Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy törtfehér por vagy pogácsává összetapadt por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg brentuximab-vedotint tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldást követően (lásd 6.6 pont) az oldat 5 mg brentuximab-vedotint tartalmaz milliliterenként. Az ADCETRIS egy antitest-gyógyszer konjugátum, amely egy CD30-ellenes monoklonális antitest (kínai hörcsög ováriumsejtjeiben rekombináns DNS technológiával termelt rekombináns, kimérikus G1 immunglobulin [IgG1]) és ahhoz kovalens kötéssel kapcsolódó mikrotubulus-gátló szer, a monometil-aurisztatin E (MMAE) kombinációjából áll. Ismert hatású segédanyag Körülbelül 13,2 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása citromsav-monohidrát (pH-érték beállításához) nátrium-citrát-dihidrát (pH-érték beállításához) alfa,alfa-trehalóz-dihidrát poliszorbát 80 Javallat4.1 Terápiás javallatok Hodgkin-lymphoma Az ADCETRIS korábban nem kezelt, CD30+ III. vagy IV. stádiumú Hodgkin-lymphomában (HL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott doxorubicinnel, vinblasztinnal és dakarbazinnal (AVD) kombinálva (lásd 4.2 és 5.1 pont). Az ADCETRIS CD30+ HL-ben szenvedő olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél az autológ őssejttranszplantációt (autologous stem cell transplant [ASCT]) követően fokozott a kiújulás vagy a progresszió kockázata (lásd 5.1 pont). Az ADCETRIS kiújuló vagy terápiarezisztens CD30+ Hodgkin-lymphomában (HL) szenvedő, felnőtt betegek kezelésére javallott: 1. ASCT-t követően vagy 2. legalább két korábbi kezelést követően, amennyiben az ASCT vagy a kombinációs kemoterápia nem kezelési lehetőség. Szisztémás anaplasztikus nagysejtes lymphoma Az ADCETRIS korábban nem kezelt szisztémás anaplasztikus nagysejtes lymphomában (sALCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal (CHP) kombinálva (lásd 5.1 pont). Az ADCETRIS kiújuló vagy terápiarezisztens sALCL-ben szenvedő, felnőtt betegek kezelésére javallott. Cutan T-sejtes lymphoma Az ADCETRIS CD30+ cutan T-sejtes lymphomában (cutaneous T-cell lymphoma, CTCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott legalább 1 előzetesen végzett, szisztémás terápiát követően (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az ADCETRIS daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában megfelelő tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett adagolandó. Adagolás Korábban nem kezelt HL Az ajánlott dózis kemoterápiával (doxorubicin [A], vinblasztin [V] és dakarbazin [D] [AVD]) kombinálva 1,2 mg/ttkg, intravénás infúzió formájában, 30 perc alatt, a 28 napos ciklusok 1. és 15. napján beadva, 6 cikluson át (lásd 5.1 pont). Granulocyta-kolónia-stimuláló növekedési faktor adásával (G-CSF) primer profilaxis javasolt az első dózistól kezdődően minden korábban nem kezelt HL-ben szenvedő, kombinációs kezelésben részesülő felnőtt beteg esetében (lásd 4.4 pont). Olvassa el a korábban nem kezelt HL-ben szenvedő betegek kezelésére az ADCETRIS-sel kombinációban adott kemoterápiás szerek alkalmazási előírását. Relapszus vagy progresszió fokozott kockázatát mutató HL Az ajánlott dózis 3 hetenként 1,8 mg/ttkg, intravénás infúzió formájában, 30 perc alatt beadva. Az ADCETRIS-kezelést az ASCT-ből való felépülést követően klinikai megítélés alapján kell megkezdeni. Ezeknek a betegeknek legfeljebb 16 ciklust (lásd 5.1 pont) kell kapniuk. Kiújuló vagy terápiarezisztens HL Az ajánlott dózis 3 hetenként 1,8 mg/ttkg intravénás infúzió formájában, 30 perc alatt beadva. Az ajánlott kezdő adag olyan betegek esetén, akik korábban már reagáltak ADCETRIS-kezelésre, 3 hetenként 1,8 mg/ttkg, 30 perc alatt, intravénás infúzióként beadva. Alternatívaként a kezelés megindítható az utolsó tolerált dózisban (lásd 5.1 pont). A kezelés a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatandó (lásd 4.4 pont). Azoknak a betegeknek, akiknek a betegsége stabilizálódik vagy javul, legalább 8 ciklust, de legfeljebb 16 ciklust (körülbelül 1 év) kell kapniuk (lásd 5.1 pont). Korábban nem kezelt sALCL Az ajánlott dózis kemoterápiával (ciklofoszfamid [C], doxorubicin [H] és prednizon [P]; [CHP]) kombinálva 1,8 mg/ttkg, intravénás infúzió formájában, 30 perc alatt, 3 hetente beadva, 6-8 cikluson át (lásd 5.1 pont). G-CSF adásával primer profilaxis javasolt az első dózistól kezdődően minden korábban nem kezelt sALCL-ben szenvedő, kombinációs kezelésben részesülő felnőtt beteg esetében (lásd 4.4 pont). Olvassa el a korábban nem kezelt sALCL-ben szenvedő betegek kezelésére az ADCETRIS-szel kombinációban adott kemoterápiás szerek alkalmazási előírását. Kiújuló vagy terápiarezisztens sALCL Az ajánlott dózis 3 hetenként 1,8 mg/ttkg, intravénás infúzó formájában, 30 perc alatt beadva. Az ajánlott kezdő adag olyan betegek esetén, akik korábban már reagáltak ADCETRIS-kezelésre, 3 hetenként 1,8 mg/ttkg, 30 perc alatt, intravénás infúzióként beadva. Alternatívaként a kezelés megindítható az utolsó tolerált dózisban (lásd 5.1 pont). A kezelés a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatandó (lásd 4.4 pont). Azoknak a betegeknek, akiknek a betegsége stabilizálódik vagy javul, legalább 8 ciklust, de legfeljebb 16 ciklust (körülbelül 1 év) kell kapniuk (lásd 5.1 pont). CTCL Az ajánlott dózis 3 hetenként 1,8 mg/ttkg, intravénás infúzó formájában, 30 perc alatt beadva. A CTCL-ben szenvedő betegeknek legfeljebb 16 ciklust kell kapniuk (lásd 5.1 pont). Általános információk Amennyiben a beteg testtömege meghaladja a 100 kg-ot, a gyógyszer dózisát 100 kg-ra kell kiszámolni (lásd 6.6 pont). A kezelés minden egyes dózisának beadását megelőzően szükséges a vérkép ellenőrzése (lásd 4.4 pont). A betegeket az infúzió beadása alatt és azt követően megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 pont). Dózismódosítások Neutropenia Amennyiben a kezelés során neutropenia alakul ki, az a dózis elhalasztásával kezelendő. Az 1. táblázat, illetve a 2. táblázat bemutatja a megfelelő adagolási javaslatokat monoterápia, illetve kombinációs terápia alkalmazásakor (lásd még 4.4 pont). 1. táblázat: Adagolási javaslatok neutropenia esetén, monoterápia alkalmazásakor A neutropenia súlyossági foka (tünetek és vizsgálati eredmények [a CTCAEa leírásának rövidítése]) Az adagolási rend módosítása 1. súlyossági fokozat (< a normál érték alsó határa - 1500/mm3 < a normál érték alsó határa - 1,5 × 109/l) vagy 2. súlyossági fokozat (< 1500-1000/mm3 < 1,5-1,0 × 109/l) Ugyanolyan dózissal és adagolási rend szerint folytatandó. 3. súlyossági fokozat (< 1000-500/mm3 < 1,0-0,5 × 109/l) vagy 4. súlyossági fokozat (< 500/mm3 < 0,5 × 109/l) A dózis addig halasztandó, amíg a toxicitás visszatér a legfeljebb 2. súlyossági fokozatra vagy a kiindulási szintre, majd a kezelés ugyanolyan dózisban és adagolási rend szerint folytatandób. A rákövetkező ciklusok során megfontolandó a G-CSF-fel vagy GM-CSF-fel végzett kiegészítő kezelés azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. súlyossági fokozatú neutropenia jelentkezik. a. A súlyossági fokozat az Egyesült Államok Rákellenes Intézetének (NCI - National Cancer Institute) Nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events) [CTCAE] 3.0 változata alapján került megállapításra; lásd Neutrophilek/granulocyták. b. Azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. súlyossági fokozatú lymphopenia alakul ki, a kezelés megszakítás nélkül folytatható. 