Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer retard szuszpenziós injekcióhoz. Por: fehér vagy törtfehér színű por. Oldószer: tiszta, színtelen, látható részecskéktől mentes, (pH: 5,0-7,0). 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 3,75 mg leuprorelin-acetátot tartalmaz (amely 3,57 mg leuprorelin szabad bázisnak felel meg) injekciós üvegenként. 1,875 mg leuprorelin-acetátot tartalmaz az elkészített szuszpenzió milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Összetétel injekciós üvegenként (liofilizátum): tejsav-glikolsav-kopolimer (PLGA) trietil-citrát mannit (E421) karmellóz-nátrium (E466) poliszorbát 80 Összetétel előretöltött fecskendőnként (oldószer): mannit (E421) sósav (a pH beállítására) nátrium-hidroxid (a pH beállítására) injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Prosztatacarcinoma A Politrate Depot lokálisan előrehaladott stádiumú vagy áttétes prosztatacarcinomában szenvedő betegek palliatív kezelésére javallt. Myoma uteri A Politrate Depot a leiomyoma uteri kezelésére javallt. A kezelés a műtétet megelőzően vagy a műtét kiegészítéseként adható, illetve alkalmazható a műtétet elutasító, perimenopausában lévő nőknél tüneti kezelésként. Endometriosis Endometriosis kezelése monoterápiában, vagy műtéti kezelés kiegészítőjeként. Emlőcarcinoma A Politrate Depot az előrehaladott, hormonfüggő emlőcarcinomában szenvedő, pre- vagy perimenopausában lévő nők kezelésére javallt. A Politrate Depot tamoxifennel vagy aromatáz-inhibitorral kombinálva adjuváns kezelésként a hormonszenzitív, korai stádiumú emlőcarcinomában szenvedő olyan pre- és perimenopausában lévő nőknél, akiknél nagyobb a betegség kiújulásának kockázata (fiatal kor, a daganat differenciáltsági foka alacsony vagy high grade, nyirokcsomó-érintettség). A kemoterápiában részesült nőknél a premenopausalis státuszt a kemoterápia befejezése után igazolni kell. Petefészek-funkció megőrzése A petefészek-funkció megőrzésére korai petefészek-elégtelenséget okozó kemoterápiás kezelés alatt álló neoplasztikus betegségben szenvedő, premenopausában lévő nők kezelésére. Centrális pubertas praecox (CPP) Olyan gyermekek kezelésére, akik centrális pubertas praecoxban szenvednek és a klinikai diagnózis alapján a lányoknál 9 éves kor előtt a fiúknál 10 éves kor előtt jelentek meg a másodlagos nemi jellegek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Politrate Depot a leuprorelin-acetát egy hónapig tartó folyamatos felszabadulását teszi lehetővé a retard gyógyszerformának köszönhetően. A liofilizált port szuszpendálni kell, és havonta 1-szer intramuscularis injekcióként kell beadni. Kerülni kell az intraartériás és intravénás adagolást! A Politrate Depot mikroszemcsés port közvetlenül az intramuscularis injekció beadása előtt kell összeszuszpendálni. Más injekcióként beadott gyógyszerhez hasonlóan az injekció beadásának helyét rendszeresen változtatni kell. Prosztatacarcinoma A szokásos ajánlott dózisa 1 db 3,75 mg Politrate Depot retard szuszpenziós injekció, amelyet havonta 1-szer intramuscularis injekcióban kell beadni. A Politrate Depot kezelést nem szabad abbahagyni remisszió vagy javulás esetén sem. A Politrate Depot terápiára adott választ folyamatosan monitorozni kell a tesztoszteron és a prosztataspecifikus antigén (PSA) szérumszintjének rendszeres mérésével. Klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a nem orchiectomizált betegek