Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz). Halvány sárgás-fehér vagy világossárga por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPfizer Ireland Pharmaceuticals Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 600 mg ceftarolin-fozamillal egyenértékű ceftarolin-fozamil ecetsav-szolvát-monohidrátot tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldást követően 1 ml oldat 30 mg ceftarolin-fozamilt tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása arginin Javallat4.1 Terápiás javallatok A Zinforo az alábbi fertőzések kezelésére javallott újszülötteknél, csecsemőknél, gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél (lásd 4.4 és 5.1 pont): ? szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések (complicated skin and soft tissue infections - cSSTI), ? területen szerzett pneumonia (community-acquired pneumonia - CAP). Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A kezelés javasolt időtartama cSSTI esetében 5-14 nap és CAP esetében 5-7 nap. 1. táblázat Adagolás normál veseműködésű felnőtteknél, akiknek kreatinin-clearance- (CrCL-) értéke > 50 ml/perc Javallatok Adagolás (mg/infúzió) Infúzió időtartam (perc)/gyakoriság Szokásos dózisa Szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések (cSSTI) Területen szerzett pneumonia (CAP) 600 mg 5-60b/12 óránként Nagy dózisb cSSTI, amit igazoltan vagy gyaníthatóan 2 mg/l vagy 4 mg/l ceftarolin MIC-értékű S. aureus okozottc 120/8 óránként a Azon betegeknél, akik a szokásos dózist kapják és vese-clearence-értékük a normálisnál nagyobb, előnyösebb lehet a 60 perc infúziós időtartam. b A 60 percnél rövidebb infúziós időtartam és a nagy dózisú javaslat kizárólag farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzéseken alapul. Lásd 4.4 és 5.1 pont. c A szokásos dózis alkalmazása javasolt S. aureus kezelésére, ha a ceftarolin MIC-értéke ? 1 mg/l. 2. táblázat Adagolás normál veseműködésű gyermekeknél és serdülőknél, akiknek kreatininclearance- (CrCL-) értéke > 50 ml/perc* Javallatok Korcsoport Adagolás (mg/infúzió) Infúzió időtartam (perc)/gyakoriság Szokásos dózis a Szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések (cSSTI) Területen szerzett pneumonia (CAP) 12 és betöltött 18. év közötti korú, ? 33 kg testtömegű gyermekek és serdülők 600 mg 5-60b/12 óránként 12 és betöltött 18. év közötti korú, < 33 kg testtömegű gyermekek és serdülők és 2 és betöltött 12. év közötti korú gyermekek 12 mg/ttkg, legfeljebb 400 mg 5-60b/8 óránként 2 hónap és betöltött 2. év közötti korú csecsemők és kisgyermekek 8 mg/ttkg 5-60b/8 óránként újszülöttek és csecsemők születéstől betöltött 2 hónapos korig b 6 mg/ttkg 60/8 óránként Nagy dózisb cSSTI, amit igazoltan vagy gyaníthatóan 2 mg/l vagy 4 mg/l ceftarolin MIC-értékű S. aureus okozott c 2 és betöltött 18. év közötti korú gyermekek és serdülők 12 mg/ttkg, legfeljebb 600 mg 120/8 óránként 2 hónap és betöltött 2. év közötti korú csecsemők és kisgyermekek 10 mg/ttkg 120/8 óránként a Azon betegeknél, akik a szokásos dózist kapják és vese-clearence-értékük a normálisnál nagyobb, előnyösebb lehet a 60 perc infúziós időtartam. b A 60 percnél rövidebb infúziós időtartam, az újszülöttekre vonatkozó és a nagy dózisú javaslat kizárólag farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzéseken alapul. Lásd 4.4 és 5.1 pont. c A szokásos dózis alkalmazása javasolt S. aureus kezelésére, ha a ceftarolinra vonatkozó MIC-érték ? 1 mg/l. * A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó Schwartz képlettel (ml/perc/1,73 m2) számolva. Különleges betegcsoportok Idősek Olyan idős embereknél, akiknél a kreatinin-clearance értéke > 50 ml/perc, a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Ha a kreatinin-clearance (CrCL) ? 50 ml/perc, akkor a dózist a 3. és 4. táblázatok szerint módosítani kell (lásd 4.9 és 5.2 pont). A kezelés javasolt időtartama cSSTI esetében 5-14 nap és CAP esetében 5-7 nap. Javallatok Kreatinin-clearance (ml/perc)a Adagolás (mg/infúzió) Infúzió időtartam (perc)/gyakoriság Szokásos dózis Szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések (cSSTI) Területen szerzett pneumonia (CAP) > 30 - ? 50 mg 5-60c/12 óránként ? 15 - ? 30 mg Végstádiumú vesebetegség (ESRD), a haemodialysist is beleértveb mg Nagy dózisc S. aureus által okozott szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések (cSSTI), ahol igazoltan vagy gyaníthatóan a ceftarolin MIC-értéke 2 mg/l vagy mg/ld > 30 - ? 50 mg 120/8 óránként ? 15 - ? 