Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció vagy infúzió. Tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat. pH-értéke 8,6-9,4. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAccord Healthcare Polska Sp. z o.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml oldat 50 mg fluorouracilt tartalmaz (in situ kialakuló nátriumsó formájában). Minden 5 ml-es injekciós üveg 250 mg fluorouracilt tartalmaz. Minden 10 ml-es injekciós üveg 500 mg fluorouracilt tartalmaz. Minden 20 ml-es injekciós üveg 1000 mg fluorouracilt tartalmaz. Minden 50 ml-es injekciós üveg 2500 mg fluorouracilt tartalmaz. Minden 100 ml-es injekciós üveg 5000 mg fluorouracilt tartalmaz. Ismert hatású segédanyag(ok): 8,25 mg/ml (0,360 mmol/ml) nátrium. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-hidroxid (pH beállításához) Sósav (pH beállításához) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A fluorouracil felnőttek számára javallt. A fluorouracil a következő malignus folyamatok és betegségek kezelésére javallott: - áttéteket adó colorectalis daganat kezelésére - vastagbél- és végbélrák adjuváns kezelésére - előrehaladott gyomorrák kezelésére - előrehaladott hasnyálmirigyrák kezelésére - előrehaladott nyelőcsőrák kezelésére - előrehaladott vagy áttéteket adó emlőrák kezelésére - adjuváns kezelésként olyan betegeknek, akik operálható, elsődleges invazív emlőrákban szenvednek - a fejet és a nyakat érintő, nem operálható, helyben előrehaladott squamosus sejtes carcinoma kezelésére olyan betegeknél, akiket korábban nem kezeltek - a fejet és a nyakat érintő, helyben kiújuló vagy áttétes squamosus sejtes carcinoma kezelésére Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás 5-fluorouracilt csak olyan szakorvos felügyelete alatt alkalmazzanak, aki jelentős tapasztalattal rendelkezik a citotoxikus kezelés terén. A kezelés során gondos és gyakori megfigyelés alatt kell tartani a betegeket. Az egyes betegeket érintő kockázatokat és várható előnyöket minden kezelés előtt alaposan meg kell fontolni. Az alkalmazás módja Az 5-fluorouracil adható intravénás injekcióként bólusban, infúzióként vagy akár több napig tartó folyamatos infúzió formájában. Ezek általános javaslatok. Kérjük, több (és aktuálisabb) ajánlásért olvassa el a helyi vagy nemzetközi irányelveket. A készítmény előkészítése és alkalmazása előtti óvintézkedések A készítmény alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Intravénás alkalmazás: Az 5-fluorouracil adagja és a kezelési rend a kiválasztott kezelési sémától, a javallattól, valamint a beteg általános állapotától és korábbi kezelésétől függ. A kezelési sémák az 5-fluorouracillal kombinált egyéb citotoxikus szerekben, vagy a párhuzamosan alkalmazott folinsav adagjában térnek el egymástól. A kezelési ciklusok számát a kezelést végző klinikai szakembernek kell meghatároznia a helyi kezelési protokollok és irányelvek szerint; figyelembe kell vennie a kezelés sikerét és tolerálhatóságát az egyes betegeknél. A bevezető kezelést kórházban kell beadni. Adagcsökkentés javasolt azoknál a betegeknél, akik a következő állapotok bármelyikében szenvednek: 1. Cachexia 2. Nagy műtét az előző 30 napban 3. Csökkent csontvelőműködés 4. Károsodott máj- vagy vesefunkció Az 5-fluorouracilt kapó felnőtt vagy idős betegeknél minden adag előtt ellenőrizni kell, hogy nem alakult-e ki hematológiai (vérlemezke-, leukocita- és granulocitaszám), gastrointestinalis (stomatitis, hasmenés, gastrointestinalis eredetű vérzés) vagy neurológiai toxicitás, az 5-fluorouracil adagját pedig szükség esetén csökkenteni kell, vagy nem szabad beadni. Az adagolás módosítása vagy a gyógyszerkészítmény alkalmazásának megszüntetése a nemkívánatos hatások előfordulásától függ. A hematológiai toxicitások, mint a leukociták számának csökkenése (? 3500/mm3) és/vagy a vérlemezkeszám csökkenése (? 100 000/mm3) a kezelés megszakítását teheti szükségessé. A kezelés újrakezdéséről az azt végző klinikai szakorvos dönt az adott klinikai helyzet függvényében. Colorectalis daganat: Az 5-fluorouracilt számos kezelési séma részeként használják a vastagbél- és a végbélrák kezelésére. Az 5-fluorouracilt folinsavval javasolt alkalmazni. A gyakran alkalmazott kezelési sémákban az 5-fluorouracilt és folinsavat más kemoterápiás szerekkel, például irinotekánnal (FOLFIRI vagy FLIRI), oxaliplatinnal (FOLFOX), vagy irinotekánnal és oxaliplatinnal (FOLFIRINOX) is kombinálják. Az 5-fluorouracilt rendszerint 200-600 mg/testfelszín-m2 közötti dózistartományban alkalmazzák. Az adag aszerint is változik, hogy a készítményt intravénás bólus vagy folyamatos intravénás infúzió formájában alkalmazzák. Az adagolási időpontok szintén változnak a kemoterápiás sémától függően; az 5-fluorouracil alkalmazható hetenként, kéthavonta vagy havonta. A ciklusok száma az alkalmazott kezelési sémától, valamint a kezelés sikerén és tolerálhatóságán alapuló klinikai döntéstől függ. Emlőrák: A kemoterápiás kezelési sémákban az 5-fluorouracilt gyakran alkalmazzák ciklofoszfamiddal és metotrexáttal (CFM), epirubicinnel és ciklofoszfamiddal (FEC) vagy metotrexáttal és leukovorinnal (MFL) kombinálva. A szokásos dózistartomány intravénás bólus alkalmazása esetén 500-600 mg/testfelszín-m2, szükség szerint 3-4 hetenként ismételve. Elsődleges invazív emlőrák adjuváns kezelésében alkalmazva a kezelés rendszerint 6 cikluson keresztül tart. Gyomorrák és a gastroesophagealis junctio daganata: Jelenleg az ECF-kezeléssel (epirubicin, ciszplatin, 5-fluorouracil) végzett perioperatív kemoterápia javasolt. Az 5-fluorouracil javasolt adagja naponta 200 mg/testfelszín-m2, folyamatos intravénás infúzióként, 3 héten keresztül. 