenség, illetve instabil angina) szenvedő betegeket. Óvatosság ajánlott a releváns szívbetegségekben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).
Közelmúltbeli vagy jelenleg fennálló, klinikailag jelentős gastrointestinalis rendellenesség
A klinikai vizsgálatokból kizárták a közelmúltbeli vagy jelenleg fennálló, klinikailag jelentős gastrointestinalis rendellenességben (pl. erős hányás és/vagy hasmenés) szenvedő betegeket. Óvatosság ajánlott a közelmúltbeli vagy jelenleg fennálló, klinikailag jelentős gastrointestinalis rendellenességben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A bozutinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Bosulif-et per os, naponta egyszer, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Ha egy adag bevétele legalább 12 órát késik, a betegnek nem szabad további adagot adni. A betegnek a szokásos, rendelt adagot kell bevenni a következő napon.



Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Májfunkció-rendellenességek
A bozutinib-kezelés összefüggést mutat a szérum-transzaminázszintek (GPT: glutamát-piruváttranszamináz, azaz alanin-amino-transzferáz/ALAT és GOT: glutamát-oxálacetát-transzamináz, azaz aszpartát-amino-transzferáz/ASAT) emelkedésével.
A transzaminázszint-emelkedés általában a kezelés korai időszakában következik be (a bármely fokú transzaminázszint-emelkedést mutató betegek több, mint 80%-a esetében az első epizódra az első 3 hónapon belül került sor). A bozutinibet szedő betegeknél a kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően havonta kell májfunkciós vizsgálatokat végezni a kezelés első 3 hónapjában, valamint akkor, ha az klinikailag indokolt.
A transzaminázszint-emelkedést mutató betegeket a bozutinib-kezelés átmeneti felfüggesztésével (mérlegelve az 1. fokozatra vagy a kiindulási értékre történő javulást követő dóziscsökkentést) és/vagy a bozutinib-kezelés abbahagyásával kell kezelni. A transzaminázszintek növekedése, különösen a bilirubinszint egyidejű emelkedése esetén, korai indikátora lehet a gyógyszer által kiváltott májkárosodásnak, és ezeknek a betegeknek megfelelő kezelést kell biztosítani (lásd 4.2 és 4.8. pont).
Hasmenés és hányás
A bozutinib-kezelés hasmenéssel és a hányással jár, ezért a közelmúltban vagy aktuálisan klinikailag jelentős gastrointestinalis betegségben szenvedő betegek csak óvatosan, és az előny-kockázat arány gondos értékelését követően szedhetik ezt a gyógyszert, mivel az ilyen betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Hasmenés és hányás esetén a betegeket a szokásos kezelésben kell részesíteni, beleértve a hasfogó és a hányáscsillapító gyógyszereket és/vagy a folyadékpótlást. Ezen felül a hasmenés és hányás a bozutinib-kezelés átmeneti felfüggesztésével, dóziscsökkentéssel és/vagy a bozutinib adásának abbahagyásával is kezelhetők (lásd 4.2 és 4.8 pont). A domperidon hányáscsillapító gyógyszer QT-intervallumot (QTc) megnyújtó és "torsade de pointes" arrhytmiákat kiváltó potenciállal rendelkezik, ezért a domperidonnal való egyidejű alkalmazást kerülni kell. Csak akkor használható, ha egyéb gyógyszerek nem hatásosak. Ilyen helyzetekben kötelező az előny-kockázat arány egyénre szabott értékelése, és a betegeknél ellenőrizni kell a QTc-megnyúlás kialakulását.
Myelosuppressio
A bozutinib-kezelés összefüggést mutat a myelosuppressió-val, értve ez alatt az anaemiát, a neutropeniát és a thrombocytopeniát. A kezelés első hónapjában heti, ezt követően havi gyakorisággal vagy akkor, ha az klinikailag indokolt, teljes vérképvizsgálatokat kell végezni. A myelosuppressio a bozutinib-kezelés átmeneti felfüggesztésével, dóziscsökkentéssel és/vagy a bozutinib adásának abbahagyásával kezelendő/kezelhető (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Folyadékretenció
A bozutinib-kezelés összefüggésben állhat a folyadékretencióval, beleértve a pericardialis folyadékgyülemet, a pleuralis folyadékgyülemet, a tüdőoedemát és/vagy a perifériás oedemát. A betegeket rendszeres megfigyelés alatt kell tartani, és a szokásos kezelésben kell részesíteni. Ezen felül a folyadékretenció a bozutinib-kezelés átmeneti felfüggesztésével, dóziscsökkentéssel és/vagy a bozutinib adásának abbahagyásával kezelendők/kezelhetők (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Szérum-lipázszint
Megfigyelték a szérum-lipázszint emelkedését. Óvatosság ajánlott olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében pancreatitis szerepel. Amennyiben a lipázszint-emelkedés hasi tünetekkel együtt jelentkezik, a bozutinib-kezelést meg kell szakítani, és megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat kell mérlegelni a pancreatitis kizárására (lásd 4.2 pont).
Fertőzések
A bozutinib hajlamosíthatja a betegeket a bakteriális, gombás, virális és protozoon fertőzésekre.
Arrhythmogen potenciál
Az EKG-n QTc-szakasz-megnyúlást figyeltek meg egyidejűleg jelentkező arrhythmia nélkül. A bozutinibet óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében QTc-szakasz megnyúlás szerepel, illetve akik kezeletlen vagy jelentős szívbetegségben szenvednek, beleértve a közelmúltban történt szívinfarktust, a pangásos szívelégtelenséget, az instabil anginát vagy a klinikailag jelentős bradycardiát, illetve azoknál, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-szakaszt (pl. antiarrhythmiás gyógyszerek és egyéb hatóanyagok, amelyek QTc-megnyúlást okozhatnak ?4.5 pont?). A hypokalaemia és a hypomagnesaemia fennállása tovább fokozhatja ezt a hatást.
Tanácsos a QTc-szakaszra gyakorolt hatás monitorozása, és javasolt egy kiindulási