többségénél a tesztoszteron szintje a kezelés első 4 napján emelkedett. Ezután csökkent, majd 3-4 héten belül elérte a kasztrációs szintet. A kasztrációs szint (0,5 ng/ml-nél kevesebb tesztoszteron) elérése után azt a gyógyszeres terápia ideje alatt fenn kell tartani. Ha a beteg válaszreakciója az optimálisnál gyengébbnek látszik, célszerű ellenőrizni, hogy a tesztoszteron szérumszintje elérte-e a kasztrációs szintet, illetve azon a szinten maradt-e. A savfoszfatáz szintje néha átmenetileg emelkedhet a kezelési időszak elején, de a 4. hétre általában visszatér a normál vagy az ahhoz közeli értékre. Myoma uteri és endometriosis A Politrate Depot szokásos ajánlott dózisa 1 db 3,75 mg retard szuszpenziós injekció, amelyet 6 hónapig havonta 1-szer intramuscularis injekcióban kell beadni. Emlőcarcinoma A Politrate Depot szokásos ajánlott dózisa 1 db 3,75 mg retard szuszpenziós injekció, amelyet havonta 1-szer intramuscularis injekcióban kell beadni tamoxifennel vagy egy aromatáz-inhibitorral együtt. Kemoterápiában részesülő nőknél a leuprorelin adását a kemoterápia befejezése után kell megkezdeni, azt követően, hogy a premenopausalis állapotot igazolták (lásd 4.4 pont). Az adjuváns kezelés ajánlott időtartama más hormonterápiával kombinálva legfeljebb 5 év. Aromatáz-inhibitorral kombinációban A leuprorelin-kezelést legalább 6-8 héttel az aromatázinhibitor-kezelés megkezdése előtt el kell kezdeni. Az aromatázinhibitor-kezelés megkezdése előtt legalább két leuprorelin injekciót kell beadni az injekciók között 1 hónapos időközzel. Az ovarium szuppresszióját az aromatázinhibitor-kezelés megkezdése előtt az FSH és az ösztradiol alacsony vérszintjével igazolni kell, és ezeket a vérszinteket háromhavonta ellenőrizni is kell a leuprorelinnel és aromatáz-inhibitorral végzett kombinált kezelés alatt (lásd 4.4 pont). Az aromatáz-inhibitor-kezelés során a leuprorelin adását nem szabad megszakítani a premenopausalis nőknél a keringő ösztrogénszintek rebound emelkedésének elkerülésének érdekében. Petefészek-funkció megőrzése A Politrate Depot szokásos ajánlott dózisa 1 db 3,75 mg retard szuszpenziós injekció, amelyet havonta 1-szer intramuscularis injekcióban kell beadni. A betegeknek ezt az adagot két héttel a kemoterápia megkezdése előtt kell megkapniuk, hogy a nemi hormonok szupressziójára elegendő idő maradjon, majd a kemoterápiás kezelés időtartama alatt a Politrate Depot injekciót havonta kell alkalmazni. Gyermekek és serdülők - centrális pubertas praecox A gyermekek leuprorelin-acetáttal történő kezelését mindig gyermekendokrinológus szakorvos felügyelete alatt kell végezni. Az adagolási rendet egyénileg kell meghatározni. Az ajánlott kezdő adag a testtömegtől függ. Legalább 20 kg testtömegű gyermekek A Politrate Depot szokásos ajánlott dózisa 3,75 mg leuprorelin-acetát retard szuszpenziós injekció, amelyet havonta 1-szer intramuscularis injekcióban kell beadni. Az adag 2 ml feloldott gyógyszernek (azaz a gyógyszer teljes adagja [lásd a 6.6 pont]) felel meg. 20 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek Ezekben a ritka esetekben a következő adagot kell alkalmazni a centrális pubertas praecox klinikai aktivitásának megfelelően: 1,88 mg leuprorelin-acetát retard szuszpenziós injekció, amelyet havonta 1-szer intramuscularis injekcióban kell beadni. Az adag 1 ml feloldott gyógyszernek felel meg (lásd 6.6 pont). A szuszpenziós injekció fennmaradó