Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Tiszta és színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóFresenius Kabi Hungary Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy 5 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós tartály 4 mg zoledronsavat tartalmaz (monohidrát formájában). 1 ml koncentrátum 0,8 mg zoledronsavat tartalmaz (monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit Nátrium-citrát Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok * Előrehaladott, csontot is involváló, malignus daganatos betegségekben szenvedő felnőtt betegek csontrendszert érintő eseményeinek (patológiás törések, csigolya kompresszió, a csont-besugárzás vagy műtét, ill. tumor indukálta hypercalcaemia) megelőzésére. * Tumor indukálta hypercalcaemia (TIH) kezelése felnőtt betegeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A betegeknek a Zoledronsav Fresenius Kabi-t csak az intravénás biszfoszfonátok alkalmazásában jártas egészségügyi szakember írhatja fel és adhatja be. A Zoledronsav Fresenius Kabi-val kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártyát. Adagolás Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése Felnőttek és időskorúak Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére az ajánlott adag 4 mg zoledronsav 3-4 hetenként. A betegeknek per os napi 500 mg kalciumpótlást és 400 NE D-vitamint is kell kapniuk. A csontáttétes betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése céljából történő kezeléséről hozott döntéskor tekintetbe kell venni, hogy a kezelés hatásának kialakulása 2-3 hónap. A TIH kezelése Felnőttek és időskorúak Hypercalcaemiában (az albuminra korrigált szérum kalciumszint ? 12,0 mg/dl vagy 3,0 mmol/l) az ajánlott adag egy egyszeri 4 mg-os zoledronsav dózis. Vesekárosodás TIH: A TIH-ben és egyúttal súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek Zoledronsav Fresenius Kabi-kezelése csak a várható előny és kockázat mérlegelése után jöhet szóba. A klinikai vizsgálatok során kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatinin szintje a 400 µmol/l vagy 4,5 mg/dl értéket meghaladta. Nincs szükség dózismódosításra azon TIH-es betegek esetében, akik szérum kreatininszintje 400 µmol/l vagy 4,5 mg/dl alatt van (lásd 4.4 pont). Előrehaladott, csontot is involváló malignus daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése: Myeloma multiplexben vagy szolid tumorokból eredő metasztatikus csontelváltozásokban szenvedő betegek Zoledronsav Fresenius Kabi-kezelésének megkezdésekor meg kell határozni a szérum kreatininszintet és a kreatinin-clearance-et (CLcr). A kreatinin-clearance a Cockcroft-Gault képlet segítségével számolható ki a szérum kreatininből. A Zoledronsav Fresenius Kabi nem javasolt azon betegek számára, akiknek a kezelés megkezdése előtt súlyos vesekárosodásuk volt (aminek az e populációra vonatkozó definíciója: kreatinin-clearance < 30 ml/perc). A Zoledronsav Fresenius Kabi klinikai vizsgálatai során kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatininszintje meghaladta a 265 µmol/l vagy 3 mg/dl értéket. Azoknak a csontmetasztázisokban szenvedő betegek esetében, akiknek a kezelés megkezdése előtt enyhe-, közepes fokú vesekárosodásuk volt - aminek az e populációra vonatkozó definíciója: kreatinin-clearance 30-60 ml/perc - a következő Zoledronsav Fresenius Kabi dózisok javasoltak (lásd még 4.4 pont): Kiindulási kreatinin-clearance (ml/perc) Javasolt Zoledronsav Fresenius Kabi dózis* > 60 4,0 mg zoledronsav 50-60 3,5 mg* zoledronsav 40-49 3,3 mg* zoledronsav 30-39 3,0 mg* zoledronsav *A dózisokat 0,66 (mg x óra/l) AUC (kreatinin-clearance = 75 ml/perc) célérték feltételezésével számolták ki. A károsodott veseműködésű betegek csökkentett dózisaival várhatóan ugyanolyan AUC érhető el, mint a 75 ml/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező betegek esetében. A kezelés megkezdését követően a Zoledronsav Fresenius Kabi minden egyes dózisának beadása előtt meg kell mérni a szérum kreatininszintet, és a veseműködés romlása esetén a kezelést fel kell függeszteni. A klinikai vizsgálatokban a vesefunkció romlását az alábbiak jelentették: - normál kiindulási kreatininszinttel (< 1,4 mg/dl vagy < 124 µmol/l) rendelkező betegek esetében, ha a növekedés 0,5 mg/dl vagy 44 µmol/l; - kóros kiindulási kreatininszinttel (> 1,4 mg/dl vagy > 124 µmol/l) rendelkező betegek esetében, ha a növekedés 1 mg/dl vagy 88 µmol/l. Klinikai vizsgálatokban a Zoledronsav Fresenius Kabi-kezelést csak akkor kezdték újra, amikor a kreatininszint már nem haladta meg 10%-kal a kiindulási értéket (lásd 4.4 pont). A Zoledronsav Fresenius Kabi-kezelést a terápia megszakítása előtt adott dózisokkal kell újrakezdeni. Gyermekek A zoledronsav biztonságosságát és hatásosságát 1-17 éves gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata a 4.1 és 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás. A 100 ml-ben tovább hígított (lásd 6.6 pont) Zoledronsav Fresenius Kabi 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt egyszeri intravénás infúzióban, legalább 20 perc alatt kell beadni. Az enyhe vagy közepesen súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél csökkentett Zoledronsav Fresenius Kabi adagok alkalmazása javasolt (lásd fent "Adagolás" és 4.4 pont). Útmutatás a Zoledronsav Fresenius Kabi csökkentett dózisainak az elkészítéséhez Szívja fel a porból készült oldat (4 mg/5 ml) megfelelő mennyiségét, szükség szerint: - 3,5 mg-os dózishoz 4,4 ml-t, - 3,3 mg-os dózishoz 4,1 ml-t, - 3,0 mg-os dózishoz 3,8 ml-t. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A koncentrátum felszívott mennyiségét 100 ml steril 0,9%-os (m/v) nátrium-klorid vagy 5%-os (m/v) glükóz oldattal kell felhígítani. Az adagot egyszeri intravénás infúzióban kell beadni, amely nem tarthat 20 percnél rövidebb ideig. Zoledronsav Fresenius Kabi koncentrátumot nem szabad kalciumot vagy más, két vegyértékű kationt tartalmazó infúziós oldattal, mint például Ringer-laktát oldattal keverni, és külön infúziós szereléken át kell beadni. A betegeket a Zoledronsav Fresenius Kabi alkalmazása előtt és azt követően kellően hidrált állapotban kell tartani. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával, más biszfoszfonáttal vagy bármely segédanyaggal (a listát lásd a 6.1 pontban) szembeni túlérzékenység. - Szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános megfontolások A Zoledronsav Fresenius Kabi adása előtt meg kell állapítani, hogy a betegek megfelelően hidráltak-e. A szívelégtelenség kockázatának kitett betegek túlzott hidrálását kerülni kell. A hypercalcaemiával kapcsolatos standard metabolikus paraméterek, mint a szérum kalcium-, foszfát- és magnéziumszint a Zoledronsav Fresenius Kabi-kezelés megkezdése után gondosan ellenőrizendők. Ha hypocalcaemia, hypophosphataemia vagy hypomagnesaemia lép fel, rövid távú kiegészítő kezelésre lehet szükség. A kezeletlen hypercalcaemiás betegek vesefunkciója általában bizonyos mértékben beszűkült, ezért megfontolandó a vesefunkció gondos monitorozása. Zoledronsav hatóanyagot tartalmazó egyéb készítmények is rendelkezésre állnak osteoporosis és Paget-kór kezelésére. A Zoledronsav Fresenius Kabi-val kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg zoledronsav-tartalmú egyéb gyógyszerrel vagy bármilyen más biszfoszfonáttal kezelni, mivel ezen készítmények kombinált hatásai nem ismertek. Veseelégtelenség Vesekárosodásban szenvedő és TIH-es betegek esetében gondosan mérlegelni kell, hogy vajon a Zoledronsav Fresenius Kabi-kezelés potenciális terápiás előnye felülmúlja-e a lehetséges kockázatot. Csontmetasztázisban szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek preventív kezelésének eldöntésekor figyelembe kell venni, hogy a kezelés hatása 2-3 hónappal a kezelés megkezdése után érvényesül. A 4.1 és 4.2 pontokban felsorolt indikációkban alkalmazott zoledronsav-kezeléssel kapcsolatban is beszámoltak vesekárosodásról. A dehidráció, ill. a kezelés előtt fennálló vesekárosodás, a Zoledronsav Fresenius Kabi és más biszfoszfonátok többszörös kezelési ciklusa, valamint más nefrotoxikus gyógyszerek alkalmazása olyan tényezők, melyek hozzájárulhatnak a vesefunkció romlásához. A zoledronsavval összefüggő vesekárosodást valószínűleg a magas plazmakoncentráció okozza, amely növeli a zoledronsav intracelluláris koncentrációját és a sejtkárosodás kockázatát. Habár a 4 mg-os zoledronsav dózis 20 percnél hosszabb ideig történő beadásával a kockázat csökkentett, vesekárosodás így is bekövetkezhet. A 4 mg zoledronsav kezdő dózisának vagy egyszeri dózisának alkalmazása után vesekárosodásról, veseelégtelenségig történő progresszióról, illetve dialízisről számoltak be. Néhány beteg esetében szérum kreatininszint emelkedés is előfordult a csontrendszert érintő események prevenciójára ajánlott zoledronsav dózisainak krónikus alkalmazásakor, habár sokkal ritkábban. A Zoledronsav Fresenius Kabi minden egyes dózisának beadása előtt meg kell határozni a betegek szérum kreatininszintjét. Azoknál a csontmetasztázisos betegeknél, akiknek enyhe-, közepesen súlyos vesekárosodásuk van, a kezelés megkezdése a zoledronsav kisebb dózisaival javasolt. A Zoledronsav Fresenius Kabi alkalmazása felfüggesztendő azon betegek esetében, akiknél a kezelés ideje alatt veseműködés romlás következik be. A kezelés csak akkor kezdhető el újra, amennyiben a szérum kreatininszint már nem haladja meg 10%-kal a kiindulási értéket. A Zoledronsav Fresenius Kabi-kezelést ugyanabban a dózisban kell újrakezdeni, mint amilyen dózisban a kezelés megszakítása előtt adták. A zoledronsav vesefunkcióra gyakorolt lehetséges hatását figyelembe véve, mivel nem rendelkezünk kellő adattal a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (klinikai vizsgálatokban szérum kreatinin ? 400 µmol/l vagy ? 4,5 mg/dl a TIH-es, ill. ? 265 µmol/l vagy ? 3,0 mg/dl a csontmetasztázisos daganatos), ill. a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vonatkozó farmakokinetikai adatok is korlátozottak, a Zoledronsav Fresenius Kabi-kezelés a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt. Májelégtelenség Mivel a súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban csak kevés klinikai adat áll rendelkezésre, erre a betegcsoportra vonatkozóan különösebb ajánlások nem adhatók. Osteonecrosis Állkapocs osteonecrosis A Zoledronsav Fresenius Kabi-val kezelt betegeknél nem gyakori esetben az állkapocs osteonecrosisáról (ONJ) számoltak be klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően. Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben, kivéve az orvosi szükséghelyzeteket. Egyidejűleg fennálló kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél a biszfoszfonát-kezelés előtt fogászati vizsgálat és megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat felmérés javasolt. Az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni az ONJ-kialakulás egyéni kockázatának meghatározásánál: * A biszfoszfonátok hatékonysága (a hatékonyabb vegyületek esetében nagyobb a kockázat), a beadás módja (nagyobb a kockázat a parenterális beadás esetében) és a kumulatív dózis * Rosszindulatú daganat, társbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás * Egyidejű kezelések: kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok (lásd 4.5 pont), a nyak és fej sugárterápiája, kortikoszteroidok. * Fogbetegség az anamnézisben, gyenge szájhigiéne, periodontális betegség, invazív fogászati beavatkozások (pl. foghúzások) és rosszul illeszkedő protézis Minden beteget megfelelő szájhigiénia fenntartására, a rendszeres fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a zolendronsav kezelés alatt fellépő szájtünetet, mint például a fog mozgathatóságát, fájdalmat vagy duzzanatot, vagy nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad végezni, és kerülni kell a zoledronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot. Azon betegek esetében, akiknek a biszfoszfonát kezelés alatt állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az állapotot. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy amennyiben fogászati beavatkozásra van szükség, a biszfoszfonát kezelés megszakítása csökkenti-e az állkapocs osteonecrosis kockázatát. Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. Amennyiben lehetséges, a zoledronsav-kezelés átmeneti szüneteltetése mérlegelendő, amíg az állapot nem rendeződik, és a fokozott kockázati tényezők enyhüléséig. Más anatómiai lokalizációk osteonecrosisa Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik. Ezenkívül egyéb helyek, mint a csípő és a femur osteonecrosisának egyes eseteit is jelentették, főleg Zoledronsav Fresenius Kabi-val kezelt felnőtt daganatos betegeknél. Csont- és izomrendszeri fájdalom A forgalomba hozatalt követően súlyos és esetenként a munkavégzést akadályozó csont-, ízületi- és/vagy izomfájdalomról számoltak be a 4.1 és 4.2 pontokban felsorolt indikációkban zoledronsavval kezelt betegek esetében. Azonban ezek a bejelentések nem voltak gyakoriak. A tünetek megjelenéséig eltelt idő a kezelés megkezdésétől számított egy nap - több hónap között változott. A legtöbb beteg tünete enyhült, miután a kezelést abbahagyták. A betegek egy részénél a tünetek visszatértek a zoledronsav vagy más biszfoszfonát újbóli alkalmazásának hatására. A femur atípusos törései A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezekben az esetekben rossz gyógyulási hajlamról beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femurtörés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e. A készítmény 1 mmol-nál kevesebb (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz lényegében nátriummentes. Hypocalcaemia Hypocalcaemiát jelentettek zoledronsavval kezelt betegeknél. A súlyos hypocalcaemia eseteihez kapcsolódóan szívritmuszavarokat és neurológiai mellékhatásokat jelentettek (beleértve a convulsiókat, hypaesthesiát és tetaniát is). Súlyos kórházi ápolást igénylő hypocalcaemia eseteket jelentettek. Egyes esetekben a hypocalcaemia életveszélyes lehet (lásd 4.8 pont). Óvatosság ajánlott, ha a Zoledronsav Fresenius Kabi-t olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek ismerten hypocalcaemiát okoznak, mivel szinergista hatás léphet fel, ami súlyos hypocalcaemiát eredményez (lásd 4.5 pont). A Zoledronsav Fresenius Kabi-kezelés megkezdése előtt a szérum kalciumszintet meg kell mérni, és a hypocalcaemiát korrigálni kell. A betegeket megfelelő kalcium- és D-vitamin-pótlásban kell részesíteni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az olyan mellékhatások, mint a szédülés és a somnolencia befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért a Zoledronsav Fresenius Kabi alkalmazása mellett gépjárművet vezetni vagy gépeket kezelni csak kellő körültekintéssel lehet. 4.9 Túladagolás A zoledronsav akut túladagolásával kapcsolatos klinikai tapasztalat korlátozott. Legfeljebb 48 mg-os zoledronsav dózisok tévedésből történő alkalmazásáról számoltak be. Gondosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akik az ajánlottnál nagyobb dózisokat kaptak (lásd 4.2 pont), mivel a veseműködés károsodását (beleértve a veseelégtelenséget is) és a szérum elektrolitszintek (köztük a kalcium, foszfor és magnézium) eltéréseit észlelték. Hypocalcaemia esetén kalcium-glükonát infúziókat kell alkalmazni, ha az klinikailag indokolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Klinikai vizsgálatokban a 4.1 és 4.2 pontokban felsorolt indikációkban zoledronsavat az általánosan használt daganatgátló szerekkel, diuretikumokkal, antibiotikumokkal és fájdalomcsillapítókkal adták együtt anélkül, hogy klinikailag megállapítható interakciókat észleltek volna. A zoledronsav alig kötődik plazmafehérjékhez és in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket sem (lásd 5.2 pont), de erre vonatkozó klasszikus klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Óvatosság ajánlott a biszfoszfonátok aminoglikozidokkal, kalcitoninnal vagy kacsdiuretikumokkal történő együttadása esetén, mert ezen hatóanyagcsoportok tagjai additív hatásúak lehetnek és a kelleténél tartósabb, alacsonyabb szérum kalciumszintet eredményezhetnek (lásd 4.4 pont). Óvatosság szükséges, amikor a Zoledronsav Fresenius Kabi-t más, potenciálisan nephrotoxicus gyógyszerrel alkalmazzák együtt. Külön figyelmet kell fordítani a kezelés alatt esetleg kialakuló hypomagnesaemiára is. Myeloma multiplexes betegekben a vesekárosodás kockázata megnőhet, ha az intravénás biszfoszfonátokat talidomiddal együtt adják. Elővigyázatosság javasolt a Zoledronsav Fresenius Kabi és az anti-angiogen gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, mivel ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) gyakoribb előfordulását tapasztalták. 6.2 Inkompatibilitások Az esetleges inkompatibilitások elkerülése végett a feloldással kapott Zoledronsav Fresenius Kabi koncentrátum 0,9%-os (m/v) nátrium-klorid vagy 5%-os (m/v) glükóz oldattal hígítandó. Ezt a gyógyszert tilos kalciummal vagy más, két vegyértékű kationt tartalmazó infúziós oldattal, például Ringer-laktát oldattal keverni, és egyedüli intravénás oldatként, elkülönített infúziós szereléken át kell beadni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A zoledronsavnak a 4.1 és 4.2 pontokban felsorolt indikációkban történő alkalmazását követő 3 napon belül gyakran számoltak be egy akut fázis reakcióról, melynek tünetei közé tartozik a csontfájdalom, láz, fáradtság, arthralgia, myalgia, hidegrázás és az arthritis, bekövetkező ízületi duzzanattal. Ezek a tünetek rendszerint néhány napon belül elmúlnak (lásd "Kiválasztott mellékhatások leírása"). Az alábbiak a zoledronsav alkalmazásával járó, fontos azonosított kockázatok az engedélyezett indikációkban: Veseműködés károsodás, az állkapocs osteonecrosisa, akut fázis reakció, hypocalcaemia, oculáris mellékhatások, pitvarfibrilláció, anaphylaxia, intersticiális tüdőbetegség. Ezeknek az azonosított kockázatoknak a gyakoriságait a 1. táblázat mutatja. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 1. táblázatban feltüntetett mellékhatások adatai túlnyomórészt a 4 mg zoledronsavval végzett krónikus kezelés klinikai vizsgálataiból és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származnak: 1. táblázat A mellékhatások a gyakoriság csökkenő sorrendjében vannak felsorolva: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Anaemia Nem gyakori: Thrombocytopenia, leukopenia Ritka: Pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Túlérzékenységi reakció Ritka: Angioneuroticus oedema Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: Szorongás, alvászavar Ritka: Zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Fejfájás Nem gyakori: Szédülés, paraesthesia, dysgeusia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, tremor, somnolencia Nagyon ritka: Convulsiók, hypaesthesia és tetania (hypocalcaemia következtében) Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: Conjunctivitis Nem gyakori: Homályos látás, scleritis és szemüregi gyulladás Ritka: Uveitis Nagyon ritka: Uveitis, episcleritis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Hypertonia, hypotonia, pitvarfibrilláció, ájuláshoz vagy a keringés összeomlásához vezető hypotonia Ritka: Bradycardia, cardiális arrhythmia (a hypocalcaemia következtében) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: Dyspnoe, köhögés, bronchoconstrictio Ritka: Intersticiális tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hányinger, hányás, csökkent étvágy Nem gyakori: Diarrhoea, obstipatio, hasi fájdalom, dyspepsia, stomatitis, szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: Viszketés, bőrkiütés (beleértve az erythemás és maculosus exanthemát), izzadékonyság A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: Csontfájdalom, myalgia, arthralgia, generalizált fájdalom Nem gyakori: Izomgörcsök, az állkapocs osteonecrosisa Nagyon ritka: A külső hallójárat és egyéb anatómiai lokalizációk, mint a femur és a csípő osteonecrosisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: Vesekárosodás Nem gyakori: Akut veseelégtelenség, haematuria, proteinuria Ritka: Szerzett Fanconi-szindróma Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Láz, influenzaszerű tünetek (beleértve: fáradtság, hidegrázás, gyengélkedés és kipirulás) Nem gyakori: Asthenia, peripheriás oedema, a beadás helyének reakciói (beleértve: fájdalom, irritatio, duzzanat, induratio), mellkasi fájdalom, súlygyarapodás, anaphylaxiás reakció/sokk, urticaria Ritka: Arthritis és ízületi duzzanat, mint az akut fázis reakció tünete Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Hypophosphataemia Gyakori: A vér kreatinin- és ureaszint emelkedése, hypocalcaemia Nem gyakori: Hypomagnesaemia, hypokalaemia Ritka: Hyperkalaemia, hypernatraemia Kiválasztott mellékhatások leírása: Beszűkült veseműködés A 4.1 és 4.2 pontokban felsorolt indikációkban adott zoledronsavval összefüggésben veseműködési zavarról számoltak be. Egy előrehaladott, csontot is involváló rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzését célzó zoledronsav regisztrációs vizsgálatból gyűjtött biztonsági adatok összesített elemzésében a zoledronsav-kezeléssel várhatóan kapcsolatba hozható vesekárosodás nemkívánatos események (mellékhatások) gyakorisága a következőképpen alakult: myeloma multiplex (3,2%), prosztatarák (3,1%), mellrák (4,3%), tüdő és más szolid tumorok (3,2%). A veseműködés romlásának lehetőségét esetlegesen növelő tényezők közé tartozik a dehydratio, a már meglévő beszűkült veseműködés, a zoledronsav vagy egyéb biszfoszfonátok több cikluson keresztül történő alkalmazása, valamint a nephrotoxicus gyógyszerek egyidejű alkalmazása vagy az aktuálisan ajánlottnál rövidebb infúziós időtartam. A 4 mg zoledronsav kezdő dózisa vagy egy egyszeri dózis után a betegeknél a veseműködés romlásáról, veseelégtelenségig történő progresszióról és dialízisről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az állkapocs osteonecrosisa Túlnyomórészt a csont reszorpcióját gátló gyógyszerekkel, például zoledronsavval kezelt daganatos betegeknél az állkapocs osteonecrosisáról számoltak be (lásd 4.4 pont). Közülük sok beteg kemoterápiával és kortikoszteroidokkal is együtt kezelt, és esetükben helyi fertőzés tünetei álltak fenn, beleértve az osteomyelitist. A jelentett esetek legtöbbje foghúzáson, vagy más szájsebészeti beavatkozáson átesett daganatos betegekre vonatkozott. Pitvarfibrilláció Egy 3 évig tartó randomizált, kettős-vak, kontrollos vizsgálatban, amely az évenként egyszeri 5 mg zoledronsav placebóhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát értékelte a postmenopausális osteoporosis (PMO) kezelése során, a pitvarfibrilláció teljes előfordulási gyakorisága 2,5% volt az 5 mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862-ből 96), és 1,9% volt a placebót kapó betegeknél (3852-ből 75). A súlyos nemkívánatos pitvarfibrilláció események aránya 1,3% volt az 5 mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862-ből 51), és 0,6% volt a placebót kapó betegeknél (3852-ből 22). Az ebben a vizsgálatban észlelt aránytalanságot más, zoledronsavval végzett vizsgálatokban nem észlelték, beleértve azt is, amelyben a 4 mg zoledronsavat 3-4 hetente adták onkológiai betegeknek. A pitvarfibrillációnak az ebben az egyetlen klinikai vizsgálatban észlelt emelkedett előfordulási gyakorisága mögött álló mechanizmus nem ismert. Akut fázis reakció Ez a gyógyszer okozta mellékhatás olyan tünetek összességéből áll, mint a láz, a myalgia, a fejfájás, a végtagfájdalom, a hányinger, a hányás, a hasmenés, az arthralgia és az arthritis, bekövetkező ízületi duzzanattal. Kialakulásának ideje a (4.1 és 4.2 pontokban felsorolt indikációkban adott) zoledronsav infúziót követő ? 