elektrokardiogramm (EKG) készítése a bozutinib-terápia megkezdése előtt, majd ahogy az klinikailag indokolt. A bozutinib szedésének megkezdése előtt rendezni kell a hypokalaemiát vagy a hypomagnesaemiát, amit a kezelés során rendszeres időközönként ellenőrizni kell.
Vesekárosodás
A bozutinib-kezelés a vesefunkció klinikailag jelentős mértékű csökkenését okozhatja CML-ben szenvedő betegeknél. Klinikai vizsgálatokban bozutinibbel kezelt betegeknél idővel a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) csökkenését figyelték meg. A 400 mg-os dózissal kezelt, újonnan diagnosztizált CP CML-ben szenvedő betegeknél az eGFR értékének a kiinduláshoz képest bekövetkezett csökkenésének medián értéke 1 év után 11,1 ml/perc/1,73 m2, 5 év után pedig 14,1 ml/perc/1,73 m2 volt a kezelt betegek esetén. 500 mg dózissal kezelt, korábbi kezelést nem kapott, CP CML-ben szenvedő betegeknél a kiinduláshoz képest bekövetkezett csökkenés medián értéke 1 év után 9,2 ml/perc/1,73 m2, 5 év után 12,0 ml/perc/1,73 m2, 10 év után pedig
16,6 ml/perc/1,73 m2 volt a kezelt betegek esetén. A korábban kezelt CP- és előrehaladott stádiumú CML-betegeknél, akiket 500 mg-os dózissal kezeltek, a kiinduláshoz képest az eGFR-csökkenés medián értéke 1 év után 7,6 ml/perc/1,73 m2, 5 év után 12,3 ml/perc/1,73 m2, 10 év után pedig 15,9 ml/perc/1,73 m2 volt a kezelt betegek esetén. A korábban 1 vagy több TKI-vel kezelt, 500 mg-os kezelést kapó Ph+ CML-ben szenvedő betegeknél az eGFR-csökkenés medián értéke a kiindulástól számítva 1 év után 9,2 ml/perc/1,73 m2, 4 év után pedig 14,5 ml/perc/1,73 m2volt a kezelt betegek esetén.
Fontos a vesefunkció meghatározása a kezelés megkezdése előtt, és rendszeres ellenőrzése a bozutinib-kezelés közben, különös tekintettel azokra a betegekre, akiknél már eleve beszűkült a veseműködés, vagy akiknél veseműködési zavarra hajlamosító kockázati tényezők állnak fenn, többek között az esetleg nephrotoxicitást kifejtő gyógyszerek, így a diuretikumok, az angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) gátlók, az angiotenzin-receptor-blokkolók és a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-szerek) egyidejű alkalmazása.
Egy, vesekárosodásban szenvedő betegeket tanulmányozó vizsgálatban megállapították, hogy a közepesen súlyos vagy súlyosan károsodott vesefunkciójú betegeknél fokozott a bozutinib-expozíció. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél javasolt a dózis csökkentése (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Az ULN 1,5-szeresénél nagyobb szérum-kreatininszintű betegeket kizárták a CML-vizsgálatokból. Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján a kezelés kezdetekor közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél emelkedett az expozíció (AUC) (lásd 4.2 és 5.2 pont).
A CML-es, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a növelt dózisú, napi 600 mg bozutinibbel való kezelésről korlátozott mennyiségű klinikai adat (n = 3) áll rendelkezésre.
Ázsiai rassz
A populációs farmakokinetikai analízisek alapján az ázsiai betegek alacsonyabb clearance értéket mutattak, ami megnövekedett expozíciót eredményezett. Ezért ezeket a betegeket a mellékhatások miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani, különösen dózisnövelés esetén.
Súlyos bőrreakciók
A bozutinib súlyos bőrreakciókat, például Stevens-Johnson-szindrómát és toxicus epidermalis necrolysist okozhat. A bozutinib alkalmazását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél súlyos bőrreakciót tapasztalnak a kezelés alatt.
Tumorlízis-szindróma
A tumorlízis-szindróma (TLS) lehetséges előfordulása miatt a bozutinib-kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős dehidratáltság megszüntetése, és a magas húgysavszint kezelése (lásd 4.8 pont).
Hepatitis B-reaktiváció
A hepatitis B reaktivációja fordult elő a krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL TKI-t kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett.
A bozutinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV-fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a HBV-kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív HBV szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. A bozutinib-kezelést igénylő HBV-hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont).
Fotoszenzitivitás
Kerülni kell vagy minimalisra kell csökkenteni a közvetlen napfény és UV-sugárzás hatását a bozutinib-kezeléshez kapcsolódó fotoszenzivitási kockázat miatt. A betegek figyelmét fel kell hívni a védekezésre, például a megfelelő ruházat viselésére és magas (SPF) faktorszámú fényvédő használatára.
Citokróm P450 (CYP)3A-gátlók
Kerülni kell a bozutinib egyidejű alkalmazását erős, illetve közepesen erős CYP3A-gátlókkal, mert a bozutinib plazmakoncentrációjának emelkedése fog bekövetkezni (lásd 4.5 pont).
Ha lehetséges, ajánlott olyan egyidejűleg alkalmazott alternatív gyógyszer kiválasztása, amelynek nincs vagy csak minimális a CYP3A-gátló potenciálja.
Ha a bozutinib-kezelés során erős vagy közepesen erős CYP3A-gátló alkalmazása szükséges, mérlegelni kell a bozutinib -terápia megszakítását vagy a dózis csökkentését.
CYP3A-induktorok
Kerülni kell a bozutinib egyidejű alkalmazását erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorokkal, mert a bozutinib plazmakoncentrációjának csökkenése fog bekövetkezni (lásd 4.5 pont).
Élelmiszerek hatása
Kerülni kell a grépfrútot tartalmazó termékeket, köztük a grépfrútlét és egyéb élelmiszereket, amelyek ismerten gátolják a CYP3A-t (lásd 4.5 pont).
Étrendi nátrium
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 100 mg-os, 400 mg-os vagy 500 mg-os tablettánként. Az alacsony nátriumtartalmú diétán lévő betegeket tájékoztatni kell, hogy a készítmény gyakorlatilag "nátriummentes".