részét meg kell semmisíteni. Figyelemmel kell kísérni a gyermek testtömegének gyarapodását. A centrális pubertas praecox aktivitásától függően szükség lehet a dózis növelésére elégtelen szuppresszió esetén (klinikai bizonyíték pl. pecsételő vérzés vagy nem megfelelő gonadotropin-szuppresszió a LHRH-tesz alapján). Az alkalmazandó minimális hatásos havi dózist ezután az LHRH-teszt alapján kell meghatározni. Gyermekeknél a lehető legkisebb térfogatú injekció alkalmazása javasolt az intramuscularis injekcióval járó kellemetlenségek csökkentése érdekében. Az injekció beadási helyén gyakran fordult elő steril tályog, ha a leuprorelin-acetátot intramusculárisan, a javasoltnál magasabb dózisban alkalmazták. Ilyen esetekben a gyógyszer felszívódása csökkenhet a depóból (lásd 4.4 pont). A kezelés időtartama a kezelés elején, illetve a kezelés során fennálló klinikai paraméterektől függ (végső magasság prognózisa, növekedés sebessége, csontkor és/vagy csontfejlődés üteme). A kezelés időtartamát a kezelést végző gyermekgyógyász szakorvos a gyermek törvényes gondviselőjével és releváns esetben a kezelt gyermekkel közösen dönti el. A csontkort a kezelés alatt 6-12 hónapos időközönként monitorozni kell. A 12 évesnél idősebb csontérettségű lányoknál és a 13 évesnél idősebb csontérettségű fiúknál a klinikai paraméterektől függően mérlegelni kell a kezelés megszakítását. Lányoknál a kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a terhességet. A terhesség előfordulását a kezelés alatt általánosságban nem lehet kizárni. Ilyen esetekben orvosi tanácsot kell kérni. Megjegyzés: két injekció beadása között 30 ± 2 nap telhet el, hogy a pubertas praecox tüneteinek visszatérését ki lehessen védeni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás/májkárosodás A Politrate Depot farmakokinetikai tulajdonságait nem állapították meg máj- és vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Idősek A felnőttekkel azonos módon alkalmazandó. Az alkalmazás módja A Politrate Depot injekció elkészítését, feloldását és beadását kizárólag az erre kiképzett és az ebben jártas egészségügyi szakemberek végezhetik. A Politrate Depot injekciót kizárólag intramuscularisan szabad beadni, más alkalmazási mód nem megengedett. Ha az injekciót véletlenül subcutan adták be, a beteget szorosan monitorozni kell, mivel az intramuscularistól eltérő adagolási módról nem állnak rendelkezésre adatok. A gyógyszer elkészítésére vonatkozó utasításokat a gyógyszer beadása előtt olvassa el a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, a luteinizálóhormon-releasing hormon- (LHRH) analógjaival vagy a 6.1 pontban felsorolt segédanyagokkal szembeni túlérzékenység. Az orvosi szakirodalomban beszámoltak a szintetikus LHRH, illetve az LHRH-agonista-analógokkal szembeni anafilaxiás reakciókról. Férfiak Korábbi orchiectomia. A Politrate Depot nem alkalmazható egyedüli kezelésként prosztatacarcinomában, valamint igazolt gerincvelő-kompresszió vagy gerincáttét esetén. Nők A Politrate Depot ellenjavallt terheseknél, és az olyan nőknél, akik teherbe eshetnek a kezelés alatt. A Politrate Depot szintén ellenjavallt a szoptatás alatt (lásd 4.6 pont). A Politrate Depot nem alkalmazható ismeretlen eredetű vaginális vérzés esetén. A pre- és perimenopausalis emlőcarcinoma kezelésénél: a leuprorelinnel történő megfelelő ovariumszuppresszió elérése előtt ellenjavallt az aromatázinhibitor-kezelés megkezdése (lásd 4.2 és 4.4 pont). Centrális pubertas praecoxban szenvedő lányok A Politrate Depot ellenjavallt olyan, centrális pubertas praecoxban szenvedő lányoknál, akik terhesek vagy teherbe eshetnek a kezelés alatt. A Politrate Depot szintén ellenjavallt lányoknál a szoptatás alatt (lásd 4.6 pont). A Politrate Depot nem adható olyan, centrális pubertas praecoxban szenvedő lányoknak, akiknek ismeretlen eredetű vaginális vérzése van. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános Leuprorelin-acetáttal kezelt betegeknél görcsrohamokat jelentettek. Ezeket az eseteket olyan betegeknél észlelték, akiknek a kórtörténetében görcsrohamok, epilepszia, cerebrovascularis betegségek, központi idegrendszeri rendellenességek és tumorok szerepeltek, továbbá akik olyan gyógyszereket szedtek egyidejűleg, melyek alkalmazása kapcsolatba hozható görcsrohamok fellépésével (pl. bupropriont vagy szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók [SSRI-ket]). Rohamokat olyan betegeknél is megfigyeltek, akik a fent említett betegségek egyikében sem szenvedtek. A GnRH-agonistákkal, mint amilyen a leuprorelin-acetát, kezelt betegeknél fokozott a depresszió kialakulásának kockázata, mely súlyos is lehet. A betegeket a tünetek kialakulása esetén azoknak megfelelően kell tájékoztatni és kezelni. A kezelést azonnal abba kell hagyni, ha a betegnél anaphylaxiára/anaphylaxiás reakcióra utaló jelek vagy tünetek (dyspnoe, asthma, rhinitis, angioneuroticus oedema vagy glottis, hypotonia, urticaria, kiütés, pruritus vagy interstitialis pneumonitis) jelentkezik. A kezelés elkezdése előtt a beteget figyelmeztetni kell arra, hogy a kezelést hagyja abba, és forduljon orvoshoz, ha a fent említett tünetek bármelyike jelentkezik. A leuprorelinnel szemben túlérzékenységi reakciót észlelő betegeket szorosan monitorozni kell, és nem szabad újra Politrate Depot injekciót adni nekik. A leuprorelin-acetát alkalmazásával összefüggésben májműködési zavarról és a májenzimek szintjének emelkedésével járó sárgaságról számoltak be. Ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és szükség esetén megfelelő intézkedéseket kell tenni. Sportolóknál kellő körültekintéssel kell alkalmazni, mivel a Politrate Depot olyan összetevőt tartalmaz, amely doppingvizsgálaton pozitív eredményt adhat. Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódásról (pseudotumor cerebri) számoltak be a leuprorelinnel kezelt betegeknél. A betegek figyelmét fel kell hívni az idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás jeleire és tüneteire, beleértve a súlyos vagy visszatérő fejfájást, a látászavarokat és a fülzúgást is. Idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás jelentkezése esetén mérlegelni kell a leuprorelin-kezelés felfüggesztését. Nátrium tartalom Ez a gyógyszerkészítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Férfiak Egyéb LHRH-agonistákhoz hasonlóan a Politrate Depot-kezelés korai szakaszában a tesztoszteronszint átmenetileg emelkedhet. Ez a betegség fellángolásával vagy a daganatnövekedés exacerbációjával járhat, ami a prosztatacarcinoma tüneteinek átmeneti súlyosbodását okozhatja. Ezek a tünetek a kezelés folytatása során általában megszűnnek. A fellángolás bizonyos esetekben szisztémás vagy neurológiai tünetek (pl. csontfájdalom) megjelenésében nyilvánulhat meg. Más LHRH-agonistáknál orchiatropia és gynaecomastia eseteiről is beszámoltak. A leuprorelin-acetáttal