6 ciklus adása javasolt, ez azonban függ a kezelés sikerétől és attól, hogy a beteg hogyan tolerálja a gyógyszert. Nyelőcsőrák: Az 5-fluorouracilt gyakran alkalmazzák ciszplatinnal, vagy ciszplatinnal és epirubicinnel vagy epirubicinnel és oxaliplatinnal kombinálva. Az adag napi 200-1000 mg/testfelszín-m2 között változik, amit több napon keresztül alkalmazott folyamatos intravénás infúzióként adnak, a kezelési sémától függően ciklusosan ismételve. A nyelőcső alsó szakaszát érintő daganatok esetében rendszerint az ECF-kezeléssel (epirubicin, ciszplatin, 5-fluorouracil) végzett perioperatív kemoterápia javasolt. Az 5-fluorouracil javasolt adagja naponta 200 mg/testfelszín-m2 folyamatos intravénás infúzióként, 3 héten keresztül, ciklusosan ismételve. Az 5-fluorouracil/ciszplatin sugárkezeléssel kombinált alkalmazásával kapcsolatban, kérjük, tanulmányozza a szakirodalmat. Hasnyálmirigyrák: Az 5-fluorouracilt lehetőleg folinsavval vagy gemcitabinnal kombinálva ajánlott alkalmazni. Az adag a kezelési sémától függően napi 200-500 mg/testfelszín-m2 között változik, intravénás bólus injekcióként vagy intravénás infúzióként adva, ciklusosan ismételve. A fej és a nyak daganata: Az 5-fluorouracilt ciszplatinnal vagy karboplatinnal kombinálva javasolt alkalmazni. Az adag a kezelési sémától függően napi 600-1200 mg/testfelszín-m2 között változik, több napig alkalmazott intravénás infúzióként adva, ciklusosan ismételve. Az 5-fluorouracil/ciszplatin vagy karboplatin sugárkezeléssel kombinált alkalmazásával kapcsolatban, kérjük, tanulmányozza a szakirodalmat. Különleges betegcsoportok Máj- vagy vesekárosodás Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság javasolt és az adag csökkentésére is szükség lehet. Gyermekek és serdülők A fluorouracil alkalmazása gyermekeknél nem javasolt, mivel nem áll rendelkezésre elegendő adat a gyógyszer hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan. Idősek Nincs szükség az adagolás módosítására, de figyelembe kell venni bármilyen, az idős korral járó állapotot az adag meghatározásakor. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A fluorouracil alkalmazása ellenjavallott olyan betegeknél, akiknél fennállnak a következők: * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Potenciálisan súlyos fertőzésekben szenvednek (pl. herpes zoster, bárányhimlő). * Súlyosan leromlott az állapotuk. * Sugárkezelés vagy más antineoplasztikus készítmény alkalmazása után kialakult csontvelő-depresszióban szenvednek. * Nem-malignus betegség kezelése alatt állnak. * Súlyos májkárosodásban szenvednek. * Kezelést kaptak brivudinnal, szorivudinnal vagy hasonló kémiai szerkezetű analógjaikkal kombinálva, amelyek az 5-FU metabolizmusát végző enzim, a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) erős gátlói (lásd 4.5 pont). Legalább 4 hétnek el kell telnie a fluorouracil alkalmazása és a brivudin, a szorivudin vagy azok hasonló kémiai szerkezetű analógjaival végzett kezelés között. * A fluorouracil (5-FU) nem alkalmazható olyan betegeknél, akik homozigóták a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) tekintetében. * Ismert, teljes dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD)-aktivitás hiányban szenvednek (lásd 4.4 pont). * Szoptató nőknél (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Javasolt, hogy a fluorouracil csak olyan gyakorlott szakorvos által kerüljön beadásra vagy legfeljebb az ő szoros felügyelete alatt, aki ismeri az erős antimetabolitok alkalmazását és rendelkezésére állnak a megfelelő eszközök a klinikai, biokémiai és hematológiai hatások alkalmazás alatti és utáni rendszeres ellenőrzésére. A bevezető kezeléshez minden beteget kórházba kell utalni. Hematológiai hatások A fluorouracil myelosuppressiót idézhet elő (beleértve a teljesség igénye nélkül a következőket: leukopenia, granulocytopenia, pancytopenia és thrombocytopenia). A megfelelő fluorouracil-kezelést rendszerint leukopenia követi. A legalacsonyabb fehérvérsejtszámot (FVS) rendszerint az első kezelés 7. és 14. napja között észlelik, azonban alkalomszerűen ez kitolódhat akár a 20. napig is. A fehérvérsejtszám rendszerint a 30. napon tér vissza a normális értékre. Javasolt a vérlemezke- és FVS-szám mindennapos ellenőrzése, és a kezelést meg kell szakítani, ha a vérlemezkeszám 100 000/mm3 alá, vagy a FVS-szám 3500/mm3 alá esik. Ha a teljes mennyiség kevesebb, mint 2000/mm3, és különösen granulocytopenia esetében javasolt, hogy a beteget helyezzék protektív, izolált környezetbe a kórházon belül, és a megfelelő kezelésekkel megóvják a szisztémás fertőzésektől. Fertőzések is lehetnek a súlyos fokú myelosuppressio klinikai következményei. Ezek a fertőzések lehetnek enyhék, ugyanakkor súlyos intenzitásúak és időnként akár halálos kimenetelűek is. Gastrointestinalis hatások A kezelést le kell állítani a száj kifekélyesedésének első jelére, vagy ha gastrointestinalis mellékhatások, mint stomatitis, hasmenés, gastrointestinalis vérzés, vagy bármi mást érintő haemorrhagia alakulnak ki. A hatásos és a toxikus adag közötti arány kicsi és nem