30 mg Végstádiumú vesebetegség (ESRD), a haemodialysist is beleértveb mg 3. táblázat Adagolás vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél, akiknek kreatinin-clearance- a A felnőttek esetében Cockcroft-Gault-képlettel számolva. A dózis a CrCL-értéken alapul. A CrCL-értéket szorosan monitorozni kell, és a dózist a változó vesefunkciónak megfelelően kell módosítani. b A ceftarolin eltávolítható haemodialysissel, így a haemodialízises napokon a Zinforo-t a haemodialízis után kell alkalmazni. c A 60 percnél rövidebb infúziós időtartam és a nagydózisú javaslat kizárólag farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzéseken alapul. Lásd 4.4 és 5.1 pont. d A szokásos dózis alkalmazása javasolt S. aureus kezelésére, ha a ceftarolin MIC-értéke ? 1 mg/l. Az újszülöttek, csecsemők, gyermekek és serdülők számára javasolt dózisok farmakokinetikai modellezésen alapulnak. Nem áll rendelkezésre elegendő információ ahhoz, hogy javaslatot lehessen tenni a végstádiumú vesebetegségben (End Stage Renal Disease - ESRD) szenvedő, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, 33 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, valamint a 2 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél szükséges dózismódosításra. Nem áll rendelkezésre elegendő információ ahhoz, hogy javaslatot lehessen tenni a 2 évesnél fiatalabb, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő gyermekeknél szükséges dózismódosításra. Javallatok Korcsoport Kreatininclearance (ml/perc)a Adagolás (mg/infúzió) Infúzió időtartam (perc)/gyakoriság Szokásos dózis Szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések (cSSTI) Területen szerzett pneumonia (CAP) és betöltött év közötti korú, ? 33 kg testtömegű gyermekek és serdülők > 30 - ? 50 mg 5-60c/ óránként ? 15 - ? 30 mg Végstádiumú vesebetegség (ESRD), a haemodialysist is beleértveb mg és betöltött 18. év közötti korú, < 33 kg testtömegű gyermekek és serdülők és és betöltött 12. év közötti korú gyermekek > 30 - ? 50 mg/ttkg, legfeljebb mg 5-60c/ óránként ? 15 - ? 30 mg/ttkg, legfeljebb mg Nagy dózisc cSSTI, amit igazoltan vagy gyaníthatóan 2 mg/l vagy 4 mg/l ceftarolin MIC-értékű S. aureus okozott d és betöltött 18. év közötti korú gyermekek és serdülők > 30 - ? 50 mg/ttkg legfeljebb mg 120/8 óránként ? 15 - ? 30 mg/ttkg legfeljebb mg 4. táblázat Adagolás vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, akiknek a A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó Schwartz képlettel (ml/perc/1,73 m2) számolva. A dózis a CrCL-értéken alapul. A CrCL-értéket szorosan monitorozni kell, és az adagot a változó vesefunkciónak megfelelően kell módosítani. b A ceftarolin eltávolítható haemodialysissel, így a haemodialysises napokon a Zinforo-t a haemodialysis után kell alkalmazni. c A 60 percnél rövidebb infúziós időtartam és a nagy dózisú javaslat kizárólag farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzéseken alapul. Lásd 4.4 és 5.1 pont. d A szokásos dózis alkalmazása javasolt S. aureus kezelésére, ahol a ceftarolinra vonatkozó MIC-érték ? 1 mg/l. Májkárosodás A májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A Zinforo szokásos dózisnál 5-60 perces, nagy dózisnál (S. aureus által okozott szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések kezelésére, ha a ceftarolinra vonatkozó MIC-érték 2 vagy 4 mg/l) 120 perces intravénás infúzióban kerül beadásra 50 ml, 100 ml vagy 250 ml infúziós térfogatban (lásd 6.6 pont). Az infúzióval kapcsolatos reakciók (pl. phlebitis) az infúzió beadási idejének megnyújtásával kezelhetők. Gyermekeknél és serdülőknél az infúziós térfogatok a gyermek vagy serdülő testtömege szerint fognak változni. Elkészítés és beadás alatt az infúziós oldat koncentrációja nem haladhatja meg a 12 mg/ml ceftarolin-fozamilt. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A cefalosporin osztályba tartozó antibiotikumokkal szembeni túlérzékenység. Bármilyen más, béta-laktám típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinekkel vagy karbapenemekkel) szembeni azonnali és súlyos túlérzékenység (pl. anaphylaxiás reakció). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenységi reakciók Súlyos és esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi reakciók lehetségesek (lásd 4.3 és 4.8 pont). A bőrt érintő súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), köztük Stevens- Johnson-szindróma (SJS), toxikus epidermális necrolysis (TEN), eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), valamint akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP) eseteit jelentették a béta-laktám antibiotikummal (köztük a cefalosporinokkal) végzett kezeléssel összefüggésben. Azok a betegek, akiknek az anamnaesisében cefalosporinokra, penicillinekre vagy más, béta-laktám antibiotikumokra adott túlérzékenység szerepel, túlérzékenyek lehetnek a ceftarolin-fozamilra is. A ceftarolin körültekintéssel alkalmazandó azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében bármilyen más, béta-laktám antibiotikummal (például penicillinek vagy karbapenemek) szemben nem súlyos túlérzékenységi reakció szerepel. Ha a Zinforo-kezelés során súlyos allergiás reakció vagy SCAR alakul ki, akkor a gyógyszer adását abba kell hagyni, és megfelelő intézkedéseket kell tenni. Más béta-laktám antibiotikumok alkalmazásakor olyan túlérzékenységi reakciókat is jelentettek, amelyek Kounis-szindrómába (akut allergiás coronaria arteriospasmus, ami akár myocardialis infarctust is okozhat, lásd 4.8 pont) progrediáltak. Clostridium difficile-vel összefüggő diarrhoea Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitisről és pseudomembranosus colitisről számoltak be a ceftarolin-fozamillal kapcsolatosan, melyek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet. Ezért az olyan betegeknél, akiknél a ceftarolin-fozamil alkalmazása alatt vagy azt követően hasmenés jelentkezik, ezt a diagnózist fontos mérlegelni (lásd 4.8 pont). Ilyen körülmények között a ceftarolin-fozamil-kezelés abbahagyását és szupportív intézkedések megtételét, valamint a Clostridium difficile-re specifikus terápia alkalmazását kell mérlegelni. Nem érzékeny organizmusok Szuperinfekciók jelentkezhetnek a Zinforo-kezelés ideje alatt vagy azt követően. A már meglévő görcsrohamokkal járó megbetegedésben szenvedő betegek A toxikológiai vizsgálatokban a humán ceftarolin Cmax-szint 7-szerese és 25-szöröse közötti tartományban görcsrohamok alakultak ki (lásd 5.3 pont). A már meglévő görcsrohamokkal járó megbetegedésben szenvedő betegek esetén a ceftarolin-fozamillal szerzett klinikai vizsgálati tapasztalat nagyon korlátozott. Ezért a Zinforo-t ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni. Direkt antiglobulin teszt (Coombs-teszt) szerokonverzió és a haemolyticus anaemia lehetséges kockázata A cefalosporinokkal végzett kezelés alatt a direkt antiglobulin teszt (DAGT) pozitív eredményt adhat. A ceftarolin-fozamilt kapó betegeknél pozitív direkt antiglobulin teszt szerokonverzió kialakulásának előfordulási gyakorisága az öt összesített kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban 12 óránkénti alkalmazáskor (600 mg adagolása 60 perc alatt minden 12 órában) 11,2% volt és egy másik vizsgálatban, ahol a betegek minden 8 órában kaptak ceftarolin-fozamilt (600 mg adagolása 120 perc alatt minden 8 órában) 32,3% volt (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatokban nem volt haemolysisre utaló bizonyíték azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt pozitív DAGT alakult ki. Nem lehet azonban kizárni annak a lehetőségét, hogy a cefalosporinokkal, így a Zinforo-kezeléssel összefüggésben haemolyticus anaemia fordulhat elő. Azokat a betegeket, akiknél a Zinforo-kezelés alatt vagy azt követően anaemiát tapasztalnak, meg kell vizsgálni erre a lehetőségre nézve. A klinikai adatok korlátozottsága Az alábbi betegcsoportok esetén a területen szerzett pneumonia kezelésével nincs tapasztalat a ceftarolinnal: legyengült immunrendszerű, súlyos sepsisben/septicus shockban, alapbetegségként súlyos tüdőbetegségben (például cisztás fibrózisban, lásd 5.2 pont) szenvedő, a PORT pneumonia index szerint V. kockázati csoportba tartozó és/vagy a kórházba történő felvételkor lélegeztetést igénylő, területen szerzett pneumoniában szenvedő, meticillin-rezisztens S. aureus okozta, területen szerzett pneumoniában szenvedő vagy intenzív ápolást igénylő betegek. Az ilyen betegek kezelésekor elővigyázatosság javasolt. Az alábbi betegcsoportok esetén a szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések kezelésével nincs tapasztalat a ceftarolinnal: legyengült immunrendszerű, súlyos sepsisben/septicus shockban, fasciitis necrotisansban, abscessus perirectalisban szenvedő betegek, valamint azok a betegek, akiknek harmadfokú és kiterjedt égési sérülése van. Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a diabéteszes láb fertőzéseiben szenvedő betegek kezelésében. Az ilyen betegek kezelésekor elővigyázatosság javasolt. Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a ceftarolin alkalmazásáról S. aureus okozta bőr- és lágyrészfertőzések kezelésére 1 mg/l feletti MIC-érték esetén. Az 1-4. táblázat tartalmazza a Zinforo javasolt adagolását S. aureus okozta bőr- és lágyrészfertőzések kezelésében, ha a MIC-értéke 2 vagy 4 mg/l; ezek az adatok farmakokinetikai és farmakodinámiás modellezésen és szimuláción alapulnak (lásd 4.2 és 5.1 pont). A Zinforo alkalmazása nem javasolt S. aureus okozta olyan bőr- és lágyrészfertőzések kezelésére, ahol a ceftarolinra vonatkozó MIC-érték > 4 mg/l. A Zinforo 2 hónaposnál fiatalabb újszülötteknek és csecsemőknek ajánlott dózisai (lásd 2. táblázat) farmakokinetikai és farmakodinámiás modellen és szimuláción alapulnak. A 60 percnél rövidebb infúziós időtartam kizárólag farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzéseken alapul. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nemkívánatos hatások, mint a szédülés, előfordulhatnak és hatással lehetnek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A javasoltnál nagyobb Zinforo-adagokat kapó betegektől származó, korlátozott mennyiségű adatok hasonló mellékhatásokat mutatnak, mint amit a javasolt adagokat kapó betegeknél észleltek. A túladagolás esetén végzett kezelésnek a szokásos orvosi gyakorlatot kell követnie. Vesekárosodásban szenvedő betegek A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél relatív túladagolás jelentkezhet. Egyes esetekben, amikor a vesekárosodásban szenvedő betegeknek béta-laktám antibiotikumokat (többek között cefalosporinokat) adtak anélkül, hogy az adagot csökkentették volna, neurológiai szövődményeket (az encephalopathiát is beleértve) figyeltek meg (lásd 4.2 pont). A ceftarolin eltávolítható haemodialysissel. Egy 4 órás dialysis-periódus alatt az alkalmazott dózis körülbelül 74%-át nyerték vissza a dialysatumból. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A ceftarolin-fozamillal klinikai gyógyszer-interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A ceftarolinnak vagy a ceftarolin-fozamilnak a CYP450 enzimeken metabolizált gyógyszerekre gyakorolt interakciós potenciálja várhatóan alacsony, mivel in vitro nem inhibitorai vagy induktorai a CYP450 enzimeknek. A ceftarolint és a ceftarolin-fozamilt in vitro nem metabolizálják a CYP450 enzimek, ezért nem valószínű, hogy az egyidejűleg alkalmazott CYP450-induktorok vagy -inhibitorok befolyásolják a ceftarolin farmakokinetikáját. A ceftarolin in vitro se nem szubsztrátja, se nem inhibitora a renális uptake transzportereknek (OCT2, OAT1 és OAT3). Ezért nem várható, hogy a ceftarolin kölcsönhatásba lép az olyan gyógyszerekkel, amelyek szubsztrátjai vagy inhibitorai ezeknek a transzportereknek (pl. probenecid). Gyermekek és serdülők A felnőttekhez hasonlóan, az interakciós potenciál gyermekeknél és serdülőknél is várhatóan alacsony. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások, amelyek a mintegy 3242, Zinforo-val kezelt beteg ? 3%-ánál jelentkeztek a klinikai vizsgálatokban, a hasmenés, fejfájás, hányinger és pruritus voltak, és általánosságben enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Clostridium difficile-associated disease - Clostridium difficile okozta betegség (CDAD) és súlyos túlérzékenységi reakciók szintén felléphetnek. A cSSTI-ben szenvedő felnőtt betegek vizsgálata során, amit 8 óránként, 120 percen keresztül adott 600 mg Zinforo-val végeztek, ázsiai betegeknél a kiütések (lásd alább), valamint a DAGT szerokonverzió (lásd 4.4 pont) magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi mellékhatásokat a Zinforo-val végzett klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően azonosították. A mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 5. táblázatA klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások szervrendszeri kategóriánkénti gyakorisága Szervrendszeri kategóriák Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Clostridium difficile colitis (lásd 4.4 pont) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia, leucopenia, neutropenia*, thrombocytopenia, megnyúlt prothrombin idő (PT), megnyúlt aktivált parciális thromboplastin idő (aPTI), emelkedett nemzetközi normalizált arány (INR) Agranulocytosis*, eosinophilia* Immunrendszer i betegségek és tünetek Bőrkiütés, pruritus Anaphylaxia, túlérzékenység (pl. urticaria, az ajak és az arc feldagadása) (lásd 4.3 és 4.4 pont) Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, szédülés