kezelt betegeknél ritka esetekben az ureterobstrukciót (véres vizelettel vagy anélkül), valamint a gerincvelő kompresszióját vagy metasztatikus csigolyaelváltozásokat figyeltek meg, amelyek hozzájárulhatnak fatális kimenetelű szövődményekkel járó, illetve azokkal nem járó bénulás kialakulásához. Az ureterobstrukció, gerincvelő-kompresszió vagy metasztatikus csigolyelváltozások kockázatának kitett betegeket gondos megfigyelés és szoros felügyelet alatt kell tartani a kezelés első néhány hetében. Ezeknél a betegeknél meg kell fontolni a profilaktikus antiandrogén kezelés alkalmazását. Amennyiben urológiai/neurológiai szövődmények lépnek fel, ezeket megfelelően kezelni kell. Az orvosi szakirodalom orchiectomián átesett vagy GnRH-agonistákkal kezelt férfiaknál csontsűrűség-csökkenésről számol be. Az antiandrogén terápia szignifikánsan növeli az osteoporosist, azonban növeli más mellékhatások, úgymint a véralvadási problémák és az oedema kockázatát. Antiandrogén gyógyszer tartós alkalmazása esetén figyelembe kell venni a tartós idejű használatra vonatkozó ellenjavallatokat és óvintézkedéseket. A kockázatnak kitett betegeket, illetve azokat, akiknek kórtörténetében osteoporosis szerepel, gondos megfigyelés és szoros felügyelet alatt kell tartani a leuprorelin-acetátkezelés ideje alatt. A Politrate Depot terápiára adott választ klinikai paraméterek alapján, valamint a tesztoszteron és a PSA szérumszintjének rendszeres mérésével kell monitorozni. A betegek metabolikus változásokat (pl. glükózintoleranciát vagy a meglévő diabetes rosszabbodását), vérnyomás emelkedést, testtömegváltozást, valamint szív- és érrendszeri rendellenességeket tapasztalhatnak. Ezen csoportba tartozó gyógyszereknél számítani lehet arra, hogy kialakulhat diabetes, illetve a meglévő diabetes súlyosbodhat, ezért a diabeteses betegeknél a vércukorszint gyakoribb mérésére lehet szükség a Politrate Depot injekció alkalmazása során. Azokat a betegeket, akiknél magas a metabolikus vagy a cardiovascularis rendellenességek kockázata, alaposan ki kell vizsgálni a kezelés megkezdése előtt, valamint az androgéndeprivációs kezelés alatt megfelelően monitorozni kell. A leuprorelin-acetát-kezelés a hypophysis-ivarmirigy-rendszer működésének szuppresszióját okozza. Ez módosíthatja a hypophysis-gonadotrop és a gonadális funkciók leuprorelin-acetát-kezelés alatt és után végzett diagnosztikai tesztjeinek eredményeit. A leuprorelin-acetáttal kezelt betegeknél a protrombinidő megnyúlását figyelték meg. A leuprorelin-acetátot az óvintézkedések betartása mellett kell alkalmazni szív- és érrendszeri betegség (beleértve a pangásos szívelégtelenséget is), thromboembolia, oedema, depresszió és hypophysis-apoplexia jelenléte esetén. A leuprorelin-acetátot óvatosan kell alkalmazni ismert vérzési rendellenességek, thrombocytopenia esetén, illetve véralvadásgátlókkal történő kezelés ideje alatt. Az androgéndeprivációs terápia QT-megnyúlást okozhat. A Politrate Depot alkalmazása előtt azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében QT-megnyúlás szerepel, illetve, akiknél fennáll a QT-megnyúlás kockázata, vagy akik egyidejűleg QT-megnyúlás kockázatával járó egyéb gyógyszereket szednek (lásd 4.5 pont), az orvosnak mérlegelni kell, hogy az androgéndeprivációs terápia előnyei felülmúlják-e a lehetséges kockázatokat, beleértve a Torsade de pointes előfordulásának a lehetőségét is. Nők Politrate