valószínű, hogy a terápiás válasz bizonyos mértékű toxicitás nélkül kialakulna. Ezért a betegek kiválasztásánál és az adag beállításakor elővigyázatossággal kell eljárni. Súlyos toxicitás esetén meg kell szakítani a kezelést. Különleges kockázatnak kitett betegek A fluorouracilt rendkívüli elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akik korábban nagy dózisú kismedencei besugárzást vagy alkilálószereket kaptak, valamint akiknél metasztatizáló daganat miatt a csontvelő kiterjedt érintettsége áll fenn. A fluorouracil-kezelés súlyosbíthatja a sugárzás okozta necrosist. A fenitoint és a fluorouracilt egyidejűleg kapó betegeket rendszeres időközönként meg kell vizsgálni, hogy nem emelkedett-e meg a fenitoin-plazmaszintjük (lásd 4.5 pont). Különös elővigyázatosság szükséges idős vagy legyengült betegek kezelése során, ezeknél a betegeknél ugyanis fokozott lehet a súlyos toxicitás kockázata. Vese- és májkárosodás A fluorouracilt elővigyázatossággal kell alkalmazni a csökkent vese- vagy májfunkcióban, illetve sárgaságban szenvedő betegeknél. Kardiotoxicitás A fluoropirimidin-kezelés kapcsán kardiotoxicitásról számoltak be, beleértve a myocardialis infarctust, anginát, arrhythmiákat, myocarditist, cardiogen shockot, hirtelen halált, stressz okozta cardiomyopathiát (takotsubo-szindróma) és EKG-eltéréseket (köztük a QT-megnyúlás nagyon ritka eseteit). Ezek a mellékhatások gyakrabban fordulnak elő azoknál a betegeknél, akik folyamatos 5-fluorouracil-infúziót kapnak a bólus injekció helyett. A kórelőzményben szereplő koszorúér-betegség kockázati tényező lehet egyes, a szívvel kapcsolatos nemkívánatos hatások tekintetében. Ezért azoknál a betegeknél, akik mellkasi fájdalmat tapasztalnak a kezelések alatt, vagy kórelőzményükben szívbetegség szerepel, fokozott figyelemmel kell eljárni a kezelés során. A fluorouracil-kezelés alatt a szívfunkciót monitorozni kell. Súlyos kardiotoxicitás esetén azt le kell állítani. Immunszuppresszáns hatások Az 5-fluorouracilt alkalmazó betegek nem kaphatnak élő vakcinát a súlyos vagy végzetes kimenetelű fertőzések kockázata miatt. Kerülni kell az érintkezést a közelmúltban poliovírus elleni vakcinával kezelt személyekkel. Elölt vagy inaktivált vakcinák beadhatóak; azonban az ilyen vakcinákra adott reakció kisebb mértékű lehet. Kéz-láb szindróma A fluorouracil alkalmazását összefüggésbe hozták palmoplantaris erythrodysesthesia szindróma, más néven kéz-láb szindróma kialakulásával. A folytonos infúzió formájában beadott fluorouracil növelheti a palmoplantaris erythrodysesthesia incidenciáját és súlyosságát. A kezelés megszakítása után fokozatosan, 5-7 nap leforgása alatt rendeződik a beteg állapota. Encephalopathia Encephalopathia (beleértve a hyperammonaemiás encephalopathiát, leukoencephalopathiát, posterior reverzibilis encephalopathia szindrómát [PRES]) eseteiről számoltak be az 5-fluorouracil-kezeléssel összefüggésben a forgalomba hozatalt követően. Az encephalopathia jelei vagy tünetei a megváltozott mentális állapot, a confusio, a dezorientáció, a coma vagy az ataxia. Ha egy betegnél bármelyik tünet jelentkezik, a kezelést fel kell függeszteni és azonnal ellenőrizni kell a szérum ammóniaszintjét. Magas ammóniaszint esetén ammóniaszintet csökkentő kezelést kell kezdeni. A hyperammonaemiás encephalopathia gyakran tejsavas acidózissal együtt fordul elő. Vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegek fluorouracil-kezelése esetén fokozott figyelemmel kell eljárni. Vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetén megnőhet a hyperammonaemia és a hyperammonaemiás encephalopathia kialakulásának kockázata. Tumorlízis-szindróma Forgalomba hozatal utáni adatok a fluorouracil-kezeléssel összefüggő tumorlízis-szindróma eseteiről számoltak be. A tumorlízis-szindróma fokozott kockázatának kitett betegeket (pl. azokat, akiknél vesekárosodás, hyperurikaemia, nagy tumorterhelés, gyors progresszió mutatható ki) szorosan monitorozni kell. Meg kell fontolni a megelőző intézkedések (pl. hidrálás, magas húgysavszint korrekciója) alkalmazását. Dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) hiány A DPD aktivitása lassítja az 5 fluorouracil katabolizmusát (lásd 5.2 pont). A DPD-hiányban szenvedő betegek ezáltal fokozottan ki vannak téve a fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatának, amely például stomatitis, hasmenés, nyálkahártya-gyulladás, neutropenia és neurotoxicitás jelentkezésével jár. A DPD-hiányhoz köthető toxicitás általában az első kezelési ciklus alatt vagy dózisemelést követően jelentkezik. Teljes DPD-hiány A teljes DPD-hiány előfordulása ritka (0,01-0,5% a kaukázusi rassz körében). A teljes DPD-hiányban szenvedő betegek esetében az életveszélyes vagy halálos kimenetelű toxicitás magas kockázata áll fenn, így a fluorouracil injekció ilyen betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). Részleges DPD-hiány Becslések szerint a részleges DPD-hiány a kaukázusi rassz 3-9%-át érinti. A részleges DPD-hiányban szenvedő betegek esetén fokozott a súlyos és potenciálisan életveszélyes toxicitás kockázata. E toxicitás csökkentése érdekében fontolóra kell venni alacsonyabb kezdő dózis alkalmazását. A DPD-hiányt olyan paraméternek kell tekinteni, amelyet más rutin eljárásokkal együtt figyelembe kell venni a dóziscsökkentés szempontjából. A kezdeti dóziscsökkentés hatással lehet a kezelés