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A bozutinib nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban, ha a bozutinibet szedő betegek olyan szédülést, fáradtságot, látásromlást vagy egyéb olyan nemkívánatos hatásokat tapasztalnak, amelyek potenciálisan hatást gyakorolnak a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre, tartózkodniuk kell ezektől a tevékenységektől mindaddig, amíg a nemkívánatos hatások fennállnak.

4.9 Túladagolás
A bozutinib túladagolásával kapcsolatos tapasztalat a klinikai vizsgálatokban elszigetelt esetekre korlátozódott. A bozutinibet túladagolva alkalmazó betegeket megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.



Kölcsönhatás

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egyéb gyógyszerek hatása a bozutinibre
CYP3A-gátlók
Kerülni kell a bozutinib egyidejű alkalmazását erős CYP3A-gátlókkal (beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, boceprevir, telaprevir, grépfrút-tartalmú termékek, beleértve a grépfrútlét is), vagy közepesen erős CYP3A-gátlókkal (beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: flukonazol, ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fozamprenavir, aprepitant, krizotinib, imatinib), mert a bozutinib plazmakoncentrációjának emelkedése fog bekövetkezni.
A gyenge CYP3A-gátlók és a bozutinib egyidejű alkalmazása esetén óvatosság szükséges.
Ha lehetséges, akkor gyenge vagy CYP3A-gátló hatással nem rendelkező, egyidejűleg alkalmazott alternatív gyógyszer választása ajánlott.
Ha a bozutinib-kezelés során erős vagy közepesen erős CYP3A-gátló alkalmazása szükséges, mérlegelni kell a bozutinib-terápia megszakítását vagy a Bosulif dózisának csökkentését.
Egy, 24 egészséges alanyon végzett vizsgálatban, akiknek éhgyomorra naponta ötször 400 mg ketokonazol (erős CYP3A-gátló) dózist adtak egyidejűleg egyszeri 100 mg bozutinibbel, a ketokonazol az önmagában adott bozutinibhez képest a bozutinib Cmax-értékét 5,2-szeresére, míg plazma AUC-értékét 8,6-szeresére növelte.
Egy, 20, egészséges vizsgálati alannyal végzett vizsgálatban, akiknek étkezés után egyszeri 125 mg aprepitant (közepesen erős CYP3A-gátló) dózist adtak egyidejűleg egyszeri 500 mg bozutinibbel, az aprepitant az önmagában adott bozutinibhez képest a bozutinib Cmax-értékét 1,5-szeresére, míg plazma AUC-értékét 2,0-szeresére növelte.
CYP3A-induktorok
Kerülni kell a bozutinib egyidejű alkalmazását erős CYP3A-induktorokkal (beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: karbamazepin, fenitoin, rifampicin, lyukaslevelű orbáncfű) vagy közepesen erős CYP3A-induktorokkal (beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: boszentán, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcillin), mert a bozutinib plazmakoncentrációjának csökkenése fog bekövetkezni.
Annak alapján, hogy a bozutinib-expozíció nagymértékű csökkenése következett be a bozutinib és a rifampicin egyidejű alkalmazása esetén, a bozutinib dózisának emelése erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén nem valószínű, hogy megfelelő mértékben kompenzálná az expozíció csökkenését.
A gyenge CYP3A-induktorok és a bozutinib egyidejű alkalmazása esetén óvatosság szükséges.
A bozutinib egyszeri dózisának 600 mg rifampicin 6napi dózisával történt egyidejű alkalmazását követően 24 egészséges alanynál telt gyomorra, a bozutinib expozíció a Cmax vonatkozásában 14%-kal, míg a plazma AUC vonatkozásában 6%-kal csökkent ahhoz képest, mint amikor 500 mg bozutinibet adtak önmagában.
Protonpumpagátlók (PPI-k)
A bozutinib és a protonpumpagátlók egyidejű alkalmazása esetén óvatosság szükséges. Rövid hatástartamú antacidok alkalmazását kell mérlegelni a PPI-k alternatívájaként, és, ha lehetséges, a bozutinib, valamint az antacidok bevételének időpontjait szét kell választani egymástól (pl. a bozutinib bevételére reggel, míg az antacidokéra este kerüljön sor). A bozutinib in vitro pH-függő kioldódást mutat. Amikor egy 24 egészséges alanyon éhgyomorra végzett vizsgálatban a bozutinib egyszeri per os dózisát (400 mg) adták egyidejűleg lanzoprazol többszöri per os (60 mg) dózisaival, a bozutinib Cmax-értéke 54%-kal, míg AUC-értéke 74%-kal csökkent azokhoz az értékekhez képest, amiket a (400 mg) bozutinib önmagában történt alkalmazásakor észleltek.
A bozutinib hatása egyéb gyógyszerekre
Egy 27 egészséges vizsgálati alannyal végzett vizsgálatban, amelyben étkezés után egyszeri 500 mg bozutinib-dózist adtak egyidejűleg egyszeri 150 mg dabigatrán-etexilát-meziláttal (ez egy P-glikoprotein [P-gp]szubsztrát), a bozutinib az önmagában adott dabigatrán-etexilát-meziláthoz képest nem növelte a dabigatránnak sem a Cmax-értékét, sem a plazma AUC-értékét. A vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy a bozutinib nem fejt ki klinikailag jelentős P-gp-gátló hatást.
Egy in vitro vizsgálat azt mutatta, hogy terápiás dózisok alkalmazása esetén nem valószínű gyógyszerkölcsönhatások előfordulása a bozutinib olyan gyógyszerek metabolizmusára gyakorolt induktor hatása eredményeként, amelyek a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2C9, a CYP2C19, illetve a CYP3A4 szubsztrátjai.
Egy in vitro vizsgálat azt mutatta, hogy terápiás dózisok alkalmazása esetén nem valószínű gyógyszerkölcsönhatások előfordulása a bozutinib olyan gyógyszerek metabolizmusára gyakorolt gátló hatása eredményeként, amelyek a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2A6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2D6, illetve a CYP3A4/5 szubsztrátjai.
In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a bozutinibnek klinikailag releváns koncentrációkban alacsony az emlőrák-rezisztenciafehérje- (BRCP, szisztémásan), a szerves anionszállító polipeptid (OATP)1B1-, az OATP1B3-, a szerves anionszállító (OAT)1-, az OAT3-, a szerves kationszállító (OCT)2-gátló potenciálja, mindazonáltal gátolhatja a BRCP-t a gastrointestinalis traktusban, valamint az OCT1-et.
Antiarrhythmiás gyógyszerek és egyéb, esetlegesen QT-szakasz-megnyúlást okozó hatóanyagok A bozutinib óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél QT-szakasz-megnyúlás áll fenn vagy alakulhat ki, beleértve azokat, akik antiarrhythmiás gyógyszereket (pl. amiodaront, dizopiramidot, prokainamidot, kinidint és szotalolt), illetve esetlegesen QT-szakasz-megnyúlást okozó hatóanyagokat (pl. klorokint, halofantrint, klaritromicint, domperidont, haloperidolt, metadont és moxifloxacint) szednek (lásd 4.4 pont).

6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető.



Mellékhatás

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Összesen 1 372 leukaemiás beteg kapott legalább 1 adag önmagában alkalmazott bozutinibet. A kezelés medián időtartama 26,30 hónap volt (tartomány: 0,03-170,49 hónap). Ezek a betegek vagy újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedtek, vagy olyan krónikus, akcelerált, illetve blasztos fázisú CML-es, vagy Ph + akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegek voltak, akik rezisztensek vagy intoleránsak voltak az előzetes kezelésekre. Ezek közül a betegek közül 268-an (400 mg kezdőadag) és 248-an (500 mg kezdőadag) az előzetesen nem kezelt CML-es betegekkel végzett két III. fázisú vizsgálatból, 60-an (400 mg kezdőadag) egy előzetesen nem kezelt CML-es betegekkel végzett II fázisú vizsgálatból, 570-en, illetve 63-an (II. fázis: 500 mg kezdőadag) az előzetesen kezelt Ph + leukaemiás betegekkel végzett két I./II. fázisú vizsgálatból kerültek ki, 163-an (500 mg kezdőadag) pedig a korábban kezelt CML IV. fázisú vizsgálatában vettek részt. A kezelés időtartamának középértéke 55,1 hónap (tartomány: 0,2-60,05 hónap), 61,6 hónap (0,03-
145,86 hónap), 15,3 hónap (tartomány: 0,3-21,8 hónap), 11,1 hónap (tartomány: 0,03-170,49 hónap), 30,2 hónap (tartomány: 0,2-85,6 hónap) és 37,80 hónap (tartomány: 0,16-50,0 hónap) volt. A biztonságossági elemzésekben egy befejezett kiterjesztéses vizsgálatból származó adatok is szerepeltek.
Legalább 1, bármely toxicitási fokozatú mellékhatást 1 349 betegnél (98,3%) jelentettek. A leggyakrabban jelentett mellékhatások közé a betegek ? 20%-ánál előforduló hasmenés (80,4%), hányinger (41,5%), hasi fájdalom (35,6%), thrombocytopenia (34,4%), hányás (33,7%), bőrkiütés
(32,8%), emelkedett GOT (28,0%), anaemia (27,2%), láz (23,4%), emelkedett GPT (22,5%), fáradtság
(32,0%) és fejfájás (20,3%) tartozott. Legalább egy 3. vagy 4. fokozatú mellékhatást 943 betegnél (68,7%) jelentettek. A betegek ? 5%-ánál előforduló 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások közé a thrombocytopenia (19,7%), az emelkedett GPT (14,6%), a neutropenia (10,6%), a hasmenés (10,6%), az anaemia (10,3%), az emelkedett lipázszint (10,1%) az emelkedett GOT (6,7%) és a bőrkiütés (5,0%) tartozott.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A bozutinibbel végzett klinikai vizsgálatokba bevont betegeknél az alábbi mellékhatásokat jelentették (2. táblázat). Ezek 1 372, olyan beteg mellékhatás adatainak értékelését reprezentálják, vagy újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML vagy krónikus, akcelerált vagy blasztos fázisú CML kezelésére, és az előzetesen alkalmazott kezelésekre rezisztensek vagy intoleránsak voltak, vagy Ph+ ALL kezelésére legalább 1, önmagában alkalmazott bozutinib dózist kaptak. Ezek a mellékhatások szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek ismertetésre. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
2. táblázat: A bozutinib mellékhatásai*
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori
Légúti fertőzés (beleértve: alsó légúti fertőzés, légúti vírusfertőzés, felső légúti fertőzés, felső légúti vírusfertőzés), nasopharyngitis
Gyakori
Pneumonia (beleértve az atípusos pneumoniát, bakteriális pneumoniát, gombás pneumoniát, nekrotizáló pneumoniát és a streptococcus baktérium okozta pneumoniát is), influenza (beleértve a H1N1 típusú influenzát is), bronchitis
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nem gyakori
Tumorlízis-szindróma**
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Thrombocytopenia (beleértve a csökkent vérlemezkeszámot is), neutropenia (beleértve a csökkent neutrofilszámot), anaemia (beleértve a csökkent hemoglobint, csökkent vörösvértestszámot)