2. táblázat: Adagolási javaslatok neutropenia esetén, kombinációs terápia alkalmazásakor A neutropenia súlyossági foka (tünetek és vizsgálati eredmények [a CTCAEa leírásának rövidítése]) Az adagolási rend módosítása 1. súlyossági fokozat (< a normál érték alsó határa - 1500/mm3 < a normál érték alsó határa - 1,5 × 109/l) vagy 2. súlyossági fokozat (< 1500-1000/mm3 < 1,5-1,0 × 109/l) 3. súlyossági fokozat (< 1000-500/mm3 < 1,0-0,5 × 109/l) vagy 4. súlyossági fokozat (< 500/mm3 < 0,5 × 109/l) G-CSF adásával primer profilaxis javasolt az első dózistól kezdődően minden kombinációs kezelésben részesülő felnőtt beteg esetében. Ugyanolyan dózissal és adagolási rend szerint folytatandó. a. A súlyossági fokozat az Egyesült Államok Rákellenes Intézetének (NCI - National Cancer Institute) Nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events) [CTCAE] 4.03 változata alapján került megállapításra; lásd Neutrophilek/granulocyták. Perifériás neuropathia Ha a kezelés ideje alatt szenzoros vagy motoros neuropathia alakul ki, vagy súlyosbodik, a 3., illetve 4. táblázatban bemutatott megfelelő adagolási javaslatok követendők monoterápia, illetve kombinációs terápia alkalmazásakor (lásd 4.4 pont). 3. táblázat: Adagolási javaslatok új vagy súlyosbodó szenzoros vagy motoros perifériás neuropathia esetén, monoterápia alkalmazásakor A szenzoros vagy motoros perifériás neuropathia súlyossága (tünetek és vizsgálati eredmények [a CTCAEa leírásának rövidítése]) A dózis és az adagolási rend módosítása 1. súlyossági fokozat (paraesthesia és/vagy reflexkiesés, funkcióvesztés nélkül) Ugyanolyan dózissal és adagolási rend szerint folytatandó. 2. súlyossági fokozat (a funkciókat rontja, de nem akadályozza a szokásos napi tevékenységeket) A dózis addig halasztandó, amíg a toxicitás visszatér a legfeljebb 1. súlyossági fokozatra vagy a kiindulási szintre, majd a kezelés háromhetente 1,2 mg/ttkg-os, csökkentett és legfeljebb 120 mg-os dózisban újrakezdendő. 3. súlyossági fokozat (a szokásos napi tevékenységeket is akadályozza) A dózis addig halasztandó, amíg a toxicitás visszatér a legfeljebb 1. súlyossági fokozatra vagy a kiindulási szintre, majd a kezelés háromhetente 1,2 mg/ttkg-os, csökkentett és legfeljebb 120 mg-os dózisban újrakezdendő. 4. súlyossági fokozat (mozgáskorlátozottságot okozó szenzoros neuropathia, illetve életveszélyes vagy paralysist okozó motoros neuropathia) A kezelés befejezendő. a. A súlyossági fokozat az Egyesült Államok Rákellenes Intézetének (NCI - National Cancer Institute) Nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events) [CTCAE] 3.0 változata alapján került megállapításra; lásd Neuropathy motor; neuropathy: sensory; and neuropathic pain. 4. táblázat: Adagolási javaslatok új vagy súlyosbodó szenzoros vagy motoros perifériás neuropathia esetén, kombinációs terápia alkalmazásakor Kombinációs terápia AVD-vel Kombinációs terápia CHP-vel A szenzoros vagy motoros perifériás neuropathia súlyossága (tünetek és vizsgálati eredmények [a CTCAEa leírásának rövidítése]) A dózis és az adagolási rend módosítása A dózis és az adagolási rend módosítása 1. súlyossági fokozat (paraesthesia és/vagy reflexkiesés, funkcióvesztés nélkül) Ugyanolyan dózissal és adagolási rend szerint folytatandó. Ugyanolyan dózissal és adagolási rend szerint folytatandó. 2. súlyossági fokozat (a funkciókat rontja, de nem akadályozza a szokásos napi tevékenységeket) Csökkentse a dózist 2 hetente 0,9 mg/ttkg-ra, illetve legfeljebb 90 mg-ra. Szenzoros neuropathia: A kezelés ugyanolyan dózissal folytatandó. Motoros neuropathia: Csökkentse a dózist 3 hetente 1,2 mg/ttkg-ra, illetve legfeljebb 120 mg-ra. 3. súlyossági fokozat (a szokásos napi tevékenységeket is akadályozza) Az ADCETRIS-kezelés addig halasztandó, amíg a toxicitás visszatér a legfeljebb 2. súlyossági fokozatra, majd a kezelés 2 hetente 0,9 mg/ttkg-os, csökkentett és legfeljebb 90 mg-os dózisban újrakezdendő. Szenzoros neuropathia: Csökkentse a dózist 3 hetente 1,2 mg/ttkg-ra, illetve legfeljebb 120 mg-ra. Motoros neuropathia: A kezelés befejezendő. 4. súlyossági fokozat (mozgáskorlátozottságot okozó szenzoros neuropathia, illetve életveszélyes vagy paralysist okozó motoros neuropathia) A kezelés befejezendő. A kezelés befejezendő. a. A súlyossági fokozat az Egyesült Államok Rákellenes Intézetének (NCI - National Cancer Institute) Nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events) [CTCAE] 4.03 változata alapján került megállapításra; lásd Neuropathy motor; neuropathy: sensory; and neuropathic pain. Különleges betegcsoportok Vese- és májkárosodás Kombinációs terápia A vesekárosodásban szenvedő betegeket az esetlegesen megjelenő mellékhatások miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. Nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati tapasztalatok az ADCETRIS kemoterápiával kombinációban való alkalmazására vonatkozóan olyan, vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél a szérum kreatinin ? 2,0 mg/dl és/vagy a kreatinin-clearance, illetve a számított kreatinin-clearance ? 40 ml/perc. Az ADCETRIS kemoterápiával kombinációs terápiában való alkalmazását súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél kerülni kell. A májkárosodásban szenvedő betegeket az esetlegesen megjelenő mellékhatások miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő, az ADCETRIS-t AVD-vel kombinációban kapó betegeknél a javasolt kezdő dózis 2 hetenként 0,9 mg/ttkg, intravénás infúzió formájában, 30 perc alatt beadva. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő, az ADCETRIS-t CHP-vel kombinációban kapó betegeknél a javasolt kezdő dózis 3 hetenként 1,2 mg/ttkg, intravénás infúzió formájában, 30 perc alatt beadva. Nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati tapasztalatok az ADCETRIS kemoterápiával kombinációban való alkalmazására vonatkozóan olyan, májkárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél az összbilirubinszint > 1,5-szer nagyobb volt a normál érték felső határánál (upper limit of normal, röv. ULN) (kivéve, ha azt Gilbert-syndroma okozza), GOT (glutamát-oxálacetát-transzamináz, angolszász nyelvterületen aszpartát-aminotranszferáz [ASAT]), illetve az GPT (glutamát-piruvát-transzamináz, angolszász nyelvterületen alanin-aminotranszferáz [ALAT]) szintje > 3-szor nagyobb az ULN-nél, illetve > 5-ször nagyobb az ULN-nél, amennyiben ezen szintek emelkedése a HL májban való jelenlétének tulajdonítható. Az ADCETRIS kemoterápiával kombinációs terápiában való alkalmazása kerülendő olyan betegeknél, akik mérsékelt vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvednek. Monoterápia Az ajánlott kezdő dózis súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 3 hetenként 1,2 mg/ttkg, intravénás infúzióként, 30 perc alatt beadva. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a nemkívánatos eseményeket szorosan monitorozni kell (lásd 5.2 pont). Az ajánlott kezdő dózis májkárosodásban szenvedő betegeknél 3 hetenként 1,2 mg/ttkg, intravénás infúzióként, 30 perc alatt beadva. Májkárosodásban szenvedő betegeknél a nemkívánatos eseményeket szorosan monitorozni kell (lásd 5.2 pont). Idősek Az adagolási javaslat ? 