Encephalopathia*,+ Érbetegségek és tünetek Phlebitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Eosinophil pneumonia* Emésztőrendsz eri betegségek és tünetek Hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett transzamin ázszintek Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Emelkedett kreatininszint Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz, az infúzió helyén kialakuló reakciók (erythema, phlebitis, fájdalom) Szervrendszeri kategóriák Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Pozitív direkt Coombs- teszt (lásd 4.4 pont) * A forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások. + Az encephalopathia kockázata magasabb azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél a ceftarolin adagját nem csökkentették megfelelő mértékben (lásd 4.2 és 4.9 pont). Kiválasztott mellékhatások leírása A bőrt érintő súlyos mellékhatások SCAR (Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermális necrolysis, eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció, akut generalizált exantematózus pusztulózis) eseteit jelentették a béta-laktám antibiotikummal, köztük a cefalosporinokkal összefüggésben (lásd 4.4 pont). Kounis-szindróma Más béta-laktám antibiotikumok alkalmazásakor allergiás reakciókhoz társuló akut coronaria szindrómát (Kounis-szindróma) jelentettek. Bőrkiütés Bőrkiütést figyeltek meg gyakori előfordulással a bőr- és lágyrészfertőzésben végzett vizsgálatokban mind az összesített III. fázisú vizsgálatokban a 12 óránként adagolt Zinforo-val (600 mg adagolása 60 perc alatt minden 12 órában), mind a 8 óránkénti adagolás vizsgálatban (600 mg adagolása 120 perc alatt minden 8 órában). Azonban a kiütés gyakorisága a 8 óránként adagolt Zinforo-t kapó ázsiai betegek alcsoportjában nagyon gyakori volt (18,5%). Gyermekek és serdülők A biztonságosság értékelése gyermekeknél és serdülőknél 2 olyan vizsgálatból származó biztonságossági adatokon alapul, melyekben 227, 2 hónapos és 17 éves kor közötti, cSSTI-ben vagy CAP-ban szenvedő beteg kapott Zinforo-t. Általában ennél a 227 betegnél a biztonságossági profil hasonló volt a felnőtt populációnál megfigyelttel. Ezenfelül a biztonságosság értékelése csecsemőknél 2 olyan vizsgálatból származó biztonságossági adatokon alapul, amelyekben 34 beteg (születéstől betöltött 60 napos korig) kapott Zinforo-t, ezen betegek közül 23 csak egyszeri dózisú Zinforo-t kapott. Általánosságban az ezen vizsgálatok során jelentett mellékhatások összhangban voltak a Zinforo ismert biztonságossági profiljával. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antibiotikumok szisztémás használatra, Egyéb cephalosporinok és penemek, ATC kód: J01DI02 A Zinforo alkalmazását követően a ceftarolin a hatásért felelős aktív metabolit. Hatásmechanizmus A ceftarolin egy cefalosporin antibiotikum, in vitro Gram-pozitiv és Gram-negativ baktériumokkal szemben is aktív. A ceftarolin baktericid hatását a baktérium számára nélkülözhetetlen penicillin-kötő proteinekhez (PBP-ek) való kötődéssel fejti ki. Biokémiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a ceftarolin nagy affinitással kötődik a meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) PBP2a és a penicillinre nem érzékeny Streptococcus pneumoniae (PNSP) PBP2x fehérjéjéhez. Ennek eredményeként a ceftarolin minimális gátló koncentrációi (MIC) a vizsgált mikroorganizmusok egy részénél az érzékeny sávba esnek (lásd alább a Rezisztencia fejezetet). Rezisztencia A ceftarolin nem aktív a TEM, SHV vagy CTX-M családokból származó kiterjedt spektrumú béta-laktamázokat (ESBL), szerin-karbapenemázokat (például KPC), B csoportú metallo-béta-laktamázokat vagy C csoportú (AmpC) cefalosporinázokat termelő Enterobacterales-törzsek ellen. Ezen enzimeket termelő baktériumok, amelyek emiatt rezisztensek a ceftarolinra, nagyon változó mértékben fordulnak elő az egyes országokban és az egészségügyi intézményekben az egyes országokon belül. Amennyiben a ceftarolin alkalmazását még azelőtt megkezdik, hogy az érzékenységi vizsgálat eredményei rendelkezésre állnak, figyelembe kell venni az ezeket az enzimeket termelő baktériumok lehetséges előfordulásának kockázatára vonatkozó helyi információt. A rezisztencia bakteriális impermeabilitáson vagy effluxpumpa-mechanizmusokon alapuló is lehet. Ezek közül a mechanizmusok közül egy vagy több is előfordulhat egyetlen bakteriális izolátumban. Kölcsönhatások más antibakteriális szerekkel Az in vitro vizsgálatok nem igazoltak semmilyen