Gyakori
Leukopenia (beleértve a fehérvérsejtszám csökkenését)
Nem gyakori
Lázas neutropenia, granulocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori
Gyógyszer-hypersensitivitas
Nem gyakori
Anaphylaxiás shock
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Csökkent étvágy
Gyakori
Dehydratio, hyperkalaemia (beleértve a vér emelkedett káliumszintjét), hypophosphataemia (beleértve a vér csökkent foszfátszintjét)
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Szédülés, fejfájás
Gyakori
Dysgeusia
A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei
Gyakori
Tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori
Pericardialis folyadékgyülem
Nem gyakori
Pericarditis
Érbetegségek és tünetek
Gyakori
Hypertonia (beleértve az emelkedett vérnyomást, az emelkedett szisztolés vérnyomást, az essentialis hypertoniát, a hypertoniás krízist)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Pleuralis folyadékgyülem, dyspnoe, köhögés
Gyakori
Pulmonalis hypertonia (beleértve a pulmonalis artériás hypertoniát, emelkedett pulmonalis artériás nyomást), légzési elégtelenség
Nem gyakori
Akut tüdőoedema (beleértve a pulmonalis oedemát)
Nem ismert
Interstitialis tüdőbetegség
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom (beleértve a hasi diszkomfortot, alhasi fájdalmat, felhasi fájdalmat, hasi érzékenységet, gastrointestinalis fájdalmat)
Gyakori
Gastrointestinalis haemorrhagia (beleértve a végbélvérzést, a gyomorvérzést, intestinalis haemorrhagiát, a tápcsatorna alsó részéről eredő vérzést, rectalis haemorrhagiát), felső gastrointestinalis haemorrhagia, pancreatitis (beleértve az akut pancreatitist), gastritis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori
Hepatotoxicitás (beleértve a hepatitist, a toxikus hepatitist, a májbetegséget),
kóros májfunkció (beleértve az emelkedett májenzimszintet, a kóros májfunkciós vizsgálatot, a májfunkciós vizsgálat eredményének emelkedését, a transzaminázszintek emelkedését)
Nem gyakori
Májkárosodás (beleértve a gyógyszer okozta májkárosodást is, hepatocellularis károsodás)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori
Kiütés (beleértve a maculosus kiütést, a maculopapulosus kiütést, a papulosus kiütést, a viszkető kiütést), pruritus
Gyakori
Fényérzékenységi reakció (beleértve a polimorf fényexanthemát), urticaria, acne, fényérzékenységi reakció
Nem gyakori
Erythema multiforme, exfoliatív bőrkiütés, gyógyszer okozta eruptio
Nem ismert
Stevens-Johnson-szindróma**, toxicus epidermalis necrolysis**
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori
Arthralgia, hátfájdalom
Gyakori
Myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori
Akut vesekárosodás, veseelégtelenség, beszűkült veseműködés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori
Oedema (beleértve a szemhéj-oedemát, az arc-oedemát, a generalizált oedemát, a lokalizált oedemát, a peripheriás oedemát, a periorbitalis oedemát, a periorbitalis duzzanatot, a peripheriás duzzanatot, duzzanatot, a szemhéj duzzanatát), láz, fáradtság (beleértve az astheniát és a rossz közérzetet)
Gyakori
Mellkasi fájdalom (beleértve a mellkasi diszkomfortérzést), fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori
Emelkedett lipázszint (beleértve a hyperlipasaemiát), emelkedett alaninaminotranszferáz-szint (beleértve a rendellenes alanin-aminotranszferázszintet), emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint, emelkedett kreatininszint a vérben
Gyakori
QT-szakasz megnyúlása az EKG-n (beleértve a hosszú QT-szindrómát), emelkedett amilázszint (beleértve a hyperamylasaemiát), emelkedett kreatinfoszfokinázszint a vérben, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint, emelkedett bilirubinszint a vérben (beleértve a hyperbilirubinaemiát, emelkedett konjugált bilirubinszintet, emelkedett nem konjugált bilirubinszintet)
** A forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatás.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Az alábbi leírások egy 1 372 betegből álló gyógyszer-biztonságossági populáción alapulnak, akik legalább 1, önmagában alkalmazott bozutinib-dózist kaptak, valamint akiknél újonnan diagnosztizálták a CP CML-t, vagy akiknél rezisztencia vagy intolerancia alakult ki a korábbi kezelésre CP, AP vagy BP CML, illetve Ph + ALL esetén.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
A 372 (27,1%) olyan betegből, akiknél anaemia mellékhatást jelentettek, 6 hagyta abba a bozutinib szedését anaemia miatt. Legfeljebb 1. fokozatú toxicitást 95 (25,5%) betegnél, 2. fokozatút 135-nél (36,3%), 3. fokozatút 113-nál (30,4%), míg 4. fokozatút 29-nél (7,8%) észleltek. Ezeknél a betegeknél az első epizódig eltelt időtartam hosszának középértéke 29 nap (tartomány: 1-3999 nap), míg az epizódok hosszának középértéke 22 nap (tartomány: 1-3682 nap) volt.
Abból a 209 (15,2%) betegből, akiknél neutropenia mellékhatást jelentettek, 19 hagyta abba neutropenia miatt a bozutinib szedését. Legfeljebb 1. fokozatú toxicitást 19 (9,1%) betegnél, 2. fokozatút 45 (21,5%) betegnél, 3. fokozatút 95 (45,5%) betegnél, míg 4. fokozatút 50 (23,9%) betegnél észleltek. Ezeknél a betegeknél az első epizódig eltelt időtartam hosszának középértéke 56 nap (tartomány: 1-1769 nap), míg az epizódok hosszának középértéke 15 nap (tartomány: 1- 913 nap) volt.
Abból a 472 (34,4%) betegből, akiknél thrombocytopenia mellékhatást jelentettek, 42 hagyta abba thrombocytopenia miatt a bozutinib szedését. Legfeljebb 1. fokozatú toxicitást 114 (24,2%) betegnél, 2. fokozatút 88 (18,6%) betegnél, 3. fokozatút 172 (36,4%) betegnél, míg 4. fokozatút 98 (20,8%) betegnél észleltek. Ezeknél a betegeknél az első epizódig eltelt időtartam hosszának középértéke 28 nap (tartomány: 1-1688 nap), míg az epizódok hosszának középértéke 15 nap (tartomány: 1- 3921 nap) volt.
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Azoknál a betegeknél, akiknél (összes fokozatú) GPT- vagy GOT-szintemelkedés mellékhatást jelentettek, a mellékhatás kialakulásáig eltelt, megfigyelt időtartam középértéke 29 nap, a mellékhatás kialakulásáig eltelt időtartomány a GPT és a GOT esetében 1-3995 nap volt. Az egyes események időtartamának középértéke a GPT esetében 17 nap (tartomány: 1-1148 nap), míg a GOT esetében 15 nap (tartomány: 1-803 nap) volt.
Két esetben jelentkezett gyógyszerindukált májkárosodás (meghatározása: az ULN ? 3-szorosát kitevő
GPT- vagy GOT- és az ULN > 2-szeresét kitevő összbilirubin-szintemelkedés, valamint az ULN
< 2-szeresét kitevő alkalikusfoszfatáz-szintemelkedés egyidejűleg) egyéb kiváltó ok nélkül, 1711 bozutinibbel kezelt beteg közül (2/1711: 0,1%).
Hepatitis B-reaktiváció
A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
A hasmenést tapasztaló 1103 (80,4%) beteg közül 14 beteg hagyta abba a bozutinib szedését hasmenés miatt. A betegek közül 756 (68,5%) kapott egyidejű gyógyszeres kezelést a hasmenés ellen. 575 (52,1%) betegnél legfeljebb 1. fokozatú toxicitást, 383-nál (34,7%) 2. fokozatút, 144-nél (13,1%) 3. fokozatút, míg 1 betegnél (0,1%) 4. fokozatú eseményt észleltek. A hasmenéses betegeknél az első epizódig eltelt időtartam hosszának középértéke 2 nap (tartomány: 1-2 702 nap), míg a bármely fokozatú hasmenés időtartamának középértéke 2 nap (tartomány: 1-4247 nap) volt.
Az 1103 hasmenéses beteg közül 218-at (19,8%) kezeltek a terápia megszakításával, és közülük
208 (95,4%) esetében kezdték újra adni a bozutinibet. A kezelést újrakezdő betegek közül 201-nél (96,6%) nem fordult elő további epizód, illetve nem hagyta abba a bozutinib szedését további hasmenéses epizódok miatt.
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek
Hét betegnél (0,5%) észleltek (500 ms-nél nagyobb) QTcF-megnyúlást. Tizenegy (0,8%) betegnél tapasztaltak a kiindulási értékhez viszonyított > 60 ms-os QTcF-megnyúlást. A kezeletlen vagy jelentős cardiovascularis betegségben (beleértve a QTc-szakasz kiindulási időpontban fennálló megnyúlását) szenvedők, nem kerültek bevonásra a klinikai vizsgálatokba (lásd 5.1 és 5.3 pont).
Feltételezett nemkívánatos hatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett nemkívánatos hatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett nemkívánatos hatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.



Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC-kód: L01EA04.
Hatásmechanizmus
A bozutinib a kinázgátlók néven ismert gyógyszercsaládba tartozik. A bozutinib gátolja a CML-ért felelős BCR-ABL kináz működését. Modellvizsgálatok azt jelzik, hogy a bozutinib a BCR-ABL kináz doménjéhez kötődik. A bozutinib az Src kinázcsalád, köztük az Src, a Lyn és a Hck inhibitora is. A bozutinib minimális mértékben gátolja a vérlemezke eredetű növekedési faktor- (PDGF-) receptort és a c-Kit-et.
In vitro vizsgálatokban a bozutinib gátolja a széles körben alkalmazott CML sejtvonalak, a Ph + ALL sejtvonalak és a betegekből származó primer, primitív CML sejtek osztódását és túlélését. A bozutinib a 18 murin myeloid sejtvonalakban expresszált imatinib-rezisztens BCR-ABL forma közül 16-ot gátolt. A bozutinib-kezelés csökkentette a kopasz egerekben növő CML-tumor méretét, és gátolta azoknak a murin myeloid tumoroknak a növekedését, amelyek imatinib-rezisztens BCR-ABL formákat expresszáltak. A bozutinib gátolja a c-Fms receptor tirozin-kinázokat, az EphA- és B-receptorokat, a Trk családba tartozó kinázokat, az A x 1 családba tartozó kinázokat, a Tec családba tartozó kinázokat, az ErbB család egyes tagjait, a nem-receptor tirozin-kináz Csk-t, az Ste 20 családba tartozó szerin/treonin-kinázokat és 2 kalmodulin-dependens protein-kinázt.
Farmakodinámiás hatások
Az 500 mg bozutinib alkalmazásának hatásait a korrigált QTc egy randomizált, egyszeri adagolású (a bozutinib vonatkozásában) kettős vak, keresztezett, placebokontrollos és nyílt elrendezésű, moxifloxacin-kontrollos vizsgálatban értékelték egészséges alanyoknál.
A vizsgálat adatai azt jelzik, hogy a bozutinib egészséges alanyoknál nem nyújtja meg a QTc-t napi 500 mg dózisnál, étellel egyidejűleg bevéve, és olyan körülmények mellett, amelyek szupraterápiás plazmakoncentrációkat eredményeznek. Egy, egyszeri per os 500 mg bozutinib dózis (terápiás dózis), és egy, 500 mg-os bozutinib dózis 400 mg ketokonazollal (a bozutinib szupraterápiás koncentrációinak elérése céljából) együtt történő bevétele után egészséges alanyoknál az egyoldalas 95%-os konfidenciaintervallum (CI) felső korlátja a QTc-változás átlagértéke körül kevesebb, mint 10 ms volt minden adagolást követő időpontban, és nem figyeltek meg olyan mellékhatást, amely a QTc megnyúlására utalt volna.
Egy májkárosodásban szenvedő betegeken végzett vizsgálatban a májfunkció csökkenésének függvényében a 450 ms-nál nagyobb QTc-megnyúlás fokozódó gyakoriságát figyelték meg. A korábban kezelt Ph+ leukaemiákban szenvedő, 500 mg bozutinibbel kezelt betegekkel végzett I/II. fázisú klinikai vizsgálatban a kiindulási értékhez képest 60 ms-nál nagyobb QTcF-megnyúlást az 570 beteg közül 9 (1,6%) esetében figyeltek meg. A 400 mg bozutinibbel kezelt, CP CML-lel újonnan diagnosztizált betegek III. fázisú klinikai vizsgálatában nem volt olyan beteg a bozutinib-kezelést kapó csoportban (N = 268), akinél a QTcF a kiindulási értékhez képest > 60 ms-mal emelkedett volna. Az 500 mg bozutinibbel kezelt, Ph+ CP CML-lel újonnan diagnosztizált betegeknél a kiindulási értékhez képest 60 ms-nál nagyobb QTcF-megnyúlást a 248 bozutinibet kapó beteg közül 2-nél (0,8%) figyeltek meg. A korábban 1 vagy több TKI-vel kezelt, Ph+ CML-ben szenvedő, napi 500 mg bozutinibbel kezelt betegek IV. fázisú vizsgálatában (N = 163) egyetlen betegnél sem figyeltek meg a kiindulási értékhez képest > 60 ms-os QTcF-megnyúlást. A bozutinib proarrhythmiás potenciálja nem zárható ki.
Klinikai hatásosság
Krónikus fázisú, korábban nem kezelt CML klinikai vizsgálata
A 400 mg bozutinib vizsgálata
Kétkarú, III. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus szuperioritás vizsgálatot végeztek a naponta egyszer, önmagában alkalmazott 400 mg bozutinib biztonságosságának és hatásosságának értékelésére a naponta egyszer, önmagában alkalmazott 400 mg imatinibbel összehasonlítva újonnan diagnosztizált Ph+ CP CML-ben szenvedő felnőtt betegeknél. A vizsgálatba 536, Ph+ vagy Ph- újonnan diagnosztizált CP CML-es beteget (kezelési csoportonként 268 főt) randomizáltak (beválasztás szerinti [ITT] populáció), köztük 487, olyan Ph+ CML-es beteget, akik b2a2 és/vagy b3a2 transzkriptumokat hordoztak, és a kiindulási BCR-ABL kópiaszámuk > 0 volt (módosított kezelési szándék szerinti [mITT] populáció).
Az elsődleges hatásossági végpont azok aránya volt, akiknél major molekuláris választ (MMR) igazoltak 12 hónap (48 hét) elteltével a bozutinib kezelési csoportban az imatinib kezelési csoporttal összehasonlítva, az mITT populációban. A major molekuláris válasz meghatározása ? 0,1% BCR-ABL/ABL arány nemzetközi skála szerint (ez ? 3 log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000 ABL-transzkriptummal.
A fő másodlagos végpontok a következők voltak: teljes citogenetikai válasz (CCyR) 12 hónap után, a
CCyR időtartama, az MMR időtartama, eseménymentes túlélés (EFS) és teljes túlélés (OS). A 12. havi CCyR meghatározása: a Ph+ metafázisok hiánya ? 20, csontvelő-aspirációval nyert metafázis kromoszóma-sávozásos elemzése során vagy, amennyiben nem állt rendelkezésre megfelelő citogenetikai értékelés, MMR. A 12 havi MMR és a 12. havi CCyR kivételével a végpontokhoz tartozó p-értékeket nem korrigálták a többszörös összehasonlításokra.
Az mITT populáció kiindulási jellemzői a 2 kezelési csoport között az életkor (a medián életkor a bozutinibcsoportban 52 év, az imatinibcsoportban 53 év volt, a 65 éves vagy idősebb betegek aránya 19,5%, illetve 17,4% volt), a nem (a nők aránya 42,3%, illetve 44,0%), a rassz (fehér bőrűek aránya
78,0%, illetve 77,6%, ázsiaiak aránya 12,2%, illetve 12,4%, fekete bőrűek vagy afroamerikaiak aránya 4,1%, illetve 4,1%, egyéb rasszok aránya 5,7%, illetve 5,4%, az imatinib-csoportban 1 ismeretlennel), valamint a Sokal-féle kockázatértékelés (az alacsony kockázat aránya 35,0%, illetve 39,4%, a közepes kockázat aránya 43,5%, illetve 38,2%, a magas kockázat aránya 21,5%, illetve 22,4%) tekintetében jól kiegyensúlyozottak voltak. A kiindulási jellemzők hasonlóak voltak az ITT populációban.
Az mITT populációban 60 havi követés után a bozutinibbel kezelt betegek 60,2%-a (N = 246) és az imatinibbel kezelt betegek 59,8%-a (N = 239) még mindig első vonalbeli kezelést kapott.
Az mITT populációban 60 havi követés után a betegség AP- vagy BP CML-ig történő progressziója miatti abbahagyásának aránya a bozutinibbel kezelt betegeknél 0,8%-volt, míg az imatinibbel kezelt betegeknél 1,7%. Hat (2,4%) bozutinibbel kezelt beteg és 7 (2,9%) imatinibbel kezelt beteg állapota alakult át AP CML-lé vagy BP CML-lé. A vizsgálóorvos megítélése szerinti szuboptimális válasz vagy a kezelés sikertelensége miatti abbahagyás a bozutinibbel kezelt csoport betegeinek 5,3%-ánál, míg az imatinibbel kezelt csoport 15,5%-ánál fordult elő. A vizsgálat során tizenkettő
(4,9%) bozutinibbel kezelt és 14 (5,8%) imatinibbel kezelt beteg halt meg. Az ITT populációban nem következett be további transzformáció, és a bozutinib kezelési karon további 2 haláleset történt az ITT populációban.
Az MMR és CCyR hatásossági eredményeit a 3. táblázat összesíti.