65 éves betegeknél megegyezik a felnőtt betegek adagolási javaslatával. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. Gyermekek és serdülők Az ADCETRIS biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja Az ADCETRIS ajánlott dózisát 30 perc alatt kell infúzióként beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az ADCETRIS nem adható be intravénás injekció vagy bólus formájában. Az ADCETRIS-t egy külön, erre a célra fenntartott intravénás kanülön keresztül kell beadni, és nem keverhető más gyógyszerekkel (lásd 6.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Bleomicin és az ADCETRIS együttes alkalmazása pulmonalis toxicitást okoz (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Progresszív multifokális leukoencephalopathia Az ADCETRIS-kezelés alatt álló betegeknél a John Cunningham-vírus (JCV) reaktivációja következtében progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) és halál következhet be. PML-ről olyan betegek körében számoltak be, akik több korábbi kemoterápiás kezelést követően részesültek ADCETRIS-terápiában. A PML a központi idegrendszer ritka, demyelinizációval járó betegsége, ami a látens JCV-fertőzés reaktivációjának következménye, és gyakran halálos kimenetelű. A betegeknél szorosan monitorozni kell a PML-re utaló, új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy viselkedési tüneteket. Az ADCETRIS-t PML gyanúja esetén szüneteltetni kell. A PML kivizsgálása során javasolt neurológiai konzíliumot, gadolínium-kontrasztanyagos agyi mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálatot, liquor JCV-DNS polimeráz láncreakciós vizsgálatot vagy JCV vírus jelenlétére utaló bizonyíték esetén agybiopsziát végezni. A negatív JCV-PCR lelet nem zárja ki a PML-t. Ha nem állítható fel egyéb diagnózis, további ellenőrzésre és kivizsgálásra lehet szükség. A PML diagnózisának igazolása esetén az ADCETRIS adagolását végleg abba kell hagyni. Az orvosnak különösen oda kell figyelnie a PML-re utaló olyan tünetekre, melyeket a beteg esetleg nem vesz észre (például kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek). Pancreatitis Acut pancreatitist figyeltek meg ADCETRIS-szel kezelt betegeknél. Jelentettek halálos kimenetelű eseteket is. A betegeknél gondosan monitorozni kell az újonnan jelentkező vagy súlyosbodó hasi fájdalmat, mely acut pancreatitisre utalhat. A beteg vizsgálatába bele tartozhat a fizikális vizsgálat, a szérumamiláz- és szérumlipázszint laboratóriumi vizsgálata, hasi képalkotó eljárások, például az ultrahang vagy más alkalmas diagnosztikai módszer. Az ADCETRIS-t acut pancreatitis bármilyen gyanúja esetén fel kell függeszteni. Az ADCETRIS-t abba kell hagyni, ha az acut pancreatitis diagnózisa igazolódik. Pulmonalis toxicitás ADCETRIS-t kapó betegeknél pulmonalis toxicitás, köztük pneumonitis, interstitialis tüdőbetegség és akut respirációs distressz szindróma (ARDS) eseteit jelentették, néhányat halálos kimenetellel. Bár az ADCETRIS-szel ok-okozati összefüggést nem igazoltak, a pulmonalis toxicitás kockázatát nem lehet kizárni. Újonnan jelentkező vagy súlyosbodó pulmonalis tünetek (például köhögés, dyspnoe) esetén azonnali diagnosztikus vizsgálatot kell végezni, és a betegeket megfelelően kezelni kell. Megfontolandó az ADCETRIS-kezelés felfüggesztése a kivizsgálás idejére és a tüneti javulásig. Súlyos fertőzések és opportunista fertőzések Az ADCETRIS-szel kezelt betegek körében súlyos fertőzéseket, például tüdőgyulladást, Staphylococcus okozta bacteraemiát, sepsist/septicus shockot (beleértve halálos kimenetelűeket is) és herpes zostert (övsömör), citomegalovírus (CMV) reaktivációt és opportunista fertőzéseket, például Pneumocystis jiroveci által okozott tüdőgyulladást és szájüregi candidiasist jelentettek. A betegeket körültekintően kell monitorozni a kezelés alatt a súlyos és opportunista fertőzések lehetséges jelentkezése miatt. Az infúzió beadásával kapcsolatos reakciók Azonnali és késői infúziós reakciókat, valamint anaphylaxiás reakciókat jelentettek. Az infúzió beadása közben és azt követően a betegek állapotát szorosan monitorozni kell. Ha anaphylaxiás reakció alakul ki, az ADCETRIS adagolását azonnal és végleg be kell fejezni, valamint megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni. Amennyiben az infúzió beadásával kapcsolatos reakció jelentkezik, az infúzió adagolását meg kell szakítani, és megfelelő orvosi kezelést kell kezdeni. A tünetek megszűnését követően az infúziót alacsonyabb sebességgel újra lehet indítani. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban az infúzió beadásával kapcsolatos reakció jelentkezett, a következő infúziók beadása előtt premedikáció alkalmazása szükséges. A premedikáció paracetamolból, egy antihisztaminból és egy kortikoszteroidból állhat. Az infúzió beadásával kapcsolatos reakciók gyakoribbak és súlyosabbak azoknál a betegeknél, akiknél brentuximab-vedotin-ellenes antitestek mutathatók ki (lásd 4.8 pont). Tumorlízis-szindróma Az ADCETRIS-kezelés során tumorlízis-szindrómáról (TLS) számoltak be. Gyorsan proliferáló daganatban szenvedő betegeknél és nagy tumortömeg esetén áll fenn a tumorlízis-szindróma kockázata. Ezeket a betegeket a legjobb orvosi gyakorlatnak megfelelően szorosan monitorozni és kezelni kell. A TLS kezelési módszerei közé tartozik az agresszív folyadékpótlás, a vesefunkció ellenőrzése, az elektrolitszint-eltérések kezelése, a húgysavszintcsökkentő kezelés és a szupportív ellátás. Perifériás neuropathia Az ADCETRIS okozhat mind szenzoros, mind motoros perifériás neuropathiát. Az ADCETRIS által kiváltott perifériás neuropathia jellemzően a gyógyszer kumulatív expozíciójának hatására jelentkezik, és a legtöbb esetben reverzíbilis. Klinikai vizsgálatokban a betegek többségének tünetei megszűntek vagy javultak (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a neuropathiás tüneteket, például a hypaesthesiát, hyperaesthesiát, paraesthesiát, diszkomfortot, égő érzést, neuropathiás fájdalmat vagy gyengeséget. Az új vagy súlyosbodó perifériás neuropathia a gyógyszer beadásának késleltetését és az ADCETRIS adagjának csökkentését, illetve a kezelés leállítását teheti szükségessé (lásd 4.2 pont). Hematológiai toxicitások Az ADCETRIS okozhat 3. vagy 4. súlyossági fokozatú anaemiát, thrombocytopeniát és elhúzódó (? 1 hét) 3. vagy 4. súlyossági fokozatú neutropeniát. Minden egyes gyógyszerdózis beadását megelőzően teljes vérképvizsgálat elvégzése szükséges. 3. vagy 4. súlyossági fokozatú neutropenia kialakulása esetén lásd még a 4.2 pontot. Lázas neutropenia Az ADCETRIS-kezelés kapcsán leírták lázas neutropenia (< 1,0 × 109/l abszolút neutrophil-szám melletti, klinikailag vagy mikrobiológiailag dokumentált fertőzés nélküli, ismeretlen eredetű, ? 