Depot hatékony adagjának alkalmazásakor a menstruációnak szünetelnie kell ezért ha a rendszeres menstruáció továbbra is fennáll, a betegnek tájékoztatnia kell a kezelőorvosát. A csontsűrűség csökkenése természetes a menopauza idején jellemző ezért az orvosilag indukált ösztrogénszint csökkenéssel járó kezelésnél is számítani lehet rá. A csontvesztést reverzibilisnek találták 6 hónapos leuprorelin-acetát-kezelés után. A kezelés kezdetén a klinikai tünetek, a gyógyszer élettani hatása miatti átmeneti szexuálszteroid-szintek emelkedése következtében, súlyosbodhatnak. Ennek következtében a klinikai tünetek fokozódhatnak, ezek azonban a megfelelő dózisokkal folytatott kezelés során maguktól rendeződnek. Ugyanakkor a myoma uteri kezelésének folytatásakor súlyos orvosi vagy műtéti beavatkozást szükségessé tévő vaginális vérzés kialakulásáról számoltak be. A leuprorelin-acetát alkalmazásának biztonságosságát terhesség alatt nem igazolták. A kezelés megkezdése előtt a terhesség lehetőségét ki kell zárni. A leuprorelin-acetát nem egy hormonális fogamzásgátló készítmény. Ha fogamzásgátlás szükséges, egyéb nem-hormonális fogamzásgátló módszert kell alkalmazni Emlőcarcinoma Az ovarium megfelelő szuppressziójának érdekében a pre- és perimenopausalis nőknél, a leuprorelin-kezelést legalább 6-8 hétig kell alkalmazni az aromatázinhibitor-kezelés megkezdése előtt, és a havi leuprorelin injekciókat az ütemezés szerint és megszakítás nélkül kell alkalmazni az aromatáz-inhibitorral történő kezelés során. Azoknál a nőknél, akik az emlőcarcinoma diagnózisakor még nem érték el a menopausát, és akik a kemoterápia után amenorrhoeássá válnak, a petefészkek ösztrogéntermelése továbbra is működhet vagy abbamaradhat. A menstruációs státusztól függetlenül a premenopausalis állapotot a kemoterápiát követően és a leuprorelin-kezelés megkezdése előtt igazolni kell a premenopausalis nők referenciatartományain belül lévő ösztradiol- és FSH-vérszintekkel annak érdekében, hogy a kemoterápia által kiváltott menopausa esetén a felesleges leuprorelin-kezelés elkerülhető legyen. A jelenlegi klinikai ajánlásokkal összhangban a leuprorelin-kezelés elkezdését követően fontos igazolni a megfelelő ovariumszuppressziót (gonadotropin-analóg által kiváltott menopausa) a keringő FSH és az ösztradiol rendszeres monitorozásával, ha a nőknek ennél a csoportjánál mérlegelik az aromatáz-inhibitorral történő terápiát. Ennek megfelelően az ovarium szuppresszióját az aromatázinhibitor-kezelés megkezdése előtt az FSH és az ösztradiol alacsony vérszintjével igazolni kell, és ezeket a vérszinteket háromhavonta ellenőrizni is kell a leuprorelinnel és aromatáz-inhibitorral végzett kombinált kezelés során. Ennek célja, hogy elkerülje a keringő ösztrogénszint aromatáz-inhibitor által kiváltott rebound emelkedését, mert az emelkedés következményekkel járhat az emlőrákra nézve is. Megjegyzendő, hogy a keringő FSH-szintek csökkennek a gonadotropin-analóg által kiváltott ovariumszuppresszióra (indukált menopausa) adott válasz miatt, ellentétben a természetes menopausával, ahol az FSH-szint megemelkedik. Azoknak a betegeknek, akiknél abbahagyták a leuprorelin-kezelést, az aromatáz-inhibitorokat is abba kell hagyni az utolsó leuprorelin adag beadást követő 1 hónapon belül. Különös figyelmet kell fordítani az együtt alkalmazott gyógyszerek, például az aromatáz-inhibitorok, a tamoxifen, a CDK4/6-inhibitorok