hatásosságára. Amennyiben súlyos toxicitás nem lép fel a következő dózisok gondos megfigyelés mellett megemelhetők. A DPD-hiány szűrése A kezelést megelőző optimális szűrési módszerek körüli bizonytalanságok ellenére a fluorouracil injekcióval történő kezelés megkezdése előtt ajánlott a fenotípusos és/vagy genotípusos szűrés. Ennek során az alkalmazandó klinikai irányelveket figyelembe kell venni. A DPD-hiány genotípusos jellemzése A DPYD gén ritka mutációinak vizsgálatával a kezelést megelőzően azonosíthatók a DPD-hiányban szenvedő betegek. A négy fő variáns - a c.1905+1G>A (DPYD*2A-ként is ismert), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 - a DPD enzimatikus aktivitásának teljes hiányát vagy csökkenését okozhatja. Egyéb ritka variánsok szintén összefüggésben állhatnak a súlyos vagy életveszélyes toxicitás fokozott kockázatával. Ismert, hogy a DPYD gén lókuszán lévő egyes homozigóta és összetett heterozigóta mutációk (pl. a négy variáns kombinációja legalább egy c.1905+1G>A vagy c.1679T>G alléllel) a DPD enzimatikus aktivitásának teljes vagy majdnem teljes hiányát okozzák. Az egyes heterozigóta DPYD variánsokkal (többek között c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 variánsok) rendelkező betegek esetén a fluoropirimidinekkel történő kezelés során fennáll a súlyos toxicitás fokozott kockázata. A heterozigóta c.1905+1G>A genotípus gyakorisága a DPYD génben kaukázusi rasszhoz tartozó betegeknél körülbelül 1%, a c.2846A>T variáns gyakorisága 1,1%, a c.1236G>A/HapB3 variáns gyakorisága 2,6-6,3% és a c.1679T>G variáns gyakorisága 0,07-0,1%. A kaukázusi rasszon kívül más populációra vonatkozóan csak limitált adatok állnak rendelkezésre a négy DPYD variáns gyakoriságáról. Jelenleg úgy gondolják, a négy DPYD variáns (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3) gyakorlatilag nincs jelen az afrikai (afroamerikai) és ázsiai populációkban. A DPD-hiány fenotípusos jellemzése A DPD-hiány fenotípusos jellemzése céljából javasolt az endogén DPD-szubsztrát, az uracil (U), kezelés előtti vérplazmaszintjének mérése. A kezelést megelőzően mért magas uracilkoncentráció a toxicitás fokozott kockázatával jár. Az uracilszint teljes és részleges DPD-hiányt meghatározó küszöbértékeivel kapcsolatos bizonytalanságok ellenére a ? 16 ng/ml és <150 ng/ml értékű uracilszintet a részleges DPD-hiányra utaló jelnek kell tekinteni, ami összefüggésben áll a fluoropirimidinek okozta toxicitás fokozott kockázatával. A vér ? 150 ng/ml-nél magasabb uracilszintje a teljes DPD-hiányra utaló jelként kezelendő, ami összefüggésben áll az életveszélyes vagy halálos, fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatával. 5-fluorouracil terápiás gyógyszerszint-monitorozása (therapeutic drug monitoring, TDM) Az 5 fluorouracil TDM vizsgálata a toxicitás csökkentése és a hatásosság növelése által javíthatja a klinikai eredményeket azon betegek esetében, akik folyamatos 5 fluorouracil-infúzióban részesülnek. Az AUC feltételezhetően 20 és 30 mg × óra/l között van. Fényérzékenységi reakciók Egyes betegeknél fényérzékenységi reakciók léphetnek fel fluorouracil alkalmazását követően. Javasolt figyelmeztetni a betegeket arra, hogy ne tartózkodjanak hosszú ideig a napon (lásd 4.8 pont). Az 5-fluorouracil és folinsav kombinálása A folinsav fokozhatja vagy módosíthatja az 5-fluorouracil toxicitási profilját. A toxicitás leggyakrabban leukopenia, mucositis, stomatitis és/vagy hasmenés formájában manifesztálódik, ami dóziskorlátozó lehet. Amikor kombinációban alkalmaznak 5-fluorouracilt és folinsavat, toxicitás kialakulásakor a fluorouracil adagját nagyobb mértékben kell csökkenteni, mint amikor önmagában adnak fluorouracilt. A kombinációval kezelt betegeknél a toxicitások minőségileg hasonlóak azokhoz, amelyeket a csak 5-fluorouracillal kezelt betegeknél észlelnek. Gyakrabban tapasztalhatók gastrointestinalis toxicitások, amelyek súlyosabbak vagy akár életet veszélyeztetők lehetnek (különösen a stomatitis és a hasmenés). Súlyos esetekben le kell állítani az 5-fluorouracilt és a folinsavat, és intravénás támogató kezelést kell kezdeni. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal beszéljék meg kezelőorvosukkal, ha stomatitis (enyhe vagy középsúlyos fekélyek) és/vagy naponta kétszeri hasmenés (vizes széklet vagy székelés) jelentkezik. Nátrium: A Fluorouracil Accord injekció 7,78 mmol (178,2 mg) nátriumot tartalmaz a maximális napi adagban (600 mg/m2). Ezt figyelembe kell venni olyan betegek esetében, akik ellenőrzött nátriumtartalmú diétán vannak. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem végeztek vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a készítmény hatásai hogyan befolyásolják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A fluorouracil mellékhatása hányinger és hányás is lehet. A készítmény idegrendszeri nemkívánatos hatásokat és látásbeli változásokat válthat ki, amelyek akadályozhatják a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését. 4.9 Túladagolás A nagy dózisú, illetve hosszan tartó fluorouracil-kezelés életet veszélyeztető mérgezéses tüneteket eredményezhet, mint például: hányás, hányinger, hasmenés, gastrointestinalis fekélyesedés és vérzés, csontvelő-depresszió (beleértve: thrombocytopenia, leukopenia, agranulocytosis). A kezelés a készítmény alkalmazásának megszakításából és a szupportív kezelés megkezdéséből áll (lásd 4.4 pont). A fluorouracil-túladagolásnak kitett betegeket legalább 4 hétig hematológiai megfigyelés alatt kell tartani. Rendellenességek kialakulása esetén meg kell tenni a megfelelő terápiás lépéseket. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Brivudin és szorivudin A brivudin, a szorivudin vagy azok hasonló kémiai szerkezetű analógjai a DPD irreverzibilis gátlását okozzák, aminek eredményeként szignifikánsan megnő a fluorouracil expozíciója. Ennek következtében fokozódnak a fluoropirimidinnel kapcsolatos, potenciálisan végzetes kimenetellel járó toxikus hatások. Emiatt vagy másik antivirális terápia használandó, vagy várni kell legalább 4 hetet a brivudin, a szorivudin és analógjaik alkalmazása, illetve a fluorouracil-kezelés megkezdése között (lásd 4.3 pont). Amennyiben fluorouracillal kezelt betegnél véletlenül a DPD aktivitását gátló nukleozid-analógok alkalmazására kerül sor, megfelelő intézkedéseket kell tenni a fluorouracil toxicitásának mérséklésére. Azonnali kórházi felvétel javasolt. Citotoxikus szerek Számos hatóanyag esetében számoltak be arról, hogy biokémiailag módosítja a fluorouracil tumorellenes hatásosságát vagy toxicitását. Ezen gyakori gyógyszerek közé tartozik a metotrexát, a metronidazol, a folinsav, az alfa-interferon és az allopurinol. Kalcium-folinát (folinsav) A folinsav fokozza a fluorouracil kötődését a timidilát-szintázhoz. Az 5-fluorouracil hatásossága és toxikussága is növekedhet, ha folinsavval együtt alkalmazzák. Kifejezettebben jelentkezhetnek a mellékhatások, és súlyos hasmenés fordulhat elő. Életet veszélyeztető hasmenéses eseteket figyeltek meg, ha 600 mg/m2 fluorouracilt (heti egy iv. bólus) adtak folinsavval együtt. Más mieloszuppresszív szerekkel kombinálva szükséges az adagolás megváltoztatása. Az egyidejűleg vagy korábban alkalmazott sugárkezelés miatt szükség lehet a dózis csökkentésére. Fokozódhat az antraciklinek kardiotoxicitása. A fluorouracil nem alkalmazható klozapinnal kombinálva, mert fokozott az agranulocytosis kockázata. Az agyi infarktus fokozott előfordulásáról számoltak be olyan oropharyngealis daganatos megbetegedésben szenvedő páciensek esetében, akiket fluorouracillal és ciszplatinnal kezeltek. Fenitoin A fenitoin szintjét rendszeresen monitorozni kell a fluorouracilt kapó betegeknél, továbbá szükség lehet a fenitoin dózisának csökkentésére. Fenitoin és fluorouracil, illetve analógjai egyidejű alkalmazása esetén beszámoltak a fenitoin megemelkedett plazmakoncentrációjával összefüggő toxicitásról. Nem végeztek formális vizsgálatokat a gyógyszerek közti kölcsönhatás tanulmányozására fenitoinnal, azonban a kölcsönhatás feltételezett mechanizmusa a CYP2C9 vagy a CYP2C19 izoenzim fluorouracil általi gátlása (lásd 4.4 pont). Warfarin A protrombinidő és az INR jelentős emelkedéséről számoltak be néhány olyan betegnél, akiknél a fluorouracil adagolásának megkezdése után warfarin-terápiát állítottak be. A fluorouracilt alkalmazó betegeknél rendszeresen monitorozni kell a warfarinnal vagy egyéb kumarinszármazékkal végzett kezelésre adott megfelelő véralvadás-gátlási választ. Cimetidin, metronidazol és interferon hatására nőhet az 5-fluorouracil plazmaszintje, és ezért fokozódhat az 5-fluorouracil toxicitása. A fluorouracil fokozza az egyéb citosztatikus gyógyszerek és a sugárkezelés hatását (lásd 4.2 pont). Ciklofoszfamidot, metotrexátot és 5-fluorouracilt kapó betegeknél a tiazid diuretikumok alkalmazása a granulociták számának kifejezettebb csökkenését eredményezte azokhoz a betegekhez viszonyítva, akik nem kaptak tiazidokat. Gyakran figyeltek meg hepatotoxicitást (az alkalikus foszfatázok, transzaminázok vagy a bilirubin szintjének emelkedése) azoknál a betegeknél, akik levamizollal kombinált 5-fluorouracilt kaptak. Emlőrákos betegeknél arról számoltak be, hogy ciklofoszfamidot, metotrexátot, 5-fluorouracilt és tamoxifént tartalmazó kombinált kezelés fokozza a thromboemboliás események kockázatát. Súlyos, potenciálisan életet veszélyeztető mucositis fordulhat elő vinorelbin és 5-fluorouracil/folinsav együttes alkalmazása után. Az immunológiailag legyengült betegek nem olthatók be élő vakcinával. 6.2 Inkompatibilitások A fluorouracil nem kompatibilis folinsavval, karboplatinnal, ciszplatinnal, citarabinnal, diazepámmal, doxorubicinnel, droperidollal, filgrasztimmel, gallium-nitráttal, metotrexáttal, metoklopramiddal, morfinnal, ondanszetronnal, parenterális tápszerekkel, vinorelbinnel, egyéb antraciklinekkel. A formulált oldat lúgos, ezért javasoljuk, hogy kerüljék az elegyítést savas kémhatású gyógyszerekkel vagy készítményekkel. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ezt a gyógyszerkészítményt nem szabad összekeverni más gyógyszerkészítményekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A következő mellékhatásokat észlelték és jelentették a fluorouracil injekcióval végzett kezelés során, az alábbi gyakorisággal: Nagyon gyakori (? 1/10), Gyakori (? 