38,5 °C-os láz, a CTCAE 3. változata szerint) jelentkezését. A kezelés során minden egyes gyógyszerdózis beadását megelőzően teljes vérképvizsgálat elvégzése szükséges. Lázas neutropenia kialakulása esetén a betegeket az a legjobb orvosi gyakorlatnak megfelelően szorosan monitorozni és kezelni kell. AVD-vel vagy CHP-vel való kombinációs terápiában az előrehaladott életkor a lázas neutropenia egyik kockázati tényezője volt. Az ADCETRIS AVD-vel vagy CHP-vel való kombinációs terápiában való alkalmazása esetén az első dózistól kezdődően G-CSF-fel végzett primer profilaxis javasolt minden egyes felnőtt beteg esetében életkortól függetlenül. Bőrt érintő súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reaction, SCAR) Az ADCETRIS-kezelés során bőrt érintő súlyos mellékhatások (SCAR-ok) - beleértve a Stevens- Johnson-szindrómát (SJS), a toxicus epidermalis necrolysist (TEN), illetve az eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) - eseteinek kialakulását jelentették. Halálos kimenetelű eseteket jelentettek az SJS és a TEN esetében. Ha SJS, TEN vagy DRESS alakul ki, az ADCETRIS-kezelést le kell állítani, és megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni. Gastrointestinális komplikációk ADCETRIS-szel kezelt betegeknél gastrointestinalis (GI) komplikációkat, köztük intestinalis obstructiót, ileust, enterolitist, neutropeniás colitist, eróziót, fekélyt, átfúródást és vérzést jelentettek, néhányat halálos kimentellel. Új vagy súlyosbodó GI tünetek esetén azonnali diagnosztikus értékelést és megfelelő kezelést kell végezni. Hepatotoxicitás Az glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) és glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) szintjének emelkedését jelentették ADCETRIS-szel. Hepatotoxicitás súlyos esetei, köztük halálos kimenetelűek, szintén előfordultak. Fennálló májbetegség, komorbiditás és egyidejű gyógyszeradás szintén fokozhatják a kockázatot. Az ADCETRIS-t kapó betegek májműködését a kezelés megkezdése előtt tesztelni és rendszeresen ellenőrizni kell. Hepatotoxicitást tapasztaló betegeknél a dózis késleltetésére, módosítására vagy az ADCETRIS-kezelés abbahagyására lehet szükség. Hyperglykaemia Emelkedett testtömegindexű, diabetes mellitusban szenvedő és nem szenvedő betegeknél hyperglykaemia jelentkezését jelentették. Azonban, bármely hyperglykaemiás tünetet tapasztaló betegnél szorosan monitorozni kell a vér glükózszintjét. Szükség esetén vércukorszint-csökkentő kezelést kell adni. Extravasatio az infúzió beadásának helyén Az intravénás infúziók beadása során extravasatio fordult elő. Tekintettel az extravasatio lehetőségére, a gyógyszer alkalmazása során tanácsos az infúzió beadási helyének szoros monitorozása a lehetséges infiltráció kialakulása tekintetében. Vese- és májkárosodás A vese- és májkárosodásban szenvedő betegek kezeléséről kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a súlyos vesekárosodás, a májkárosodás és az alacsony szérum-albuminkoncentráció befolyásolhatják az MMAE clearance-ét (lásd 5.2 pont). CD30+ CTCL A kezelés hatásának erőssége a CD30+ CTCL-altípusok esetében, a mycosis fungoides (MF) és a primer cutan anaplasztikus nagysejtes lymphoma (primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma, pcALCL) kivételével, kiterjedt bizonyító adatok hiányában nem egyértelmű. Két, egykaros, II. fázisú, ADCETRIS-szel végzett vizsgálatban a betegség aktivitását mutatták ki a Sézary-syndroma (SS), a lymphomatoid papulosis (lymphomatoid papulosis, LyP) és kevert sejtes CTCL hisztológiájú altípusokban. A kapott adatok alapján a hatásosság és a biztonságosság más CD30+ CTCL-altípusokra is extrapolálható. Ennek ellenére egyéb CD30+ altípusú CTCL-ben szenvedő betegeknél az ADCETRIS elővigyázatossággal, a lehetséges előnyöket és kockázatokat egyedileg mérlegelve alkalmazandó (lásd 5.1 pont). A segédanyagok nátriumtartalma Ez a gyógyszer 13,2 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,7%-ának felnőtteknél. Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az ADCETRIS mérsékelten befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (pl. szédülés), lásd 4.8 pont. 4.9 Túladagolás Az ADCETRIS túladagolásának nincs ismert antidótuma. Túladagolás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani az mellékhatások, főként a neutropenia észlelése céljából, és szupportív kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A CYP3A4-en metabolizálódó gyógyszerekkel (CYP3A4-inhibitorok/-induktorok) kialakuló gyógyszerkölcsönhatás A brentuximab-vedotin és a ketokonazol (egy erős CYP3A4- és P-gp-gátló) együttes alkalmazása körülbelül 73%-kal emelte a mikrotubulus-gátló MMAE expozícióját, de nem befolyásolta a brentuximab-vedotin plazmaexpozícióját. Ennek megfelelően a brentuximab-vedotin erős CYP3A4- és P-gp-inhibitorokkal történő együttes alkalmazása emelheti a neutropenia előfordulási gyakoriságát. Neutropenia kialakulása esetén lásd az 1. és a 2. táblázatot: Adagolási javaslatok neutropenia esetén (lásd 4.2 pont). Brentuximab-vedotin és rifampicin, egy erős CYP3A4-enzim-induktor együttes alkalmazása nem befolyásolta a brentuximab-vedotin plazmaexpozícióját. Bár a farmakokinetikai adatok korlátozottak, rifampicin egyidejű adása, úgy tűnik, csökkentette a kimutatott MMAE-metabolitok plazmakoncentrációját. A midazolám, a CYP3A4 egyik szubsztrátja, és a brentuximab-vedotin együttes alkalmazása során nem változott a midazolám metabolizmusa, így a brentuximab-vedotin várhatóan nem befolyásolja a CYP3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek expozícióját. Doxorubicin, vinblasztin és dakarbazin (AVD) Az antitest-gyógyszer konjugátum (ADC) és az MMAE szérum és plazma farmakokinetikai jellemzői a brentuximab-vedotin AVD-vel való együtt adását követően megegyeztek a brentuximab-vedotin monoterápiában való alkalmazásának farmakokinetikai jellemzőivel. A brentuximab-vedotin együtt adása nem befolyásolta az AVD plazmaexpozícióját. Ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon (CHP) Az ADC és az MMAE szérum és plazma farmakokinetikai jellemzői a brentuximab-vedotin CHP-vel való együtt adását követően megegyeztek a brentuximab-vedotin monoterápiában való alkalmazásának farmakokinetikai jellemzőivel. A brentuximab-vedotin együtt adása várhatóan nem befolyásolja a CHP expozícióját. Bleomicin A brentuximab-vedotinnel és a bleomicinnel (B) hivatalos gyógyszerinterakciós vizsgálatot nem végeztek. Egy I. fázisú, dóziskereső és biztonságossági vizsgálatban (SGN35-009) elfogadhatatlan pulmonalis toxicitást (2 halálos kimenetelű eseményt is ideértve) figyeltek meg a brentuximab-vedotinnel és ABVD-vel (AVD + bleomicin) kezelt 25 beteg közül 11-nél (44%). Pulmonalis toxicitásról, illetve halálos kimenetelű eseményekről nem számoltak be brentuximab-vedotin és AVD együttadása esetén. Ezért az ADCETRIS együttadása bleomicinnel ellenjavallt (lásd 4.3 pont). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az ADCETRIS biztonságossági profilja a rendelkezésre álló klinikai vizsgálati adatokon, az egyedi betegprogramon (named patient program, NPP) és a jelenleg rendelkezésre álló, forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. Az alább leírt és az 5. táblázatban foglalt mellékhatások gyakoriságát klinikai vizsgálatokból nyert adatok alapján határozták meg. Monoterápia A monoterápiában alkalmazott ADCETRIS a HL-, sALCL- és CTCL-vizsgálatok (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001, C25006 és C25007, lásd 5.1 pont) egyesített adatbázisában a leggyakoribb mellékhatások (? 10%) a különböző fertőzések, a perifériás szenzoros neuropathia, a hányinger, a kimerültség, a hasmenés, a láz, a neutropenia, a felső légúti fertőzés, az arthralgia, a kiütés, a köhögés, a hányás, a viszketés, a perifériás motoros neuropathia, az infúzióval összefüggő reakciók, az obstipatio, a nehézlégzés, a myalgia, a testtömegcsökkenés és a hasi fájdalom voltak. Súlyos gyógyszermellékhatások a betegek 12%-ánál jelentkeztek. Az egyedi súlyos gyógyszermellékhatások gyakorisága ? 