3 nap, és a reakcióra szokták még az "influenzaszerű" vagy az "adagolás utáni" tünet együttes kifejezést használni. Atípusos femur-törések A forgalomba hozatalt követően az alábbi reakciókról számoltak be (gyakoriságuk ritka): Atípusos subtrochanter és diaphysealis femur-törések (biszfoszfonát csoport-mellékhatás). A hypocalcaemiával összefüggő mellékhatások A hypocalcaemia egy fontos azonosított kockázat a Zoledronsav Fresenius Kabi elfogadott indikációiban. Mind a klinikai vizsgálati, mind a forgalomba hozatalt követő esetek áttekintése alapján elegendő bizonyíték van annak alátámasztására, hogy a zoledronsav kezelés és a bejelentett hypocalcaemiás események, valamint a következményes szívritmuszavar kialakulása között összefüggés van. Továbbá van bizonyíték a hypocalcaemia és a következményes neurológiai esetek -görcsök, hypoaesthesia és tetánia - közötti összefüggésre is (lásd 4.4 pont) Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATC kód: M05BA08 A zoledronsav a biszfoszfonátok hatóanyag családba tartozik, és elsősorban a csontra hat. Az osteoclastok csontreszorpciós tevékenységének gátlószere. A biszfoszfonátok csontra gyakorolt szelektív hatása a mineralizált csonthoz való erős affinitásukon alapszik, azonban a pontos molekuláris mechanizmus, mely az osteoclast tevékenység gátlásához vezet még nem ismert. Krónikus állatkísérletekben a zoledronsav gátolja a csontreszorpciót anélkül, hogy az újraképződést, a mineralizációt vagy a csont mechanikai tulajdonságait károsan befolyásolná. A csontreszorpciót erősen gátló hatása mellett a zoledronsav számos daganatellenes hatással is rendelkezik, amelyek hozzájárulnak a csontmetasztázisok kezelésében elért hatékonyságához. Preklinikai vizsgálatokban az alábbi tulajdonságait mutatták ki: - In vivo: Az osteoclast okozta csontreszorpciót gátolja, ami megváltoztatva a csontvelő mikrokörnyezetét kedvezőtlenebbé teszi a daganatsejtek növekedését, antiangiogen és fájdalomcsökkentő hatása van. - In vitro: Az osteoblast proliferációt gátolja, a tumorsejtekre gyakorolt direkt citosztatikus és pro-apoptotikus hatással van, más daganatgátló szerekkel való szinergista citosztatikus hatással rendelkezik, antiadhéziós/inváziós aktivitása van. Előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére végzett klinikai vizsgálati eredmények Az első, randomizált, kettősvak, placebo-kontrollos vizsgálatban prostatacarcinomás betegekben a 4 mg zoledronsavat placebóval hasonlították össze, a csontrendszert érintő események (Skeletal Related Events, SREs) prevencióját vizsgálva. A 4 mg zoledronsav a placebóval szemben szignifikánsan csökkentette a legalább egy, csontrendszert érintő eseményt (SRE) elszenvedő betegek arányát, > 5 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette az egy betegre egy év alatt jutó események incidenciáját - a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav csoportban 36%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A 4 mg zoledronsavval kezelt betegek fájdalom növekedése kisebb mértékű volt a placebo csoportban beszámoltakhoz képest, a különbség a 3., 9., 21., és 24. hónapban szignifikánssá vált. Kevesebb 4 mg zoledronsavval kezelt beteg szenvedett patológiás törést is. A kezelés hatása kevésbé volt kifejezett a blastos laesiokat mutató betegekben. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 2. táblázat mutatja. Egy második, szolid daganatokat (emlő- és prostatacarcinomát nem) felölelő vizsgálatban a 4 mg zoledronsav szignifikánsan csökkentette az SRE betegek arányát, > 2 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav csoportban 30,7%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 3. táblázat mutatja. 2. táblázat: A hatásosság eredményei (hormonkezelésben részesülő prostata carcinomás betegek) SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése 4 mg zoledronsav placebo 4 mg zoledronsav placebo 4 mg zoledronsav placebo N 214 208 214 208 214 208 Az SRE-s betegek aránya (%) 38 49 17 25 26 33 p-érték 0,028 0,052 0,119 Az SRE-ig eltelt medián idő (nap) 488 321 NÉ NÉ NÉ 640 p-érték 0,009 0,020 0,055 Skeletalis morbiditási ráta 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89 p-érték 0,005 0,023 0,060 A többszörös események kockázatának csökkenése** (%) 36 - NA NA NA NA p-érték 0,002 NA NA * Beleértve a csigolya- és nem-csigolyafrakturákat. ** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt). NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható. 3. táblázat: A hatásosság eredményei (szolid tumorok, kivéve az emlő- és prostata carcinomát) SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése 4 mg zoledronsav placebo 4 mg zoledronsav placebo 4 mg zoledronsav placebo N 257 250 257 250 257 250 Az SRE-s betegek aránya (%) 39 48 16 22 29 34 p-érték 0,039 0,064 0,173 Az SRE-ig eltelt medián idő (nap) 236 155 NÉ NÉ 424 307 p-érték 0,009 0,020 0,079 Skeletalis morbiditási ráta 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89 p-érték 0,012 0,066 0,099 A többszörös események kockázatának csökkenése** (%) 30,7 - NA NA NA NA p-érték 0,003 NA NA * Beleértve a csigolya- és nem-csigolyafrakturákat. ** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt). NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható. Egy randomizált, kettős-vak fázis III. vizsgálatban a 4 mg zoledronsav hatását minden 3-4 hétben adott 90 mg pamidronáttal vetették össze a legalább egy csontlaesios myeloma multiplexben vagy emlőcarcinomában szenvedő betegek esetében. Az eredmények azt mutatták, hogy a 4 mg zoledronsav ugyanolyan hatásos volt az SRE prevenciójában, mint a 90 mg pamidronát. A multiplex eseményanalízis a pamidronáttal kezeltekkel összevetve szignifikáns rizikócsökkenést (16%) mutatott a 4 mg zoledronsavval kezelt betegek esetében. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 4. táblázat mutatja. 