antagonista hatást a ceftarolinnal kombinációban adott más, gyakran alkalmazott antibakteriális szerrel (pl. amikacin, azitromicin, aztreonám, daptomicin, levofloxacin, linezolid, meropenem, tigeciklin és vankomicin) szemben. Érzékenységi vizsgálat határértékei Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST) a ceftarolin-fozamil vonatkozásában megállapította a MIC (minimális gátló koncentráció) érzékenységi vizsgálatának értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések Más béta-laktám antibiotikumokhoz hasonlóan kimutatták, hogy a ceftarolin hatásosságával legjobban korreláló paraméter azon időtartamnak a százalékos aránya, amíg az adagolási intervallum alatt a ceftarolin koncentrációja a fertőző mikroorganizmusra vonatkozó minimális gátló koncentrációt (MIC) meghaladja. Specifikus patogénekkel szembeni klinikai hatásosság Az alább felsorolt, in vitro a ceftarolinra érzékeny patogének elleni hatásosságot mindegyik indikációban klinikai vizsgálatokban igazolták. Szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések Gram-pozitív baktériumok • Staphylococcus aureus (beleértve a meticillin-rezisztens törzseket is) • Streptococcus pyogenes • Streptococcus agalactiae • Streptococcus anginosus csoport (beleértve a S. anginosus-t, S. intermedius-t és S. constellatus-t is) • Streptococcus dysgalactiae Gram-negatív baktériumok • Escherichia coli • Klebsiella pneumoniae • Klebsiella oxytoca • Morganella morganii Területen szerzett pneumonia A vizsgálatokba nem vontak be MRSA okozta területen szerzett pneumonia eseteit. A rendelkezésre álló adatok nem bizonyítják a penicillin-rezisztens S. pneumoniae törzsekkel szembeni hatékonyságot. Gram-pozitív baktériumok • Streptococcus pneumoniae • Staphylococcus aureus (csak a meticillinre érzékeny törzsek) Gram-negatív baktériumok • Escherichia coli • Haemophilus influenzae • Haemophilus parainfluenzae • Klebsiella pneumoniae Más releváns patogénekkel szembeni antibakteriális aktivitás Az alábbi patogénekkel szemben a klinikai hatásosságot nem igazolták, noha az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy azok a szerzett rezisztencia-mechanizmusok hiányában érzékenyek lehetnek a ceftarolinra: Anaerob baktériumok Gram-pozitív baktériumok • Peptostreptococcus spp. Gram-negatív baktériumok ? Fusobacterium spp. Az in vitro adatok azt mutatják, hogy az alábbi fajok nem érzékenyek a ceftarolinra: • Chlamydophila spp. • Legionella spp. • Mycoplasma spp. • Proteus spp. • Pseudomonas aeruginosa 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A ceftarolin Cmax-a és AUC-je az 50-1000 mg-os dózistartományban egyszeri adagolás mellett megközelítőleg a dózissal arányosan növekszik. Egészséges felnőtteknél, akiknél a kreatinin-clearence (CrCL) értéke > 50 ml/perc, a 600 mg-os intravénás infúziók 8 vagy 12 óránkénti, többszöri beadását követően nem észlelhető a ceftarolin mérhető akkumulációja. Eloszlás A ceftarolin plazmafehérje-kötődése alacsony (megközelítőleg 20%), és a ceftarolin nem jut be az erythrocytákba. A ceftarolin dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogatának mediánja felnőtt egészséges férfiaknál egyszeri, 600 mg-os, intravénásan adott, izotóppal jelölt ceftarolin-fozamil dózis után 20,3 l volt, ami az extracelluláris folyadék térfogatához hasonló. Biotranszformáció A ceftarolin-fozamil (prodrug) aktív ceftarolinná a plazmában, a foszfatáz enzimek hatására alakul át, és a prodrug koncentrációja a plazmában elsősorban az intravénás infúzió alatt mérhető. A ceftarolin béta-laktám gyűrűjének hidrolízise következik be, ami a mikrobiológiailag inaktív nyílt gyűrűs metabolitot, a ceftarolin M-1-et hozza létre. Az átlagos plazma ceftarolin M-1 - ceftarolin AUC-arány egészséges alanyoknál egyszeri, 600 mg-os, intravénásan adott ceftarolin-fozamil infúzió után megközelítőleg 20-30%. Összegyűjtött humán máj microsomákban a ceftarolin metabolikus ciklusa rövid volt, ami arra utal, hogy a ceftarolint a hepaticus P450 enzimek nem metabolizálják. Elimináció A ceftarolint elsősorban a vesék választják ki. A ceftarolin renális clearance-e megközelítőleg azonos vagy kissé alacsonyabb, mint a vesék glomerulusfiltrációs rátája, és az in vitro transzportervizsgálatok azt mutatják, hogy az aktív szekréció nem vesz részt a ceftarolin renális eliminációjában. A ceftarolin átlagos terminális felezési ideje egészséges felnőtteknél megközelítőleg 2,5 óra. Egy egyszeri 600 mg-os, izotóppal jelölt ceftarolin-fozamil dózis intravénás adása után egészséges felnőtt férfiaknál a radioaktivitás megközelítőleg 88%-a volt visszanyerhető a vizeletből és 6%-a a székletből. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Az 50 ml/perc-nél kisebb kreatinin-clearence-ű felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél a dózis módosítása szükséges (lásd 4.2 pont). Nem áll rendelkezésre elegendő információ ahhoz, hogy javaslatot lehessen tenni a végstádiumú vesebetegségben (End Stage Renal Disease - ESRD) szenvedő, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, 33 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, valamint a 2 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél szükséges dózismódosításra. Nem áll rendelkezésre elegendő információ ahhoz, hogy javaslatot lehessen tenni a 2 évesnél fiatalabb, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő gyermekeknél szükséges dózismódosításra. Májkárosodás A ceftarolin farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem állapították meg. Mivel úgy tűnik, hogy a ceftarolin nem megy át jelentős hepaticus metabolizmuson, ezért a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja jelentősen a ceftarolin szisztémás clearance-ét. Ezért a májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Idősek Egyszeri, 600 mg-os ceftarolin-fozamil dózis intravénás adása után a ceftarolin farmakokinetikája az egészséges idős alanyoknál (? 65 éves kor) és az egészséges fiatal felnőtt alanyoknál (18-45 éves kor) hasonló volt. Az AUC0-? 33%-kal magasabb volt az időseknél, ami elsősorban a veseműködés életkorral összefüggő változásainak volt tulajdonítható. A Zinforo dózisának módosítása az olyan idős betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e magasabb, mint 50 ml/perc, nem szükséges. Gyermekek és serdülők Újszülötteknél, csecsemőknél, gyermekeknél és serdülőknél 33 kg testtömeg alatt dózismódosítás szükséges (lásd 4.2 pont). Cisztás fibrózisban szenvedő betegek A cisztás fibrózisban szenvedő betegeket kizárták a CAP klinikai vizsgálatokból. Néhány esetjelentés és közzétett vizsgálat utal arra, hogy a cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél magasabb ceftarolin-fozamil-dózisra van szükség a ceftarolin farmakokinetikájának lehetséges megváltozása miatt, ami szubterápiás szintekhez vezethet. Egy, különböző vizsgálatok összesített adatain alapuló, populációs farmakokinetikai vizsgálat eredményei összességében nem mutattak szignifikáns, klinikailag releváns eltéréseket a ceftarolin farmakokinetikai paraméterei tekintetében a cisztás fibrózisban szenvedő (6 éves és annál idősebb) betegeknél. A ceftarolin-clearance hasonló volt a cisztás fibrózisban, illetve a CAP-ban vagy cSSTI-ben szenvedő betegeknél, miközben a ceftarolin centrális eloszlási térfogata hasonló volt az egészséges alanyokéhoz. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Majmoknál és patkányoknál egyaránt a vese volt a toxicitás elsődleges célszerve. A kórszövettani elváltozások közé tartozott a tubularis epithelt érintő pigmentlerakódás és gyulladás. A renális elváltozások nem voltak reverzibilisek, de súlyosságuk egy 4 hetes felépülési időszak után csökkent. Convulsiókat viszonylag nagy expozícióknál, az egyszeri és többszöri dózisokkal patkányokon és majmokon végzett vizsgálatok során egyaránt megfigyeltek (a naponta kétszer 600 mg mellett becsült ceftarolin Cmax-szint ? 7-szeresénél). Más, fontos toxikológiai eltéréseket is észleltek patkányoknál és majmoknál, köztük a húgyhólyag és a lép kórszövettani elváltozásait is. Genotoxicitás A ceftarolin-fozamil és a ceftarolin egy in vitro kromoszóma-aberráció vizsgálatban klasztogén volt, ugyanakkor egy Ames-, egér-lymphoma- és nem tervezett DNS-szintézis tesztben nem volt bizonyíték a mutagén aktivitásra. Ezenkívül a patkányokkal és egerekkel végzett in vivo micronucleus-tesztek negatívak voltak. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Reprodukciós toxicitás Patkányoknál összességében nem figyeltek meg a termékenységre vagy a posztnatális fejlődésre gyakorolt káros hatásokat az észlelt klinikai expozíció legfeljebb 5-szörösénél. Amikor a ceftarolint az organogenesis alatt adták, akkor a klinikailag észlelt expozíciók alatti expozíció mellett patkányoknál a magzati testtömeg csekély változásait, és az interparietalis csont késői elcsontosodását észlelték. Amikor azonban a ceftarolint a vemhesség és szoptatás teljes ideje alatt alkalmazták, nem volt hatással az utódok születési súlyára vagy növekedésére. A ceftarolin alkalmazása vemhes nyulaknál a klinikailag észlelt expozíciókhoz hasonló expozíciók mellett a szögletes ala ossis hyoidei foetalis előfordulási gyakoriságának növekedését eredményezte, ami a nyúl foetusoknál egy gyakori szkeletális variáció. Juvenilis toxicitás A ceftarolin-fozamil intravénásan, bolusban adagolva szoptatott patkányoknál a születéstől számított 7-20. napban jól tolerálható volt, megközelítőleg 2-szer magasabb plazmaexpozícióval, mint a gyermekek és serdülők esetében. Az összes csoportban, beleértve a kontrollcsoportot is, vesekéregcisztákat figyeltek meg a születéstől számított 50. napon. A ciszták a vese egy kis területét érintették, és a vesefunkció vagy a vizeletparaméterek jelentős változása nélkül jelentkeztek. Ezért ezeket a talált elváltozásokat nem tartották kedvezőtlennek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A 20 ml-es üveg (I-es típusú) injekciós üveg halobutil gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és lepattintható kupakkal van lezárva. A gyógyszer 10 injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kerül forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A port injekcióhoz való vízzel kell feloldani, és a keletkező koncentrátumot az alkalmazás előtt azonnal fel kell hígítani. Az elkészített oldat halványsárga folyadék, amiben semmilyen részecske sincs. Az oldat elkészítéséhez és beadásához standard aszeptikus technikát kell alkalmazni. A Zinforo port 20 ml steril, injekcióhoz való vízzel kell feloldani. A keletkező oldatot fel kell rázni, mielőtt áttöltésre kerül a 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót, az 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekciót, a 4,5 mg/ml nátrium-kloridot és 25 mg/ml glükózt (0,45%-os nátrium-klorid és 2,5%-os glükóz) tartalmazó oldatos injekciót vagy Ringer-laktát oldatot tartalmazó infúziós zsákba vagy palackba. A beteg volumenigényétől függően egy 250, 100 vagy 50 ml-es infúziós zsák használható az infúzió elkészítéséhez. A feloldás elkezdése és az intravénás infúzió elkészítésének befejezése között eltelt teljes időtartam nem haladhatja meg a 30 percet. Gyermekek és serdülők esetében az infúziós térfogatok a gyermek vagy serdülő testtömege szerint fognak változni. Elkészítés és beadás alatt az infúziós oldat koncentrációja nem haladhatja meg a 12 mg/ml ceftarolin-fozamilt. Minden injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Száraz por: 3 év Feloldás után: Az injekciós üveg feloldott tartalmát azonnal fel kell hígítani. Hígítás után: A felhasználásra kész oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C - 8 °C-on legfeljebb 12 órán keresztül, 25 °C-on legfeljebb 6 órán keresztül igazolt. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felbontás, a feloldás és a hígítás módja kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pfizer Ireland Pharmaceuticals Operations Support Group Ringaskiddy, County Cork Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/12/785/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. augusztus 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. április 24. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A ceftarolin-fozamil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott információ áll rendelkezésre. A patkányokkal és nyulakkal a terápiás koncentrációkhoz hasonló expozíciók mellett végzett állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében. Patkányoknál a vemhesség és szoptatás ideje alatti alkalmazást követően nem volt semmilyen hatás az utódok születési súlyára és növekedésére, azonban a magzati testtömeg csekély változásait, és az interparietalis csont késői elcsontosodását észlelték, amikor a ceftarolin-fozamilt az organogenezis alatt alkalmazták (lásd 5.3 pont). Óvintézkedésként a Zinforo terhesség alatt történő alkalmazása lehetőség szerint kerülendő, kivéve, ha a nő klinikai állapota a Zinforo antibakteriális profiljával egyező antibiotikummal történő kezelést igényel. Szoptatás Nem ismert, hogy a ceftarolin-fozamil vagy a ceftarolin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülött gyermekre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Zinforo alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység A ceftarolin-fozamil emberi termékenységre gyakorolt hatásait nem vizsgálták. A ceftarolin-fozamillal végzett állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a fertilitás tekintetében (lásd 5.3 pont). | 