1% volt. Az előforduló nemkívánatos események az ADCETRIS-kezelésben részesülő betegek 24%-ánál vezettek a kezelés leállításához. A biztonságossági adatok az ADCETRIS-szel (SGN35-006, lásd 5.1 pont) ismételten kezelt betegeknél megfeleltek a kombinált, kulcsfontosságú (pivotális) II. fázisú vizsgálatokban jelentett biztonságossági adatoknak, a perifériás motoros neuropathia kivételével, melynek incidenciája gyakoribb volt (28%, ellentétben a pivotális II. fázisú vizsgálatokban előforduló 9%-os gyakorisággal) és elsősorban 2. súlyossági fokozatú volt. A betegeknél szintén gyakoribb volt az arthralgia, a 3. súlyossági fokozatú anaemia és a hátfájdalom, a kombinált pivotális II. fázisú vizsgálatokban megfigyelt betegekhez képest. Az I. fázisú, dózisemelést célzó és klinikai farmakológiai vizsgálatokban (n = 15 beteg) valamint az NPP-ben (n = 26 beteg) a korábban autológ őssejt-transzplantációban nem részesülő, kiújuló vagy terápiarezisztens HL-ben szenvedő (lásd 5.1 pont), és egy egykaros, IV. fázisú vizsgálatban (n = 60) három hetente az ajánlott 1,8 mg/ttkg-os dózissal kezelt betegeknél jelentett biztonságossági adatok a pivotális klinikai vizsgálatok biztonságossági profiljának megfeleltek. Kombinációs terápia Az ADCETRIS-szel kombinációban alkalmazott kemoterápiás gyógyszerekre (doxorubicin, vinblasztin és dakarbazin (AVD), vagy pedig ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon (CHP)) vonatkozó biztonságossági információkat lásd az alkalmazási előírásukban. Az ADCETRIS 662, korábban nem kezelt, előrehaladott HL-ben (C25003) szenvedő betegnél, illetve 223, korábban nem kezelt, CD30+ perifériás T-sejtes lymphomában (PTCL) (SGN35-014) szenvedő betegnél kombinációs terápiában végzett vizsgálataiban a leggyakoribb mellékhatások (? 10%) a következők voltak: fertőzések, neutropenia, perifériás szenzoros neuropathia, hányinger, obstipatio, hányás, hasmenés, kimerültség, láz, hajhullás, anaemia, testtömegcsökkenés, száj- és ajakgyulladás, lázas neutropenia, hasi fájdalom, étvágycsökkenés, insomnia, csontfájdalom, kiütés, köhögés, dyspnoe, arthralgia, myalgia, hátfájás, perifériás motoros neuropathia, felső légúti fertőzés, valamint szédülés. Az ADCETRIS-t kombinációs terápiában kapó betegeknél súlyos mellékhatások jelentkeztek a betegek 34%-ánál. A betegek ? 3%-ánál jelentkező súlyos mellékhatások között szerepelt a lázas neutropenia (15%), a láz (5%) és a neutropenia (3%). A mellékhatások miatt a betegek 10%-ánál kellett a kezelést felfüggeszteni. A betegek ? 2%-ánál a kezelés felfüggesztéséhez vezető mellékhatások többek között a perifériás szenzoros neuropathia és a perifériás neuropathia voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az ADCETRIS mellékhatásait a MedDRA szervrendszeri kategóriák és preferált kifejezés szerint kerültek felsorolásra (lásd 5. táblázat). Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatásokat a nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100-< 1/10); nem gyakori (? 1/1000-< 1/100); ritka (? 1/10 000-< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) gyakorisági kategóriák szerint vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra. 5. táblázat: Az ADCETRIS mellékhatásai Szervrendszer Mellékhatások (monoterápia) Mellékhatások (kombinációs terápia) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori: Fertőzésa, felső légúti fertőzés Fertőzésa, felsőlégúti fertőzés Gyakori: Herpes zoster, pneumonia, herpes simplex, szájüregi candidiasis Pneumonia, szájüregi candidiasis, sepsis/septicus shock, herpes zoster Nem gyakori: Pneumocystis jiroveci-pneumonia, Staphylococcus-bacteriaemia, cytomegalovírus-fertőzés vagy -reaktiváció, sepsis/septicus shock Herpes simplex, Pneumocystis jiroveci-pneumonia Gyakoriság nem ismert: Progresszív multifokális leukoencephalopathia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Neutropenia Neutropeniaa, anaemia, lázas neutropenia Gyakori: Anaemia, thrombocytopenia Thrombocytopenia Nem gyakori: Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Anaphylaxiás reakció Anaphylaxiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Étvágycsökkenés Gyakori: Hyperglykaemia Hyperglykaemia Nem gyakori: Tumorlízis-szindróma Tumorlízis-szindróma Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori: Álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Perifériás szenzoros neuropathia, perifériás motoros neuropathia Perifériás szenzoros neuropathiaa, perifériás motoros neuropathiaa, szédülés Gyakori: Szédülés Nem gyakori: Demyelinisatiós polyneuropathia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Köhögés, dyspnoe Köhögés, dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hányinger, hasmenés, hányás, obstipatio, hasi fájdalom Hányinger, obstipatio, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, száj és ajkak gyulladása Nem gyakori Acut pancreatitis Acut pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-/glutamátoxálacetát-transzamináz-szint (GPT/GOT) Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-/glutamátoxálacetát-transzamináz-szint (GPT/GOT) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Bőrkiütésa, viszketés Hajhullás, bőrkiütésa Gyakori: Hajhullás Viszketés Szervrendszer Mellékhatások (monoterápia) Mellékhatások (kombinációs terápia) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori: Stevens-Johnson-szindróma/ toxicus epidermalis necrolysis Stevens-Johnson-szindrómab Nem ismert Eeozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Arthralgia, myalgia, Csontfájdalom, arthralgia, myalgia, hátfájás Gyakori: Hátfájás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Kimerültség, pyrexia, infúzióval kapcsolatos reakcióka Kimerültség, pyrexia Gyakori: Hidegrázás Infúzió beadásával kapcsolatos reakcióka, hidegrázás Nem ismert: Extravasatio az infúzió beadásának helyénc Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Testtömegcsökkenés Testtömegcsökkenés a. Az összesített preferált kifejezéseket jelöli. b. A kombinációs terápiában toxicus epidermalis necrolysisről nem számoltak be. c. Az extravasatió bőrpírt, fájdalmat, duzzanatot, hólyagosodást, bőr exfoliatiót, illetve cellulitist okozhat az infúzió beadásának helyén, illetve annak környékén. Kiválasztott mellékhatások leírása Neutropenia és lázas neutropenia Monoterápia A klinikai vizsgálatokban a neutropenia a betegek 13%-ánál a dózis elhalasztásához vezetett. 3. súlyossági fokozatú neutropeniáról a betegek 13%-ánál, 4. súlyossági fokozatú neutropeniáról a betegek 5%-ánál számoltak be. A neutropenia miatt 1 betegnél volt szükség a dózis csökkentésére, illetve 1 betegnél a kezelés megszakítására. A kezelés kapcsán jelentkezhet súlyos és elhúzódó (? 1 hét) neutropenia, ami fokozhatja a súlyos fertőzések kialakulásának kockázatát a betegeknél. Lázas neutropeniáról a betegek < 1%-ánál számoltak be (lásd 4.2 pont). A II. fázisú pivotális vizsgálat betegcsoportjában (SG035-0003 és SG035-0004) a 3. vagy 4. súlyossági fokozatú neutropenia medián időtartama rövid volt (1 hét); a betegek 2%-ának volt ? 