3. A 12. és a 18. havi major molekuláris válasz (MMR), valamint a 12. havi teljes citogenetikai válasz (CCyR) összefoglalása kezelési csoportonként az mITT populációban
Válasz
Bozutinib (N = 246)
Imatinib
(N = 241)
Esélyhányados
(95%-os CI)a
Major molekuláris válasz
MMR a 12. hónapban
(n, %)
(95%-os CI)
116 (47,2)b
(40,9; 53,4)
89 (36,9)
(30,8; 43,0)
1,55 (1,07; 2,23)
1 oldalas p-érték

0,0100b

MMR a 18. hónapban
(n, %)
95%-os CI
140 (56,9)
(50,7; 63,1)
115 (47,7)
(41,4; 54,0)
1,45 (1,02; 2,07)
1 oldalas p-érték

0,0208c

Teljes citogenetikai válasz
CCyR a 12. hónapban
(n, %)
(95%-os CI)
190 (77,2)b
(72,0; 82,5)
160 (66,4)
(60,4; 72,4)
1,74 (1,16; 2,61)
1 oldalas p-érték

0,0037b

Megjegyzés: Az MMR meghatározása ?0,1% BCR-ABL/ABL-arány nemzetközi skála szerint (ez ? 3 log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000 ABL-transzkriptummal. A teljes citogenetikai válasz meghatározása: a Ph + metafázisok hiánya ? 20, csontvelő-aspirációval nyert metafázis kromoszóma-sávozásos elemzése során vagy, amennyiben nem állt rendelkezésre megfelelő citogenetikai értékelés, MMR.
Rövidítések: BCR-ABL = töréspont klaszterrégió-Abelson; CI = konfidenciaintervallum;
CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; CCyR = teljes citogenetikai válasz; mITT = módosított kezelési szándék szerinti; MMR = major molekuláris válasz; N/ = betegszám; Ph+ = Philadelphia-kromoszómapozitív. a A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint korrigálva.
b Statisztikailag szignifikáns összehasonlítás az előre megadott szignifikanciaszinten; a randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint rétegezett CMH-teszt alapján. c A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint rétegezett CMH-teszt alapján.
A 12. hónapban az MR4 aránya (meghatározása: ? 0,01% BCR-ABL [ez a standardizált kiindulási értékhez képest ? 4 log csökkenésnek felel meg] legalább 9800 ABL transzkriptummal) magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban az mITT populációban (20,7% [95%-os CI: 15,7%, 25,8%], illetve 12,0% [95%-os CI: 7,9%, 16,1%], esélyhányados [odds ratio, OR] = 1,88 [95%-os CI: 1,15, 3,08], 1 oldalas p-érték = 0,0052).
A 3., 6. és 9. hónapban az MMR-rel rendelkező betegek aránya magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban (4. táblázat).
4. A 3., 6. és 9. havi major molekuláris válasz (MMR) összehasonlítása kezelések szerint az mITT populációban
Idő
MMR-rel rendelkező résztvevők száma (%)
Esélyhányados
(95%-os CI)a

Bozutinib (N = 246)
Imatinib
(N = 241)

3. hónap
(95%-os CI)
10 (4,1)
(1,6; 6,5)
4 (1,7)
(0,0; 3,3)
2,48 (0,77; 7,98)
1 oldalas p-értékb
0,0578

6. hónap
(95%-os CI)
86 (35,0)
(29,0; 40,9)
44 (18,3)
(13,4; 23,1)
2,42 (1,59; 3,69)
1 oldalas p-értékb
< 0,0001

9. hónap
(95%-os CI)
104 (42,3)
(36,1; 48,4)
71 (29,5)
(23,7; 35,2)
1,78 (1,22; 2,60)
1 oldalas p-értékb
0,0015