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000), Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Myelosuppressio Neutropenia Thrombocytopenia Leukopenia Agranulocytosis Anaemia Pancytopenia Gyakori Lázas neutropenia Nem ismert Granulocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Bronchospasmus Immunosuppressio Ritka Túlérzékenység Anaphylaxia Anaphylaxiás shock Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Fertőzések, pharyngitis Gyakori Sepsis Nem ismert Septicus shock, neutropeniás sepsis, pneumonia, húgyúti fertőzés, cellulitis Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Elektrokardiogramon észlelhető elváltozások Endokrin betegségek és tünetek Ritka Tiroxinszint emelkedése Trijódtironinszint emelkedése Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hyperuricemia Nem gyakori Kiszáradás Nem ismert Étvágycsökkenés Tejsavas acidózis Tumorlízis-szindróma Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Eufóriás hangulat Ritka Zavart állapot Nagyon ritka Dezorientáció Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Nystagmus Fejfájás Szédülés Parkinson-kór tünetei Pyramidalis jelek Aluszékonyság Nagyon ritka Leukoencephalopathia Cerebellaris szindróma Dysarthria Izomgyengeség Aphasia Convulsio Coma Nem ismert Perifériás neuropathia Epilepszia Hyperammonaemiás encephalopathia Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka Veseelégtelenség Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori Nagymértékű könnyezés Homályos látás Szemmozgás zavara Látóideg-gyulladás Diplopia Csökkent látásélesség Photophobia Conjunctivitis Blepharitis Ectropium Dacryostenosis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon gyakori Ischaemiás EKG-rendellenességek Gyakori Myocardialis infarctus Angina pectoris Nem gyakori Arrhythmia Myocardialis ischaemia Myocarditis Szívelégtelenség Pangásos cardiomyopathia Cardialis shock Nagyon ritka Szívmegállás Hirtelen szívhalál Nem ismert Intracardiális vérrög Pericarditis Stressz okozta cardiomyopathia (takotsubo-szindróma) Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Hypotensio Ritka Cerebralis ischaemia Intestinalis ischaemia Peripheriás ischaemia Raynaud-szindróma Thromboembolia Thrombophlebitis Nem ismert Vérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Nyálkahártya-gyulladás, Stomatitis, Eosophagitis, Proctitis Anorexia Hasmenés Hányinger Hányás Nem gyakori Gastrointestinalis fekélyesedés Gastrointestinalis vérzés Gastrointestinalis hámleválás Nem ismert Melaena Pneumatosis intestinalis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori Májsejtkárosodás Nagyon ritka Májnekrózis Epeúti sclerosis Epehólyag-gyulladás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Alopecia Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (kéz-láb szindróma) Nem gyakori Dermatitis Száraz bőr Fissura erosio Erythema Viszkető maculopapulosus kiütések Exanthema Urticaria Fényérzékenység A bőr hiperpigmentációja Csíkos hiperpigmentáció vagy depigmentáció a vénák mellett Köröm pigmentációja Köröm-dystrophia Körömágy elváltozások Paronychia Onycholysis Nem ismert Cutan lupus erythematosus A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori Azoospermia Ovuláció zavara Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Késleltetett sebgyógyulás Orrvérzés Rossz közérzet Gyengeség Kimerültség Nem ismert Láz Mellkasi fájdalom Injekció beadási helyének elszíneződése c. Kiválasztott mellékhatások leírása Myelosuppressio Az előforduló myelosuppressiók kialakulásának ideje 7-10 nap között változott, nadír 9-14 nap között és a gyógyulás 21-28 nap alatt következett be. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A kardiotoxikus nemkívánatos események többnyire az első kezelési ciklus alatt vagy az azt követő órákban alakulnak ki. Fokozott a kardiotoxicitás kockázata azoknál a betegeknél, akiknek korábban szívkoszorúér-betegsége vagy cardiomyopathiája volt (lásd 4.4 pont). Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májnekrózis halálos kimenetelű eseteit is jelentették. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, antimetabolitok; pirimidin-analógok, ATC kód: L01B C02 Hatásmechanizmus A fluorouracil az uracil nevű ribonukleinsav-komponens analógja. Ismereteink szerint a gyógyszer antimetabolitként fejti ki hatását. A sejten belül aktív dezoxinukleotiddá alakulva megakadályozza a DNS szintézisét úgy, hogy gátolja a dezoxiuridilsav timidilsavvá alakulását, amelyet a timidilát-szintáz sejtenzim végez el. Az RNS-be beépülő fluorouracil befolyásolhatja az RNS szintézisét is. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Gyors intravénás beadást (10-15 mg/ttkg) követően néhány percen belül kialakul a plazmakoncentráció csúcsértéke (24-125 mikrogramm/ml). Eloszlás Intravénás alkalmazás után a fluorouracil eloszlik a test vízterében és 3 órán belül eltűnik a vérből. Miután nukleotiddá alakul, elsősorban az aktívan osztódó szövetek és daganatok veszik fel. A fluorouracil gyorsan bejut a cerebrospinalis folyadékba és az agyszövetbe. Biotranszformáció Az 5-fluorouracilt a dihidropirimidin-dehidrogenáz enzim (DPD) a kevésbé toxikus dihidro-5-fluorouracilra (FUH2) bontja le. A dihidropirimidináz által a pirimidingyűrű hasításával 5-fluoro-ureido-propionsav (FUPA) keletkezik. Végül a béta-ureido-propionáz elbontja a FUPA-t és alfa-fluoro-béta-alanin (FBAL) keletkezik, mely a vizelettel távozik. A dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) aktivitása határozza meg a folyamat sebességét. A DPD-hiány fokozhatja az 5-fluorouracil toxicitását (lásd 4.3 és 4.4 pont). A fluorouracil fő részét gyorsan átalakítja a máj farmakológiailag inaktív metabolitokká. Elimináció Intravénás alkalmazás után a plazma eliminációs felezési idő