7 napon át tartó, 4. súlyossági fokozatú neutropeniája. A pivotális II. fázisú vizsgálatok 3. vagy 4. súlyossági fokozatú neutropeniában szenvedő résztvevőinek kevesebb mint felében lépett fel átmeneti társult fertőzés, és az átmeneti társult fertőzések többsége 1. vagy 2. súlyossági fokozatú volt. Kombinációs terápia Az ADCETRIS-szel kombinációs terápiában végzett klinikai vizsgálatokban a neutropenia a betegek 19%-ánál vezetett dóziskésleltetéshez. 3. fokozatú neutropeniáról számoltak be a betegek 17, illetve 4. fokozatú neutropeniáról számoltak be a betegek 41%-ánál. A betegek 2%-ának volt szüksége dóziscsökkentésre, és a betegek < 1%-a függesztett fel a vizsgálati gyógyszerek közül egyet a neutropenia miatt. Lázas neutropeniáról a betegek 20%-ánál számoltak be azoknál a betegeknél, akik nem részesültek primer profilaxisban G-CSF-el (lásd 4.2 pont). A lázas neutropenia gyakorisága 13% volt a G-CSF-fel végzett primer profilaxisban részesülő betegeknél. Súlyos fertőzések és opportunista fertőzések Monoterápia A klinikai vizsgálatokban súlyos és opportunista fertőzések a betegek 10%-ánál, sepsis és septicus shock a betegek < 1%-ánál fordult elő. A leggyakrabban jelentett opportunista fertőzések a herpes zoster és a herpes simplex voltak. Kombinációs terápia Az ADCETRIS-szel kombinációs terápiában végzett vizsgálatokban súlyos fertőzések, többek között oppurtunista fertőzések jelentek meg a betegek 15%-ánál; sepsis, neutropeniás sepsis, septicus shock és bacteraemia a betegek 4%-ánál fordult elő. A leggyakrabban jelentett opportunista fertőzések herpeszvírus által okozott fertőzések voltak. Perifériás neuropathia Monoterápia Klinikai vizsgálatokban a kezelés során kialakuló neuropathia a populáció 57%-ánál jelentkezett, perifériás motoros neuropathia pedig a betegek 13%-ánál. A perifériás neuropathia a betegek 15%-ánál a kezelés megszakításához, a betegek 15%-ánál a dózis csökkentéséhez, a betegek 16%-ánál pedig a dózis késleltetéséhez vezetett. A perifériás neuropathiát tapasztaló betegek esetében a perifériás neuropathia megjelenéséig eltelt medián időtartam 12 hét volt. A kezelés medián időtartama azon betegek esetében, akik a kezelést a perifériás neuropathia miatt megszakították, 11 ciklus volt. A II. fázisú. pivotális vizsgálatokban (SG035-0003 és SG035-0004), valamint a III. fázisú, randomizált monoterápiás vizsgálatokban (SGN35-005 és C25001) a perifériás neuropathiában szenvedő betegeknél a medián követési idő a kezelés végétől az utolsó kivizsgálásig 48,9-98 hét volt. Az utolsó kivizsgálás időpontjában a legtöbb, perifériás neuropathiában szenvedő betegnél (82-85%) javultak vagy megszűntek a perifériás neuropathia tünetei. A tünetek megjelenésétől azok megszűnéséig vagy javulásáig eltelt medián időtartam az összes esemény esetében 16 és 23,4 hét között volt. Relabált vagy refrakter Hodgkin-lymphomában vagy sALCL-ben szenvedő betegek esetében, akiket ismételten ADCETRIS-szel kezeltek (SGN35-006), a betegek nagy részénél (80%) a perifériás neuropathia tünetei is javultak, illetve megszűntek az utolsó kivizsgálás idejére. Kombinációs terápia Az ADCETRIS + AVD kombinációs terápiában végzett vizsgálatban a populáció 67%-ánál jeletkezett a kezelés során kialakuló neuropathia; perifériás motoros neuropathia a betegek 11%-ánál fordult elő. A perifériás neuropathia a betegek 7%-ánál vezetett a kezelés megszakításához, a betegek 21%-ánál a dózis csökkentéséhez és a betegek 1%-ánál a dózis késleltetéséhez. A perifériás neuropathiát tapasztaló betegek esetében a perifériás neuropathia megjelenéséig eltelt medián idő 8 hét volt. Azoknál a betegeknél, akik a perifériás neuropathia miatt függesztették fel a kezelést, az egy vagy több gyógyszer alkalmazásának megszakítása előtt kapott ADCETRIS + AVD- (A + AVD) dózisok számának mediánja 8 dózis volt. Azoknál a betegeknél, akiknél perifériás neuropathia jelentkezett, a kezelés végétől az utolsó vizsgálatig eltelt utánkövetési idő mediánja kb. 286 hét volt. Az utolsó vizsgálat időpontjában azoknak a betegeknek, akiknél perifériás neuropathia jelentkezett, a perifériás neuropathia tünetei a betegek nagy részénél (86%) megszűntek vagy javulást mutattak. A perifériás neuropathia tüneteinek megjelenésétől a tünetek megszűnéséig, illetve enyhüléséig eltelt medián idő 17 hét volt (0 és 283 hét közötti tartományban). Az ADCETRIS + CHP kombinációs terápiában végzett vizsgálatban a populáció 52%-ánál jelentkezett a kezelés során kialakuló neuropathia; perifériás motoros neuropathia a betegek 9%-ánál fordult elő. A perifériás neuropathia a betegek 1%-ánál vezetett a kezelés megszakításához, a betegek 7%-ánál a dózis csökkentéséhez és a betegek < 1%-ánál a dózis késleltetéséhez. A perifériás neuropathiát tapasztaló betegek esetében a perifériás neuropathia megjelenéséig eltelt medián idő 9,1 hét volt. Azoknál a betegeknél, akik a perifériás neuropathia miatt függesztették fel a kezelést, az egy vagy több gyógyszer alkalmazásának megszakítása előtt kapott ADCETRIS + CHP- (A + CHP) dózisok számának mediánja 5 dózis volt. Azoknál a betegeknél, akiknél perifériás neuropathia jelentkezett, a kezelés végétől az utolsó vizsgálatig eltelt utánkövetési idő mediánja kb. 177 hét volt. Az utolsó vizsgálat időpontjában azoknak a betegeknek, akiknél perifériás neuropathia jelentkezett, a perifériás neuropathia tünetei a betegek 64%-ánál megszűntek vagy javulást mutattak. A perifériás neuropathia tüneteinek megjelenésétől a tünetek megszűnéséig, illetve enyhüléséig eltelt medián idő 19,0 hét volt (0 és 205 hét közötti tartományban). Infúzió beadásával kapcsolatos reakciók Monoterápia A betegek 12%-ánál jelentettek az infúzió beadásával kapcsolatos reakciókat, mint például fejfájást, bőrkiütést, hátfájást, hányást, hidegrázást, hányingert, nehézlégzést, viszketést és köhögést. Jelentettek anaphylaxiás reakciókat (lásd 4.4 pont). Az anaphylaxiás reakció tünetei többek között, de nem kizárólag a következők lehetnek: csalánkiütés, angiooedema, hypotensio és bronchospasmus. Kombinációs terápia Olyan, infúzióval kapcsolatos reakciókról számoltak be, mint a fejfájás, kiütés, hátfájás, hányás, hidegrázás, hányinger, nehézlégzés, bőrviszketés, köhögés, fájdalom az infúzió helyén és pyrexia, a betegek 8%-ánál. Anaphylaxiás reakciókról is beszámoltak (lásd 4.4 pont). Az anaphylaxiás reakció tünetei többek között, de nem kizárólag a következők lehetnek: csalánkiütés, angiooedema, hypotensio és bronchospasmus. Immunogenitás Klinikai vizsgálatokban egy érzékeny, elektro-kemilumineszcens immunoassay módszerrel rendszeresen vizsgálták a brentuximab-vedotin-ellenes antitestek jelenlétét. Az infúzió beadásával kapcsolatos reakciók előfordulása gyakoribb volt a brentuximab-vedotin-ellenes antitestekkel rendelkező betegeknél az átmenetileg pozitív vagy negatív betegekhez képest. A brentuximab-vedotin-ellenes antitestek jelenléte nem mutatott összefüggést a szérum brentuximab-vedotin-szintek klinikailag jelentős csökkenésével, és nem járt a brentuximab-vedotin hatásosságának csökkenésével. Bár a brentuximab-vedotin-ellenes antitestek jelenléte nem feltétlenül jelzi előre egy infúzióval kapcsolatos reakció kialakulását, a gyógyszerellenes antitestekre (anti-drug antibodies, ADA) tartósan pozitív betegek körében magasabb volt az infúzióval kapcsolatos reakciók gyakorisága, mint az átmenetileg ADA-pozitív betegeknél vagy az ADA-pozitivitást soha nem mutató betegeknél. Monoterápiás vizsgálat (C25002 vizsgálat) A brentuximab-vedotin-clearence fokozódásának tendenciáját figyelték meg ADA-pozitív gyermekeknél. Egyetlen 12 év alatti beteg sem (a 11-ből 0) vált tartósan pozitívvá, és a 12 éves vagy annál idősebb betegek közül 2 (a 23-ból 2) vált tartósan ADA-pozitívvá. A kombinációs alkalmazás vizsgálata (C25004 vizsgálat) A C25004 számú vizsgálatban ritkán fordult elő ADA-pozitivitás; 59 betegből (? 