Megjegyzés: A százalékos arányok a betegek kezelési csoportonkénti számán alapulnak. Az MMR meghatározása ? 0,1% BCR-ABL/ABL-arány nemzetközi skála szerint (ez ? 3 log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000 ABLtranszkriptummal.
Rövidítések: BCR-ABL = töréspont klaszterrégió-Abelson; CI = konfidenciaintervallum; CMH = Cochran- Mantel-Haenszel; mITT = módosított kezelési szándék szerinti; MMR = major molekuláris válasz; N = betegek száma.
a A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint korrigálva. b
A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint rétegezett CMH-teszten alapul.
A 60. hónapban az MMR, MR4 és MR4,5 előfordulási gyakorisága az mITT populációban magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban (5. táblázat). A Sokal-féle kockázati alcsoportok közötti, 60. havi MMR-arányokat a 6. táblázat foglalja össze.
5. táblázat - A 60. havi molekuláris válasz az mITT populációban
Válasz
Bozutinib (N = 246)
Imatinib
(N = 241)
Esélyhányados
(95%-os CI)a
Molekuláris válasz a
60. hónapban (n, %)
(95%-os CI)



MMR
182 (74,0)
(68,5; 79,5)
158 (65,6)
(59,6; 71,6)
1,52 (1,02; 2,25)
MR4
145 (58,9)
(52,8; 65,1)
120 (49,8)
(43,5; 56,1)
1,46 (1,02; 2,09)
MR4,5
119 (48,4)
(42,1; 54,6)
93 (38,6)
(32,4; 44,7)
1,50 (1,05; 2,16)
Megjegyzés: Az MMR/MR4/MR4,5 meghatározása ? 0,1/0,01/0,0032% BCR-ABL/ABL-arány nemzetközi skála szerint (ez ? 3/4/4,5 log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000/9800/30 990 ABL-transzkriptummal.
Rövidítések: BCR-ABL = töréspont klaszterrégió-Abelson; CI = konfidenciaintervallum; mITT = módosított kezelési szándék szerinti; MMR = major molekuláris válasz; MR = molekuláris válasz; N/n = betegek száma. a A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint korrigálva.
6. A 60. havi MMR Sokal-féle kockázati pontszám szerinti összefoglalása az mITT populációban
Válasz
Bozutinib
Imatinib
Esélyhányados (95%-os CI)
Alacsony Sokal-kockázat
MMR, (n, %)
(95%-os CI)
N = 86
67 (77,9)
(69,1; 86,7)
N = 95
68 (71,6)
(62,5; 80,6)
1,40 (0,71; 2,76)
Közepes Sokal-kockázat
MMR, (n, %)
(95%-os CI)
N = 107
79 (73,8)
(65,5; 82,2)
N = 92
62 (67,4)
(57,8; 77,0)
1,37 (0,74; 2,52)
Magas Sokal-kockázat
MMR, (n, %)
(95%-os CI)
N = 53
36 (67,9)
(55,4; 80,5)
N = 54
28 (51,9)
(38,5; 65,2)
1,97 (0,90; 4,32)
Megjegyzés: A százalékos arányok a betegek kezelési csoportonkénti számán alapulnak. Az MMR meghatározása ? 0,1% BCR-ABL/ABL arány nemzetközi skála szerint (ez ? 3 log csökkenésnek felel meg a standardizált kiinduláshoz képest) a központi laboratórium értékelése szerint legalább 3000 ABLtranszkriptummal.
Rövidítések: BCR-ABL = töréspont klaszterrégió-Abelson; CI = konfidenciaintervallum; mITT = módosított kezelési szándék szerinti; MMR = major molekuláris válasz; N/n = betegek száma.
A kezelés CCyR nélküli abbahagyásának versengő kockázata szerint módosított CCyR kumulatív előfordulási gyakorisága magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban az mITT populációban (83,3% [95%-os CI: 78,1%, 87,4%] illetve 76,8% [95%-os CI: 70,9%, 81,6%], a 60. hónapban; kockázati arány [HR] egy rétegzett arányos szubdiszribúciós kockázati modell alapján: 1,35 [95%-os CI: 1,11; 1,64]). A CCyR-ig eltelt idő mediánja (csak válaszadók)) a válaszadóknál a bozutinib kezelési csoportban 24,0 hét (tartomány: 11,4-120,7), az imatinib kezelési csoportban 24,3 hét (tartomány: 11,4-96,6) volt.
Az MMR, MR4 és MR4,5 medián ideje a bozutinib kezelési csoportban (csak válaszadók) 36,1 hét (tartomány: 11,9-241,9), 83,7 hét (tartomány: 12,4-244,3), illetve 108,0 hét (tartomány: 24,1-242,1), ezzel szemben 47,7 hét (tartomány: 12,1-216,1), 84,4 hét (tartomány: 23,6-241,9), illetve 120,4 hét (tartomány: 24,6-240,7) az imatinib kezelési csoportban az mITT populációban.
A kezelés esemény nélküli abbahagyásának versengő kockázata szerint módosított MMR, MR4 és MR4,5 kumulatív előfordulási gyakorisága magasabb volt a bozutinib kezelési csoportban, mint az imatinib kezelési csoportban - lásd 1-3. ábra.

1. ábra - Az MMR kumulatív előfordulási gyakorisága (mITT populáció)

2. ábra - Az MR4 kumulatív előfordulási gyakorisága (mITT populáció)

3. ábra - Az MR4,5 kumulatív előfordulási gyakorisága (mITT populáció)