átlagban 16 perc körüli és dózisfüggő. Fluorouracil egyszeri iv. adagjának alkalmazása után a dózis hozzávetőlegesen 15%-a változatlan formában ürül a vizelettel 6 órán belül; ennek a mennyiségnek a 90%-a az első órában ürül. A maradékot leginkább a máj metabolizálja inaktív metabolitokká azokkal a mechanizmusokkal, amelyekkel az uracilt is lebontja a szervezet. Különleges betegcsoportok Máj- vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél csökken a fluorouracil biotranszformációja és/vagy eliminációja, ami dóziscsökkentést tehet szükségessé (lásd 4.2 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A fluorouracil nemkívánatos hatásairól beszámoltak patkánnyal, macskával és kutyával végzett, ismételt adagolású vizsgálatokban. Patkányoknál a toxicitással leginkább érintett szervek a gastrointestinalis traktus, a vér- és nyirokképző rendszer, a máj, a vese és a here voltak. Patkányoknál kardiotoxicitást, macskáknál és kutyáknál pedig neurotoxicitást figyeltek meg. A fluorouracil genotoxikusnak bizonyult az elvégzett in vitro és in vivo vizsgálatok többségében. A nem klinikai adatok alapján nem lehet egyértelmű konklúziót levonni a karcinogenitásra vonatkozóan. Ugyanakkor nem lehet teljes mértékben kizárni a karcinogenitás kockázatát. Ismételt adagolású toxicitásvizsgálatok eredményei alapján a fluorouracil befolyásolhatja hím patkányok reproduktív funkcióját és termékenységét. A fluorouracil toxikusnak bizonyult a hím szaporítószervekre, aminek következtében megváltozott a spermatogoniumok kromoszómaelrendeződése, leállt a spermatogoniális sejtek differenciálódása és átmeneti infertilitás lépett fel hím patkányoknál. Nőstény patkányoknál ?25 mg/ttkg (a 12 mg/ttkg-os humán dózis 0,33-szorosa testfelszín alapján) 3 héten keresztül, hetente alkalmazva csökkentette a nőstények termékenységét, preimplantációs veszteséget eredményezett és növelte a kromoszómaanomáliák számát az embrióknál. A fluorouracil fötotoxikusnak bizonyult egérnél, patkánynál és hörcsögnél. A javasolt maximális humán dózis 1-3-szorosával végzett állatkísérletekben megfigyelt teratogén hatások alapján a fluorouracilt olyan szernek kell tekinteni, amely magzati malformációkat okozhat. A magzati malformációk között előfordult szájpadhasadék, vázrendszeri rendellenességek, valamint végtag- és farokdeformitás. A fluorouracil peri- és postnatalis fejlődésre kifejtett potenciális hatásait nem vizsgálták állatoknál. Patkánynál azonban igazolták, hogy a fluorouracil átjut a méhlepényen és magzati mortalitást okoz. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml-es Fluorouracil Accord 50 mg/ml I. típusú 5 ml-es tiszta injekciós üvegben, gumidugóval lezárva. 10 ml-es Fluorouracil Accord 50 mg/ml I. típusú 10 ml-es tiszta injekciós üvegben, gumidugóval lezárva. 20 ml-es Fluorouracil Accord 50 mg/ml I. típusú 20 ml-es tiszta injekciós üvegben, gumidugóval lezárva. 50 ml-es Fluorouracil Accord 50 mg/ml I. típusú 50 ml-es tiszta injekciós üvegben, gumidugóval lezárva. 100 ml-es Fluorouracil Accord 50 mg/ml I. típusú 100 ml-es tiszta injekciós üvegben, gumidugóval lezárva. Kiszerelési egységek: 1×5 ml injekciós üveg dobozban. 1×10 ml injekciós üveg dobozban. 1×20 ml injekciós üveg dobozban. 1×50 ml injekciós üveg dobozban. 1×100 ml injekciós üveg dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Irányelvek a citotoxicitás kezeléséhez Fluorouracil csak olyan szakorvos által személyesen vagy az ő szoros felügyelete alatt alkalmazható, aki ismeri a daganatellenes kemoterápiás gyógyszerek alkalmazását. A Fluorouracil Accord injekciót kizárólag olyan szakember készítheti elő felhasználáshoz és alkalmazhatja, aki megfelelő képzést kapott a készítmény biztonságos alkalmazására és előkészítésére vonatkozóan. Az előkészítést kizárólag a citotoxikus szerek kezelésére kijelölt aszeptikus kabinban vagy helyen szabad végezni. Ha kiömlik a készítmény, a személyzet vegyen fel kesztyűt, arcmaszkot, védőszemüveget és egyszer használatos kötényt, és egy erre a célra tartott abszorbens anyag alkalmazásával takarítsa fel a kiömlött készítményt. Ezután a helyszínt meg kell tisztítani és az összes szennyezett anyagot a kiömlött citotoxikus anyagoknak fenntartott zsákba vagy szeméttartóba kell dobni, és meg kell jelölni elégetendőként. Kontamináció A fluorouracil egy irritáló anyag, bőrrel és nyálkahártyával történő érintkezése kerülendő. Ha a készítmény bőrre vagy szembe kerül, az érintett területet le kell mosni nagy mennyiségű vízzel vagy normál sóoldattal. 1%-os hidrokortizon krémmel kezelhető a bőrben jelentkező átmeneti szúró érzés. Orvosi segítséget kell kérni, ha a szem is érintett, vagy ha a beteg belélegzi vagy elfogyasztja a készítményt. Elsősegélynyújtás Szem érintettsége esetén: Azonnal öblítse ki vízzel és kérjen orvosi segítséget. Bőr érintettsége esetén: Mossa le szappanos vízzel és távolítsa el a szennyezett ruhát. Belégzés, lenyelés esetén: Kérjen orvosi segítséget. Az előkészítési irányelvek a) A kemoterápiás készítményeket kizárólag olyan szakember készítheti elő felhasználáshoz, aki megfelelő képzést kapott a készítmény biztonságos alkalmazására és előkészítésére vonatkozóan. b) Az olyan műveleteket, mint a por feloldása és fecskendőbe történő felszívása, kizárólag az erre a célra fenntartott helyen szabad elvégezni. c) Az ezeket a műveleteket elvégző személyzetnek megfelelő