4. táblázat: A hatásosság eredményei (emlő carcinomában és myeloma multiplexben szenvedő betegek) SRE (+TIH) Törések* A csont irradiációs kezelése 4 mg zoledronsav 90 mg pamidronát 4 mg zoledronsav 90 mg pamidronát 4 mg zoledronsav 90 mg pamidronát N 561 555 561 555 561 555 Az SRE-s betegek aránya (%) 48 52 37 39 19 24 p-érték 0,198 0,653 0,037 Az SRE-ig eltelt medián idő (nap) 376 356 NÉ 714 NÉ NÉ p-érték 0,151 0,672 0,026 Skeletalis morbiditási ráta 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71 p-érték 0,084 0,614 0,015 A többszörös események kockázatának csökkenése** (%) 16 - NA NA NA NA p-érték 0,030 NA NA * Beleértve a csigolya- és nem-csigolya frakturákat. ** Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt). NÉ Nem érte el. NA Nem alkalmazható. A 4 mg zoledronsavat vizsgálták ezenkívül egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban is, amelybe 228 olyan beteget vontak be, akiknek emlőkarcinóma következtében kialakult, bizonyított csontmetasztázisuk volt. A vizsgálatban a 4 mg zoledronsavnak a csontrendszert érintő eseményekre (SRE) gyakorolt hatását vizsgálták. Az SRE arány: az SRE-k összes száma (kivéve a hypercalcaemiát, és a korábbi törésekre korrigálva) osztva a teljes kockázati időtartammal. A betegek egy éven keresztül négyhetente 4 mg zoledronsavval vagy placebóval kezelték. A betegeket egyenlő arányban sorolták a zoledronsav-kezelést, illetve a placebóval kezelt csoportokba. Az SRE arány (esemény/emberév) 0,628 volt a zoledronsav és 1,096 a placebo mellett. Azon betegek aránya, akiknél legalább egy SRE fellépett (hypercalcaemia kivételével) 29,8% volt a zoledronsav-csoportban, szemben a placebó csoportban mért 49,6%-kal (p = 0,003). Az első SRE kialakulásáig eltelt idő mediánértékét a zoledronsavval kezelt csoportban a vizsgálat végéig nem érték el, és az jelentősen hosszabb volt, mint placebo mellett (p = 0,007). A 4 mg zoledronsav egy többszörös esemény elemzés alapján 41%-kal csökkentette az SRE-k kialakulásának kockázatát (kockázat arány = 0,59, p = 0,019) a placebóhoz viszonyítva. A zoledronsavval kezelt csoportban a placebóhoz viszonyítva (1. ábra) a fájdalom-pontszámok statisztikailag szignifikáns javulását (rövid fájdalom teszttel [BPI] mérve) a negyedik héten és a vizsgálat során minden további időpontban tapasztalták. A fájdalom-pontszám a zoledronsav esetében következetesen a kiindulási érték alatt volt, és a fájdalomcsökkenést az analgetikus-pontszám csökkenése kísérte. 1. ábra: A BPI pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva. A statisztikailag szignifikáns különbségek jelölve vannak (*p< 0,05) a két kezelés (4 mg zoledronsav vs. placebo) összehasonlításának céljából. Klinikai vizsgálati eredmények a tumor indukálta hypercalcaemia kezelésében Tumor indukálta hypercalcaemiában (TIH-ben) végzett klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a zoledronsav csökkenti a szérum kalciumszintet és a vizelettel történő kalciumürítést. A fázis I. dóziskereső vizsgálatban enyhe-középsúlyos TIH-ben szenvedő betegekben a hatásos dózis az 1,2-2,5 mg-os dózistartományban volt. TIH-es betegekben, hatás meghatározás érdekében a 4 mg zoledronsavat 90 mg pamidronáttal hasonlították össze, egy előre meghatározott analízist alkalmazva, két multicentrikus alapvizsgálat (pivotál vizsgálat) eredményeinek összevetésével. A korrigált szérum kalciumszint gyorsabban normalizálódott a 4. napon 8 mg zoledronsav, ill. a 7. napon 4 mg és 8 mg zoledronsav alkalmazása esetén. Az alábbi válaszarányokat figyelték meg: 5. táblázat: A komplett választ adók arányai a kombinált TIH vizsgálatokban 4. nap 7. nap 10. nap 4 mg zoledronsav (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)* 8 mg zoledronsav (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)* pamidronát 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7% *p-értékek a pamidronáttal összehasonlítva. A normocalcaemia kialakulásáig a medián idő 4 nap volt. A relapszus kialakulásáig a medián idő (ismételt emelkedése az albuminra korrigált szérum kalciumszintnek ? 2,9 mmol/l) 30-40 nap volt a zoledronsavval kezelt csoportban, szemben a 90 mg-os pamidronát csoport 17 napjával (p-érték: 0,001 a 4 mg és 0,007 a 8 mg zoledronsav alkalmazása esetén). A két zoledronsav dózis hatása között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. Klinikai vizsgálatokban 69, relapszusos vagy az előző kezelésre (4 mg, ill. 8 mg zoledronsav vagy 90 mg pamidronát) refrakter beteg ismételt, 8 mg-os zoledronsav-kezelésnél. Ezeknél a betegeknél a megfigyelt válaszarány 52% körül volt. Mivel ezen betegek ismételt kezelése eleve 8 mg-os dózissal történt, nincs adat a 4 mg zoledronsavval történő összehasonlításra vonatkozóan. A tumor indukálta hypercalcaemiában (TIH-ben) szenvedő betegek klinikai vizsgálati eredményei szerint az átfogó biztonságossági profil mindhárom kezelési csoportban (zoledronsav 4 mg, ill. 8 mg és pamidronát 90 mg) hasonló volt a jelleg és a súlyosság tekintetében. Gyermekek A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő 1-17 éves gyermekek kezelése során kapott klinikai vizsgálati eredmények Az intravénás zoledronsav súlyos osteogenesis imperfectában (I-es, III-as és IV-es típus) gyermekgyógyászati betegek (1-17 éves) esetén mutatott hatását intravénás pamidronáthoz hasonlították egy nemzetközi, multicentrikus, randomizált, nyílt vizsgálatban, terápiás csoportonként sorrendben 74 és 76 betegnél. A vizsgálat kezelési periódusa 12 hónap volt, amit egy 4-9 hetes szűrési periódus előzött meg, melynek során legalább 2 hétig D-vitamin és elemi kalcium pótlást kaptak. A klinikai program során az 1 - < 3 éves betegek háromhavonta 0,025 mg/kg zoledronsavval(legfeljebb 0,35 mg-os egyszeri maximális dózisban) és a 3-17 éves betegeket háromhavonta 0,05 mg/kg zoledronsavval kezelték (legfeljebb 0,83 mg-os egyszeri maximális dózisban). Kiterjesztéses vizsgálatot végeztek annak érdekében, hogy megállapítsák az évente egyszer vagy kétszer adagolt zoledronsav hosszú távú felhasználásának biztonságosságát mind általános szempontból, mind a veseműködésre gyakorolt hatás szempontjából. A 12 hónapig tartó kiterjesztéses időszakban olyan gyermekeket kezeltek, akik az alapvizsgálatban már részesültek egy éven keresztül zoledronsav vagy pamidronát kezelésben. A vizsgálat elsődleges végpontjául a lumbális gerinc csontdenzitásának (bone mineral density, BMD) százalékos eltérése szolgált a kezelés előtti alapértékhez viszonyítva a 12 hónapig tartó kezelést követően. Bár a BMD-re gyakorolt becsült hatások hasonlóak voltak, a vizsgálat felépítése nem volt elég erőteljes annak megállapítására, hogy a zoledronsav hatásossága nem gyengébb. Főként a törés gyakoriságában és a fájdalomban mutatott hatásosságra vonatkozólag nem mutatkozott kellő bizonyíték. Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő, zoledronsavval kezelt betegekben az alsó végtag hosszú csontjainak törését az esetek 24- (combcsont), illetve 14%-ában (sípcsont) jelentették, a pamidronáttal kezelteknél jelentett 12- és 5%-kal szemben, függetlenül a betegség típusától és az ok-okozati viszonytól, azonban az átlagos csonttörés gyakoriság a zoledronsavval, illetve a pamidronáttal kezelt betegek esetében hasonló volt: 43% (32/74) vs 41% (31/76). A törési kockázat értékelését megnehezíti az a tény, hogy a súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő betegekben már a kórfolyamat következtében is gyakori a törések előfordulása. Az ebben a populációban tapasztalt mellékhatások típusai hasonlóak voltak azokhoz a reakciókhoz, melyeket korábban a csontrendszert érintő előrehaladott rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő felnőttek esetén már megfigyeltek (lásd 4.8. pont). Az előfordulási gyakoriság szerint csoportosított mellékhatásokat a 6. táblázat szemlélteti. A következő egyezményes besorolás a használatos: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 -<1/100), ritka (?1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 6. táblázat: Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegekben megfigyelt mellékhatások1 Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Fejfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: Tachycardia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: Nasopharyngitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hányás, hányinger Gyakori: Hasi fájdalom A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: Végtagfájdalom, ízületi fájdalom, csont- és izomfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Láz, kimerültség Gyakori: Akut fázis reakció, fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Hypocalcaemia Gyakori: Hypophosphataemia 1 Az 5%-nál kisebb gyakorisággal előforduló nemkívánatos hatások orvosi értékelése azt mutatja, hogy ezek az esetek konzisztensek a 4.1 és 4.2 pontokban felsorolt indikációkban adott zoledronsav általános biztonságossági profiljával (lásd 4.8 pont). A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegek esetén a zoledronsav kezelés fokozottabb kockázatot jelent az akut fázis reakció, a hypocalcaemia és az ismeretlen eredetű tachycardia kialakulására, mint a pamidronát kezelés, de ez a különbség ismételt infúziót követően csökkent. Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint a zoledronsav vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekek minden alcsoportjánál tumor indukálta hypercalcaemia kezelésében és előrehaladott, csontot is involváló, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az alábbi farmakokinetikai adatokat (melyeket nem találtak dózisfüggőnek) 64 csontmetasztázisban szenvedő beteg 2, 4, 8 és 16 mg zoledronsav egyszeri és többszöri, 5 és 15 perces infúziós kezelése szolgáltatta. A zoledronsav infúzió megkezdését követően a zoledronsav plazmakoncentrációja gyorsan emelkedett és elérte a csúcskoncentrációt az infúzió alkalmazásának befejeztével, ezt gyors csökkenés követte a csúcskoncentráció < 10%-ára (4 óra múlva), majd < 1%-ára (24 óra múlva), majd a zoledronsav második, 28. napi infúzióját megelőzően a csúcskoncentráció 0,1%-át nem meghaladó igen kis koncentrációjú, hosszú időszak következett. Az intravenásan beadott zoledronsav három fázisban eliminálódik: a szisztémás keringésből gyors bifázisos jelleggel tűnik el, a féléletidő t1/2? 0,24 és t1/2ß 1,87 óra, melyet hosszú eliminációs fázis követ, ahol a terminális féléletidő, t1/2 ? pedig 146 óra. A zoledronsav a plazmában nem akkumulálódik a 28 naponta adott ismételt adagok után sem. A zoledronsav nem metabolizálódik, változatlanul ürül ki a vesén keresztül. Az első 24 órában a bevitt adag 39 ± 16%-a ürül ki a vizelettel, míg a többi elsősorban a csontszövethez kötődik. A csontszövetből nagyon lassan szabadul fel és kerül a szisztémás keringésbe, majd a vesén keresztül ürül ki. A teljes test clearance 5,04 ± 2,5 l/óra, függetlenül az alkalmazott dózistól, nemtől, kortól, rassztól és testtömegtől. Az infúziós idő 5-ről 15 percre történő növelése a zoledronsav koncentráció 30%-os csökkenését okozta az infúzió végére, de a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékre nem volt hatása. Az infúzió 20 percnél hosszabb ideig történő beadása a vesekárosodás kockázatának növelése nélkül biztosít megfelelő plazma-csúcskoncentrációkat. Miként más biszfoszfonát esetében is, a zoledronsav farmakokinetikai paraméterei is erős egyéni variációt mutattak. A zoledronsavra vonatkozóan nincs farmakokinetikai adat a hypercalcaemiás, vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetében. A zoledronsav in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket, nem mutat biotranszformációt, és állatkísérletekben az alkalmazott dózisok kevesebb mint 3%-a volt kimutatható a székletben, arra utalva, hogy a májfunkciónak nincs lényeges szerepe a zoledronsav farmakokinetikájában. A zoledronsav vese clearance-e korrelációt mutatott a kreatinin-clearance-szel, a vese clearance a kreatinin-clearance értékének 75 ± 33%-a; 64 daganatos betegben vizsgálva ez átlagosan 84 ± 29 ml/percnek (szélső értékek: 22-143 ml/perc) felelt meg. Populációs vizsgálatok szerint a 20 ml/perc (súlyos vesekárosodás) vagy 50 ml/perc (mérsékelt fokú vesekárosodás) kreatinin-clearance-ű betegeket a 84 ml/perc kreatinin-clearance értékűekkel összehasonlítva, a megfelelő zoledronsav clearance értékek 37%, ill. 72%-on várhatók. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (< 30 ml/perc kreatinin-clearance) vonatkozóan csak korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésünkre. Egy in vitro vizsgálatban a zoledronsav alacsony affinitást mutatott a humán vér alakos elemeihez, a 30 ng/ml-től 5000 ng/ml-ig terjedő koncentrációkban 0,59-es átlagos vér/plazma koncentrációs aránnyal. A plazmafehérje-kötődés alacsony, a nem kötött frakció a 2 ng/ml zoledronsav mellett mért 60%-tól 2000 ng/ml zoledronsav mellett mért 77%-ig terjed. Speciális betegcsoportok Gyermekgyógyászati betegek A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekek esetén szerzett korlátozott farmakokinetikai adat arra utal, hogy a zoledronsav farmakokinetikája a 3-17 éves gyermekeknél - hasonló mg/kg dózis mellett - a felnőttekéhez hasonló. Úgy tűnik, hogy az életkor, a testtömeg, a nem és a kreatinin-clearance nincs hatással a zoledronsav szisztémás expozíciójára. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás A legmagasabb nem-letális egyszeri intravénás dózis 10 mg/ttkg volt egérben és 0,6 mg/ttkg patkányban. Szubkrónikus és krónikus toxicitás A patkányok a szubkután, a kutyák az intravénásan alkalmazott 4 hetes zoledronsav kezelést jól tolerálták 0,02 mg/ttkg napi dózisig. Patkányok a 0,001 mg/ttkg/nap szubkután, ill. a kutyák a 2-3 naponta egyszer adott 0,005 mg/ttkg intravénás dózisokat 52 héten át alkalmazva szintén jól tolerálták. Ismételt adagolás vizsgálatokban, a leggyakoribb eltérés - csaknem valamennyi dózis alkalmazásakor - a primer spongiosa állomány megnövekedése volt a növekedésben lévő állatok hosszú csöves csontjainak metaphysisében, ami az anyag farmakológiai (antireszorptív) hatásával hozható kapcsolatba. Állatkísérletekben a krónikus, ismételt parenterális adagolás esetén a vesére vonatkozó biztonsági intervallum keskeny volt, de az egyszeri (1,6 mg/ttkg) dózis és az egy hónapon át tartó ismételt (0,06-0,6 mg/ttkg/nap) adagolású vizsgálatokban a kumulatív mellékhatásmentes szintek ("no adverse event level" NOAEL) nem utaltak a vesére kifejtett hatásra a megfelelő vagy az ezt meghaladó maximálisan javasolt humán terápiás dózis esetében. A zoledronsav hosszabbtávú, ismételt alkalmazása a maximálisan javasolt humán terápiás dózisban toxikus hatásokat eredményezett más szervekben, beleértve a gyomor-bélrendszert, a májat, lépet és a tüdőt, valamint az intravénás injekció beadásának helyét. Reprodukciós toxicitás Patkányoknál a ? 0,2 mg/ttkg szubkután zoledronsav adag teratogén volt. Bár nyulaknál sem teratogenitást, sem foetotoxicitást nem észleltek, maternalis toxicitást igen. Patkányoknál a legkisebb vizsgált dózis mellett (0,01 mg/ttkg) dystociát észleltek. Emberben a potenciális veszély nem ismert. Mutagenitás és karcinogenitás A zoledronsav a mutagenitás tesztekben nem bizonyult mutagénnek, és a karcinogenitás tesztekben sem mutatott karcinogén hatást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Műanyag, színtelen polipropilénből készült injekciós tartály, bróm-butil gumidugóval és lepattintható műanyag koronggal ellátott alumínium kupakkal lezárva. 1, 4 vagy 10 injekciós tartály. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Felhasználás előtt az 5 ml-es injekciós tartályban lévő koncentrátum vagy a belőle felszívott mennyiség tovább hígítandó 100 ml kalciummentes infúziós [0,9%-os (m/v) nátrium-klorid vagy 5%-os (m/v) glükóz] oldattal. Üvegtartállyal illetve polivinilklorid, polietilén és prolipropilén anyagú tartályokkal [megtöltve 0,9%-os (m/v) nátrium-klorid vagy 5%-os (m/v) glükóz oldattal] végzett vizsgálatok nem mutattak inkompatibilitást a Zoledronsav Fresenius Kabi koncentrátummal. A Zoledronsav Fresenius Kabi kezelésével kapcsolatos további információk, köztük a csökkentett dózisok elkészítésére vonatkozó útmutatás a 4.2 pontban található. Az infúzió elkészítésének aszeptikus módon kell történnie. Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Kizárólag tiszta, részecskéktől és elszíneződéstől mentes oldatot szabad alkalmazni. A Zoledronsav Fresenius Kabi-t a szennyvízelvezető rendszeren keresztül nem ajánlott megsemmisíteni. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi, kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Az elkészített gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Hígítás után: A felhasználásra kész oldat a kémiai és fizikai stabilitását 2-8°C-on 24 órán át őrzi meg. Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás előtti tárolás idejéért és a felhasználás előtti tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős. Ez nem lehet hosszabb, mint 24 óra, 2°C-8°C között tárolva. A hűtőszekrényben tárolt oldatot ezután az alkalmazás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Fresenius Kabi Hungary Kft. 1025 Budapest, Szépvölgyi út 6. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22274/01 1x injekciós tartály OGYI-T-22274/02 4x injekciós tartály OGYI-T-22274/03 10x injekciós tartály 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. 09. 10. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2017. augusztus 15. 18 OGYÉI/48762/2017 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a zoledronsav tekintetében. Az állatokon végzett kísérletekben zoledronsavval végzett reprodukciós vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Embereknél a potenciális veszély nem ismert. A Zoledronsav Fresenius Kabi-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni. A fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék a teherbeesést. Szoptatás Nem ismeretes, vajon a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Zoledronsav Fresenius Kabi a szoptató anyáknak ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Termékenység A zoledronsav szülő és F1 generáció fertilitására gyakorolt, potenciális mellékhatásait patkányoknál értékelték. Az eredmény fokozott farmakológiai hatásokat mutatott, amelyek vélhetően a vegyületnek a csontrendszeri kalcium-metabolizációt gátló hatásával függnek össze, mely az ellés körüli időszakban hypocalcaemiát, ami biszfoszfonát csoporthatás, valamint dystociát és a vizsgálat korai befejezését eredményezte. Így ezek az eredmények eleve kizárták a zoledronsav humán fertilitásra gyakorolt pontos hatásának a meghatározását. | 