Az mITT populációban, azon betegek körében, akik elérték a CCyR-t, a válasz fenntartásának Kaplan-Meier-becslése a 4. évben 97,4% (95%-os CI: 93,9%, 98,9%) volt a bozutinib, illetve 93,7% (95%-os CI: 88,9%, 96,5%) volt az imatinib kezelési csoportban (HR: 0,39 [95%-os CI: 0,14; 1,13]).
Azon betegek körében, akik elérték az MMR-t, a válasz fenntartásának Kaplan-Meier-becslése a 4. évben 92,2% (95%-os CI: 86,8%, 95,4%) volt a bozutinib, illetve 92,0% (95%-os CI: 85,9%, 95,5%) volt az imatinib kezelési csoportban (HR: 1,09 [95%-os CI: 0,49; 2,44]).
A 60. hónapra a bozutinibbel kezelt betegek 43,9%-ánál (95%-os CI: 37,7%, 50,1%), az imatinibbel kezelt betegek 38,6%-ánál (95%-os CI: 32,4%, 44,7%) (OR: 1,24 [95%-os CI: 0,87; 1,78]) az mITT populációban, volt tartós az MR4 a következő kritériumok alapján definiálva: legalább 3 évig tartó kezelés egy olyan 1 éves időszakkal, amely során minden értékelésen igazolható volt legalább az MR4.
A 60. hónapban az mITT populációban, a még mindig kezelést kapó betegek körében az EFS események kumulatív előfordulási gyakorisága 6,9% (95%-os CI: 4,2%, 10,5%) volt a bozutinib kezelési karon és 10,4% (95%-os CI: 6,9%, 14,6%) volt az imatinib kezelési karon (HR: 0,64 [95%-os CI: 0,35; 1,17]).
A teljes túlélés Kaplan-Meier-becslése a 60. hónapban az mITT populációban bozutinibbel és imatinibbel kezelt betegeknél 94,9% (95%-os CI: 91,1%, 97,0%), illetve 94,0% (95%-os CI: 90,1%, 96,4%) volt (HR: 0,80 [95%-os CI: 0,37; 1,73]).
Az ITT populáció kiértékelhető betegeinek körében végzett retrospektív elemzés alapján a bozutinib kezelési karon több beteg (248-ból 200 [80,6%]) ért el korai molekuláris választ (BCL-ABL transzkriptumok aránya ? 10% a 3. hónapban) az imatinib kezelési kar betegeihez (253-ból 153 [60,5%]) képest (OR: 2,72 [95%-os CI: 1,82; 4,08]). A bozutinibbel kezelt, korai molekuláris választ mutató és nem mutató betegek 60. havi MMR és EFS eredményeinek összefoglalása a 7. táblázatban látható.
7. táblázat - A 60. hónap eredményei azon bozutinibbel kezelt betegeknél, akiknél a BCR-ABL aránya vagy ? 10%, vagy > 10% volt a 3. hónapban az ITT populációban
Bozutinib (N = 248)
Betegek ? 10%
BCR-ABL aránnyal a
3. hónapban (N = 200)
Betegek > 10%
BCR-ABL aránnyal a
3. hónapban (N = 48)
Relatív hazárd (95%-os CI)a
MMR kumulatív
előfordulási gyakorisága %, (95%os CI)
84,0 (78,1; 88,4)
56,5 (41,1; 69,4)
2,67 (1,90; 3,75)
EFS események
kumulatív előfordulási gyakorisága %, (95%os CI)
5,5 (2,9; 9,3)
12,5 (5,1; 23,4)
0,40 (0,14; 1,17)
Rövidítések: BCR-ABL = töréspont klaszterrégió-Abelson; CI = konfidenciaintervallum; ITT = kezelési szándék; MMR = major molekuláris válasz; EFS = eseménymentes túlélés; N = alanyok száma legalább 3000 ABL-transzkriptummal a 3. hónapban. a A randomizáláskor földrajzi régió és Sokal-pontszám szerint korrigálva.
Az mITT populációban a bozutinib kezelési csoportban kevesebb betegnél (6 [2,4%] a bozutinib és 12 [5,0%] az imatinib esetén) volt kimutatható újonnan detektálható mutáció a 60. hónapban.
I/II. fázisú klinikai vizsgálat imatinib-rezisztens vagy -intoleráns CML-ben CP, AP és BP során
Egy egykaros, I./II. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrumos vizsgálatot végeztek a napi egyszeri 500 mg bozutinib hatásosságának és biztonságosságának értékelésére olyan imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, CML-ben szenvedő betegek krónikus, akcelerált és blasztos fázisú betegségben szenvedők különálló kohorszában, akiket előzőleg egy tirozin-kináz gátóval (tyrosine kinase inhibitor - TKI) (imatinib) vagy egynél több TKI-vel (imatinib, utána dazatinib és/vagy nilotinib) kezeltek.
Ebben a vizsgálatban 570, bozutinibbel kezelt beteg vett részt, beleértve az előzetesen csak egyetlen
TKI-vel (imatinib) kezelt CP CML betegeket, az előzetesen imatinibbel és legalább 1 további TKI-vel (dazatinib és/vagy nilotinib) kezelt CP CML betegeket, az előzetesen legalább egy TKI-vel (imatinib) kezelt, akcelerált vagy blasztos fázisú CML betegeket és az előzetesen legalább egy TKI-vel (imatinib) kezelt betegeket, valamint az előzetesen legalább egy TKI-vel (imatinib) kezelt Ph + ALL betegeket.
A vizsgálat primer hatásossági végpontja a 24. héten megfigyelt major citogenetikai válaszarány (major cytogenetic response rate - MCyR-ráta) volt a korábban csak egy TKI-vel (imatinib) kezelt imatinib-rezisztens CP CML-betegeknél. Az egyéb hatásossági végpontok magukban foglalják a kumulatív citogenetikai és molekuláris válaszarányokat, a citogenetikai és molekuláris válaszokig eltelt időt és a válaszok időtartamát, a kiindulási mutációk válaszait, az AP-be/BP-be való transzformációt, a progressziómentes túlélést és az OS-t az összes kohorszra.
Azon betegek voltak bevonhatók a kiterjesztett vizsgálatba, akik az I/II. fázisú vizsgálat végén még mindig kapták a bozutinibet, és akiknél a vizsgáló véleménye szerint a bozutinib-kezelés előnyös volt; valamint azon betegek, akik az I/II. fázisú vizsgálat részeként abbahagyták a bozutinibet és hosszú távú, a túlélést vizsgáló utánkövetésben vettek részt; illetve akik teljesítették az I/II. fázisú vizsgálatot. A bozutinib-kezelésben részesülő, valamint a hosszú távú túlélést vizsgáló utánkövetésben részt vevő összes beteg részt vett a kiterjesztett vizsgálatban, amíg az utolsó beteg is elérte a bozutinib első dózisának az I/II. fázisú vizsgálatban történt beadásától számított 10 éves utánkövetést.
A kiterjesztett vizsgálat hatásossági végpontjai magukba foglalták a citogenetikai és molekuláris válaszok időtartamát, az AP-be/BP-be való transzformációt, a progressziómentes túlélést és az OS-t.
A hatásossági elemzések adatai ebből a befejezett kiterjesztett vizsgálatból származtak.
CP CML-es betegek
A korábban imatinibbel és legalább 1 további TKI-vel (legrövidebb követési időtartam 120 hónap, a kezelés időtartamának középértéke 9 hónap (tartomány: 0,23-164,28 hónap) és a 60. hónapban 20,2%, a 120. hónapban 7,6% még mindig kezelést kap) kezelt Ph+ CP CML-betegek hatásossági eredményeit és az előzetesen csak imatinibbel (legrövidebb követési időtartam 120 hónap, a kezelés időtartamának középértéke 26 hónap (tartomány: 0,16-170,49 hónap) és a 60. hónapban 40,5%, a 120. hónapban 19,4% még mindig kezelést kap) kezelt Ph+ CP CML-betegek eredményeit a 8. táblázat ismerteti.
AP és BP CML-es betegek
Az akcelerált (legrövidebb követési időszak 120 hónap, a kezelés időtartamának középértéke 10 hónap [tartomány: 0,10-156,15 hónap] és a 60. hónapban 12,7%, a 120. hónapban 7,6% még mindig kezelést
kap) és a blasztos fázisú (legrövidebb követési időszak 120 hónap, a kezelés időtartamának középértéke 2,8 hónap [tartomány: 0,03-71,38 hónap] és a 60. hónapban 3,1%, a 120. hónapban 0% még mindig kezelést kap) Ph+ CML-betegek hatásossági eredményeit a 8. táblázat ismerteti.
8. táblázat: Hatásossági eredmények a korábban kezelésben részesült krónikus és előrehaladott fázisú CML-betegeknél*

Ph+ CP CML
korábban csak imatinib kezeléssel
Ph+ CP CML korábban
imatinib és
dazatinib vagy nilotinib kezeléssel
Akcelerált fázis korábban legalá

Szűrések:

1. szint: Kiadhatóság
  • Közgyógy
  • Receptre
  • Receptre nélkül
  • Honvéd
  • Üzemi baleset
    • 2. szint: Típus
  • Speci
  • Homeopátia
  • Tápszer
  • Szérum
  • Alapanyag
  • Galenikumok
  • FoNo
  • Kötszer
  • GySE
    • 3. szint:
  • Egészségügyi szolgáltatók részére
  • Szakorvosi ellenorzés mellett kiadható
  • Járóbeteg-ellátásban kiadható
    • 4. szint:
  • Kábítószer, pszichotrop készítmény
  • Hozzászokás ill. visszaélés veszélye
  • Újszeru gyógyszerkészítmények
    • Szűrők szerinti lista