12 évesek) 4 vált átmenetileg ADA-pozitívvá, és egyetlen beteg sem vált tartósan ADA-pozitívvá. Az átmenetileg ADA-pozitív betegek kis száma miatt nem egyértelmű, hogy az ADA befolyásolja-e a hatásosságot. Gyermekek és serdülők Monoterápiás vizsgálat (C25002 vizsgálat) A brentuximab-vedotin biztonságosságát egy összevont, I./II. fázisú vizsgálatban mérték fel relabált vagy refrakter (r/r) HL-ben, illetve sALCL-ben szenvedő 7-17 éves gyermekeknél és serdülőknél (n = 36) (lásd 5.1 pont). A 36 beteg bevonásával végzett vizsgálat kapcsán új biztonsági kockázatokról nem számoltak be. A kombinációs alkalmazás vizsgálata (C25004 vizsgálat) A biztonságosságot egy nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban értékelték 59, 6 és 17 év közötti, korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, klasszikus CD30+ HL-ben szenvedő gyermeknél és serdülőnél, kemoterápiával kombinációban (lásd 5.1 pont). Ebben a vizsgálatban nem számoltak be új biztonsági aggályokról. A leggyakoribb súlyos mellékhatás, amelyről a vizsgálat során beszámoltak, a lázas neutropenia (17%) volt. A G-CSF-profilaxist a kezelőorvos saját belátása szerint mérlegelte. Perifériás neuropathiával kapcsolatos eseményekről (a szabványosított MedDRA lekérdezés szerint) a gyermekek és serdülők 24%-ánál számoltak be ebben a vizsgálatban. Idősek Monoterápia A biztonságossági profil idősek esetében általánosságban összhangban volt a felnőtt betegek biztonságossági profiljával. Az idősek azonban hajlamosabbak lehetnek az olyan események kialakulására, mint a tüdőgyulladás, a neutropénia és a lázas neutropénia. Kombinációs terápia Idősebb betegeknél (? 60 év, n = 186 [21%]) a mellékhatások előfordulási gyakorisága az egyes kezelési karokon hasonló volt. A teljes vizsgálati populációhoz képest súlyosabb mellékhatásokról és dózismódosításokról (beleértve a dózis késleltetését, csökkentését és a kezelés megszakítását is) számoltak be idős betegeknél. Az előrehaladott életkor mindkét karon a lázas neutropenia kockázati tényezője volt. Azoknál az idős betegeknél, akik primer G-CSF-profilaxisban részesültek, ritkábban fordult elő neutropenia és lázas neutropenia, mint azoknál, akik nem részesültek elsődleges G-CSF-profilaxisban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek; monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok; ATC kód: L01FX05. Hatásmechanizmus A brentuximab-vedotin egy antitest-gyógyszer konjugátum (ADC), amely apoptotikus sejthalált okozó daganatellenes szert juttat el szelektíven a CD30-pozitív daganatsejtekhez. Nem klinikai adatok arra utalnak, hogy a brentuximab-vedotin biológiai hatása egy többlépcsős folyamat során jön létre. Az antitest-gyógyszer konjugátum sejtfelszínen lévő CD30 molekulához való kötődése elindítja az antitest-gyógyszer konjugátum-CD30 komplexum internalizálódását, majd az eljut a lizoszómális kompartmentbe. A sejten belül a gyógyszer egyetlen aktív része, az MMAE proteolízis segítségével szabadul fel. Az MMAE a tubulinhoz kötődve szétszakítja a sejten belüli mikrotubuláris hálózatot, leállítja a sejtciklust, és a CD30-pozitív daganatsejtek apoptotikus sejthalálához vezet. A klasszikus HL, az sALCL és a CTCL-altípusok (így az MF és a pcALCL) antigénként CD30-at expresszálnak a malignus sejtek felszínén. Ez az expresszió független a betegség stádiumától, a terápia típusától vagy a transzplantációs státusztól. Ezek a jellemzők teszik a CD30-at a terápiás beavatkozás célpontjává. A brentuximab-vedotin CD30-at célzó hatásmechanizmusa képes megakadályozni a kemorezisztenciát, mivel a CD30 a korábbi transzplantáció státuszától függetlenül folyamatosan expresszálódik az olyan betegekben, akik rezisztensek a kombinációs kemoterápiára. A brentuximab-vedotin kiújuló és terápiarezisztens klasszikus HL-ben és sALCL-ben szenvedő, korábban ASCT-ben részesült vagy nem részesült, valamint CD30+ CTCL-ben szenvedő, legalább egy korábbi szisztémás kezelésben részesülő betegeknél történő alkalmazásának biológiai alapját annak CD30-at megcélzó hatásmechanizmusa, a klasszikus HL, az sALCL és a CD30+ CTCL betegség során a CD30 folyamatos expressziója, terápiás spektruma, továbbá a CD30-pozitív tumorok esetében a többféle alternatív terápiát követő klinikai eredmény képezi. Nem zárható ki, hogy a gyógyszer hatásmechanizmusához az antitestek egyéb funkciói is hozzájárulnak. Farmakodinámiás hatások A szív ingerületvezető rendszere Egy I. fázisú, egy kezelési karon zajló, nyílt elrendezésű, multicentrikus, kardiológiai biztonságossági vizsgálat keretében a háromhetente 1,8 mg/ttkg brentuximab-vedotinnel kezelt 52 beteg közül negyvenhat (46), CD30-pozitív, malignus hematológiai kórképben szenvedő beteg bizonyult értékelhetőnek. Az elsődleges cél az volt, hogy megvizsgálják a brentuximab-vedotinnek a kamrai repolarizációra gyakorolt hatását, és az előre meghatározott elsődleges elemzés a QTc-nek a kiindulási érték és az 1. ciklus több időpontja között bekövetkezett változása volt. Az 1. és a 3. ciklus összes kiindulás utáni időpontjában < 10 ms volt a QTc-re gyakorolt átlagos hatás 90%-os konfidencia-intervallumának felső értéke. Ezek az adatok azt jelzik, hogy a brentuximab-vedotin háromhetente 1,8 mg/ttkg-os dózisban adagolva nem okoz klinikailag jelentős QT-megnyúlást a CD30-pozitív rosszindulatú daganatokban szenvedő betegek körében. Klinikai hatásosság és biztonságosság Hodgkin-lymphoma C25003 számú vizsgálat Az ADCETRIS hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, nyílt elrendezésű, kétkaros, multicentrikus vizsgálatban értékelték 1334, korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú Hodgkin-lymphomában szenvedő betegnél kemoterápiával (doxorubicin [A], vinblasztin [V] és dakarbazin [D] [AVD]) kombinációban. A nodularis lymphocyta predomináns HL-ben (NLPHL) szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. Minden beteg szövettanilag igazolt CD30 antigént expresszáló betegségben szenvedett. A betegek 62%-ánál volt megfigyelhető extranodális érintettség. A 1334 betegből, 664 beteget randomizáltak az ADCETRIS + AVD-karra, illetve 670 beteget az ABVD- (doxorubicin [A], bleomicin [B], vinblasztin [V] és dakarbazin [D]) karra, majd az International Prognostic Factor Project (Nemzetközi Prognózis Faktor project, röv. IPFP) kockázati tényezői és régiók alapján osztályozták. A betegek minden egyes 28 napos ciklus 1. és 15. napján 1,2 mg/ttkg ADCETRIS-t kaptak intravénás infúzió formájában, 30 perc alatt beadva, illetve 25 mg/m2 doxorubicint, 6 mg/m2 vinblasztint és 375 mg/m2 dakarbazint. Az alkalmazott ciklusok számának mediánja 6 volt (1-től 6 ciklusig terjedően). A 6. táblázat a betegek és betegségük kiindulási jellemzőit összegzi. A két csoportnál a betegek és a betegség jellemzői között nem volt szignifikáns különbség. 