védelmet kell biztosítani különleges munkaruhával, két pár kesztyűvel (az egyik legyen latex, a másik PVC, és a latexet viselje a PVC fölött), amelyek a különböző antineoplasztikus szerek eltérő permeabilitása ellen is védelmet nyújtanak, valamint védőszemüveggel. A citotoxikus készítmények előkészítéséhez és alkalmazásukhoz mindig luer-lock fecskendőket és szerelékeket kell használni. d) Terhes személyzet nem dolgozhat kemoterápiás szerrel. e) A munka megkezdése előtt olvassa el a helyi irányelveket. Megsemmisítés A fecskendőket, tartályokat, abszorbeáló anyagokat, oldatokat és az egyéb szennyezett anyagokat vastag műanyag zsákba vagy más, át nem lyukadó tartályba kell helyezni, és citotoxikus hulladékként el kell égetni legalább 700 °C hőmérsékleten. A kémiai inaktiválást 24 óra alatt lehet elérni 5%-os nátrium-hipoklorittal. Az alkalmazásra vonatkozó utasítás Diluensek Az 5%-os glükóz-oldattal vagy 0,9%-os nátrium-klorid injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel 0,98 mg/ml-re higított felhasználásra kész fluorouracil oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 24 óráig bizonyított. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben a készítményt nem használják fel azonnal, annak használatra kész állapotban a felhasználásig történő tárolási idejéért és tárolási körülményeiért a felhasználó felel. Ha a készítmény feloldva barna vagy sötétsárga, ki kell dobni. A maradék oldatot meg kell semmisíteni az alkalmazás után; nem használható fel többadagos készítményekbe. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A Fluorouracil Accord injekció pH értéke 8,9 és a gyógyszer maximális stabilitása a 8,6-9,4 pH-tartományban van. A hígított gyógyszerkészítmény tárolási körülményeit lásd a 6.3 pontban. Ha az alacsony hőmérsékleten való tárolás miatt csapadék képződött, az 60 °C-ra melegítéssel erőteljes rázás kíséretében feloldandó. Hagyjuk testhőmérsékletre hűlni a felhasználás előtt. A gyógyszert meg kell semmisíteni, ha az oldat barna vagy sötétsárga. 6.3 Felhasználhatósági időtartam A fel nem nyitott injekciós üveg felhasználhatósága: 2 év. Az injekciós üveg felnyitása után: Felnyitás után azonnal felhasználandó. Felhasználhatóság a hígítás után Használatra kész oldat: Az, 5%-os glükózoldattal vagy 0,9%-os nátrium-klorid-injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel, 0,98 mg/ml-re hígított, felhasználásra kész fluorouracil oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 24 óráig bizonyított. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben a készítményt nem használják fel azonnal, annak használatra kész állapotban a felhasználásig történő tárolási idejéért és tárolási körülményeiért a felhasználó felel. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., ul. Tamowa 7, 02-677 Varsó, Lengyelország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-22502/01 1×5 ml injekciós üveg OGYI-T-22502/02 1×10 ml injekciós üveg OGYI-T-22502/03 1×20 ml injekciós üveg OGYI-T-22502/04 1×50 ml injekciós üveg OGYI-T-22502/05 1×100 ml injekciós üveg 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. június 11. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. május 6. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. február 28. 14 OGYÉI/12402/2023 OGYÉI/59236/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne essenek teherbe a fluorouracil-kezelés során, továbbá alkalmazzanak nagy hatásosságú fogamzásgátlási módszert a fluorouracil-kezelés ideje alatt és utána még legalább 6 hónapig. Ha a gyógyszert terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a gyógyszer alkalmazásának ideje alatt teherbe esik, a beteget teljeskörűen tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges veszélyről, továbbá genetikai tanácsadás ajánlott, amennyiben indokolt és elérhető. Terhesség A fluorouracil terhes nőknél alkalmazva magzati károsodást okozhat. Terhes nőknél nem végeztek megfelelő és jól szabályozott vizsgálatokat, mindazonáltal beszámoltak magzati defektusokról és vetélésekről. Az állatokkal végzett vizsgálatokban megfigyelt teratogén hatások alapján a fluorouracilt olyan szernek kell tekinteni, amely magzati malformációkat okozhat (lásd 5.3 pont). A fluorouracil terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az alkalmazás várható előnyei nagyobbak a magzatot fenyegető potenciális kockázatoknál. Beszámoltak sikeres terhességről olyan betegeknél, akik a második és a harmadik trimeszter során részesültek kemoterápiában. Szoptatás Nem ismert, hogy a fluorouracil átjut-e az anyatejbe, ezért abba kell hagyni a szoptatást, ha az anya fluorouracil-kezelésben részesül (lásd 4.3 pont). Termékenység A fluorouracil gonádokra és reprodukciós képességekre embernél kifejtett hatásai nem teljesen ismertek. Állatokkal végzett vizsgálatok alapján azonban a termékenység károsodására lehet számítani férfiaknál és nőknél egyaránt (lásd 5.3 pont). Emellett a DNS-, az RNS- és a fehérjeszintézist gátló szerek (mint amilyen a fluorouracil is) feltehetőleg befolyásolják a gametogenezist. A fluorouracillal kezelt férfiaknak tartózkodniuk kell a gyermeknemzéstől a kezelés alatt és a befejezése után még 3 hónapig. A kezelés megkezdése előtt férfiaknak és nőknek is javasolt a termékenység megőrzését célzó módszerek alkalmazása, mert a fluorouracil-kezelés visszafordíthatatlan terméketlenséget okozhat. | 