6. táblázat: A betegek és betegségük kiindulási jellemzőinek összegzése a III. fázisú, korábban nem kezelt HL vizsgálatban Betegek jellemzői ADCETRIS + AVD n = 664 ABVD n = 670 Medián életkor (tartomány) 35 év (18 - 82) 37 év (18 - 83) ? 65 éves n (%) 60 (9) 378 férfi (57) 286 nő (43) 376 (57) 260 (39) 28 (4) 0 62 (9) Nem, n (%) 398 férfi (59) 272 nő (41) ECOG-státusz, n (%) 0 378 (57) 1 263 (39) 27 (4) 2 2 Hiányzik Betegek jellemzői ADCETRIS + AVD n = 664 ABVD n = 670 Betegség jellemzői 0,92 hónap (0,1 - 21,4) 237 (36) 425 (64) 1 (< 1) 0 411 (62) 141 (21) 354 (53) 169 (25) 147(22) 400 (60) A HL diagnosztizálásától az első dózisig eltelt medián idő (tartomány) 0,89 hónap (0 ,0 - 81,4) Betegség stádiumaa a HL kezdeti diagnózisakor, n (%) III 246 (37) IV 421 (63) Nem értelmezhető 1 (< 1) Hiányzik 2 (< 1) Extranodalis érintettség a diagnózis felállításakor, n (%) 416 (62) IPFPb kockázati tényezők, n (%) 141 (21) 0-1 2-3 351 (52) 178 (27) 4-7 Csontvelő-érintettség a diagnózis felállításakor, illetve a vizsgálatba való belépéskor, n (%) 151 (23) B-tüneteka n (%) 381 (57) a Az Ann Arbor-beosztás szerint. b. IPFP = International Prognostic Factor Project. A C25003 számú vizsgálatban az elsődleges végpont a független értékelő intézmény (independent review facility, röv. IRF) szerint a módosított PFS (mPFS), amelyet az első elsővonalbeli kezelés befejezése után a randomizációtól a betegség progressziójáig, a beteg haláláig, illetve a nem teljes válaszig (non-complete response, röv. non-CR) eltelt időként határozott meg az IRF, amit egy daganatellenes terápia követett. A módosított esemény időzítése a teljes válasz (CR) hiányát igazoló elsővonalbeli terápia befejezését követő első PET-CT-vizsgálat volt, a Deauville-pontrendszer alapján ? 3. A medián módosított PFS-t az IRF értékelése alapján egyik karon sem érték el. Az eredmény a beválasztás szerinti (intent-to-treat, röv. ITT) populációban a módosított PFS statisztikailag jelentős javulását mutatta az ADCETRIS és az AVD együttadása esetében, a rétegzett relatív hazárd 0,770 (95%-os CI, 0,603; 0,983, p = 0.035) volt, ami a módosított PFS események kockázatának 23%-os csökkenését mutatta az ADCETRIS és AVD együttadása estében az ABVD-kezeléshez képest. A 7. táblázat a hatásossági eredményeket szemlélteti a módosított PFS és a teljes túlélés (overall survival, röv. OS) tekintetében az ITT populációban. 7. táblázat: A korábban nem kezelt HL-ben szenvedő betegek 1,2 mg/ttkg ADCETRIS és AVD együttadásával történő kezelésének hatásossági eredményei a 28 napos ciklusok 1. és 15. napján (ITT populáció) Beválasztás szerinti (ITT) populáció ADCETRIS + AVD n = 664 ABVD n = 670 Rétegzett relatív hazárd és p-érték Esetek száma (%) 117 (18) 146 (22) 0,77 (95%-os CI [0,60, 0,98]) p-érték = 0,035 IRF által becsült mPFSa a 2. évben (%) 82,1 (95%-os CI [78,8, 85,0]) 77,2 (95%-os CI [73,7, 80,4]) Teljes túlélésb Halálesetek száma (%) 28 (4) 39 (6) 0,73 (95%-os CI [0,45, 1,18]) p-érték = 0,199 a. Az analízis időpontjában a módosított PFS medián utánkövetési ideje mindkét kar esetében 24,6 hónap volt. b. Teljes túlélés (OS) időközi analíziséből származó adatok. 1. ábra: Módosított progressziómentes túlélés az IRF szerint az ITT populációban (ADCETRIS + AVD és ABVD összehasonlítása) A további másodlagos végpontok, ideértve a CR-arányt és az ORR-t a randomizálási rend végén, a CR-arányt az elsővonalbeli terápia végén, illetve a negatív PET-vizsgálatok arányát a 2. ciklus végén, a válasz időtartamát (duration of response, röv. DOR), a teljes remisszió időtartamát (duration of complete remission, röv. DOCR), a betegségmentes túlélést (disease-free survival, röv. DFS) és az eseménymentes túlélést (EFS) is, az ADCETRIS + AVD javára szóló tendenciát mutattak az ITT populációban. Az előre meghatározott módosított PFS alcsoportok IRF általi analízise nem mutatott klinikailag jelentős különbséget a két kezelési kar között időseknél (60 éves és idősebb betegeknél [n = 186] [HR (relatív hazárd) = 1,00, 95%-os CI (0,58, 1,72)], ? 65 éves és idősebb betegeknél [n = 122] [HR = 1,01, 95%-os CI (0,53, 1,94)]), és extranodális érintettséget nem mutató betegeknél (n = 445) (HR = 1,04, 95%-os CI [0,67, 1,62]). A 2021. június 1-i zárónapig, hozzávetőlegesen 5 évvel az utolsó beteg vizsgálatba való bevonása után, az eredmények az ITT populációban statisztikailag szignifikáns javulást mutattak a teljes túlélést illetően az ADCETRIS + AVD karon az ABVD-vel kezelt betegekhez képest [relatív hazárd = 0,59, 95%-os CI (0,396, 0,879)], lásd 2. ábra. A III. stádiumú populációban a teljes túlélés eredményei az elhalálozás kockázatának 14%-os csökkenését mutatták az A+AVD karon az ABVD karon lévő betegekhez képest (HR = 0,86, 95%-os CI [0,452, 1,648]); a IV. stádiumú populációban az elhalálozás kockázata 52%-kal csökkent (HR = 0,48, 95%-os CI [0,286, 0,799]). A teljes túlélés alcsoportanalízise nem mutatott klinikailag jelentős különbséget a két kezelési karon az extranodális érintettséget nem mutató betegek esetében (n = 445) (HR = 1,18, 95%-os CI [0,641, 2,187]). A medián teljes túlélést nem érték el sem az A+AVD-t, sem az ABVD-t kapó betegek (95%-os?CI (n.b., n.b.). 2. ábra: Teljes túlélés (ADCETRIS + AVD és ABVD összehasonlítása) (ITT, 6 éves medián utánkövetéssel) A teljes túlélés leíró elemzését 7 éves medián utánkövetéssel nyert adatok felhasználásával végezték. Az ITT-populációban az A + AVD-re randomizált betegek kisebb hányada halt meg (44 haláleset, 7%), mint az ABVD-re randomizált betegeké (67 haláleset, 10%; HR = 0,61, 95%-os CI [0,414, 0,892]). Hasonló arányban haltak meg az A + AVD-re (20 haláleset, 8%) és ABVD-re (20 haláleset, 8%) randomizált III. stádiumú betegek (HR = 1,00, 95%-os CI [0,540, 1,866]). Az A + AVD-re randomizált IV. stádiumú betegek (24 haláleset, 6%) kisebb hányada halt meg, mint az ABVD-re randomizált betegeké (46 haláleset, 11%; HR = 0,48, 95%-os CI [0,291, 0,784]). Az ITT populációban 33%-kal kevesebb, ADCETRIS + AVD kezelésben részesülő beteg kapott ezt követően kezelésmentő (salvage) kemoterápiát (n = 66), nagy dózisú kemoterápiát és transzplantációt (n = 36) az ABVD-vel kezelt betegekhez képest (n = 99, ill. n = 54). A IV. stádiumban lévő populációban 35%-kal kevesebb, ADCETRIS + AVD kezelésben részesülő beteg kapott ezt követően kezelés mentő (salvage) kemoterápiát (n = 45) az ABVD-vel (n = 69) kezelt betegekhez képest, és 22%-kal kevesebb, ADCETRIS + AVD kezelésben részesülő beteg kapott nagy dózisú kemoterápiát és transzplantációt (n = 29) az ABVD-vel (n = 37) kezelt betegekhez képest. Az SGN35-005 számú vizsgálat Az ADCETRIS hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, két kezelési karon zajló, multicentrikus vizsgálatban értékelték 329, HL-ben szenvedő betegnél, akiknél ASCT-t követően fokozott volt a kiújulás vagy a progresszió kockázata. Kizárták azokat a betegeket, akik ismert agyi/meningealis betegségben szenvedtek, beleértve a kórtörténetben szereplő PML-t is. A betegek jellemzőit lásd a 8. táblázatban. A 329 betegből 165-öt randomizáltak a kezelési karra, és 164-et a placebokarra. A vizsgálatban az első dózist az ASCT-ből való felépülés után (30-45. nappal az ASCT-t követően) kapták meg a betegek. A betegeket 1,8 mg/ttkg ADCETRIS-szel vagy ennek megf | 