alkalmazási előírására is a releváns biztonságossági információk tekintetében, ha a leuprorelinnel kombinációban alkalmazzák őket. A csontsűrűséget a leuprorelin-kezelés megkezdése előtt meg kell mérni, különösen azoknál a nőknél, akiknél további csontritkulási kockázati tényezők is vannak. Nem állnak rendelkezésre konkrét adatok azokkal a betegekkel kapcsolatban, akiknél már kialakult a csontritkulás vagy a csontritkulás kockázati tényezői jelen vannak (pl. krónikus alkoholfogyasztás, dohányzás, hosszú távú terápia csontsűrűséget csökkentő gyógyszerekkel, pl. antikonvulzív szerek vagy kortikoszteroidok, a család anamnézisében osteoporosis, alultápláltság, pl. anorexia nervosa). Mivel a csontsűrűség csökkenése valószínűleg súlyosabb lesz ezeknél a betegeknél, a leuprorelinnel történő kezelést egyedileg kell mérlegelni, és csak akkor szabad megkezdeni, ha a nagyon gondos értékelést követően a kezelés előnyei meghaladják kockázatot. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell, és adott esetben meg kell kezdeni a csontritkulás kezelését vagy megelőzését. A musculoskeletalis megbetegedések (beleértve az ízületi vagy mozgásszervi fájdalmakat is) kockázata - ha a GnRH-agonistát aromatáz-inhibitorral vagy tamoxifennel kombinálva alkalmazzák - körülbelül 89% az aromatáz-inhibitorral és körülbelül 76% a tamoxifennel való együttes alkalmazás esetén. A magas vérnyomásról mint célzott nemkívánatos eseményről nagyon gyakori gyakorisággal számoltak be a GnRH-agonista exemesztánnal vagy tamoxifennel való kombinált alkalmazása során. Az emlőrákban szenvedő, premenopausalis nőknél, akiknél a GnRH-agonistát vagy exemesztánnal vagy tamoxifennel kombinálva alkalmaznak, a szív- és érrendszeri kockázati tényezőket és a vérnyomást is rendszeresen monitorozni kell. A hyperglycaemiáról és a diabetesről mint célzott nemkívánatos eseményről gyakori gyakorisággal számoltak be, amikor GnRH-agonistát exemesztánnal vagy tamoxifennel kombinálva alkalmazták. Az emlőrákban szenvedő premenopausalis nőknél, akik GnRH-agonistát kapnak exemesztánnal vagy tamoxifennel kombinálva, rendszeresen monitorozni kell a cukorbetegség kockázati tényezőit, és a vércukorszintet is, és adott esetben a nemzeti irányelveknek megfelelő antidiabeteses kezelést kell náluk kezdeni. Depresszió előfordulásáról számoltak be a GnRH-agonistával és tamoxifennel vagy exemesztánnal kezelt betegek körülbelül 50%-ánál, de a betegek kevesebb mint 5%-ánál volt súlyos a depresszió (3-4. fokú). A betegeket ennek megfelelően tájékoztatni kell, és tünetek előfordulása esetén szükség szerint kezelni kell. Azokat a betegeket, akik depresszióban szenvednek vagy a kórelőzményükben depresszió szerepel, a kezelés alatt gondosan monitorozni kell. A korai stádiumú, hormonszenzitív emlőcarcinomában szenvedő premenopausalis nők tamoxifennel vagy aromatáz-inhibitorral kombinált kezelésekor az egyéni kockázatokat és előnyöket gondosan mérlegelni kell. Gyermekek és serdülők A terápia megkezdése előtt az idiopátiás és / vagy neurogén centrális pubertas praecox egyértelmű diagnózisa szükséges. A kezelés hosszú távú és egyénileg meghatározott. A Politrate Depot-ot a lehető legpontosabban, rendszeresen, havonta kell alkalmazni. A terápia eredményét nem befolyásolja, ha kivételes esetben néhány nappal csúszik az injekció alkalmazása (30 ? 2 nap). Abban az esetben, ha az injekció beadási helyén steril tályog alakult ki (leggyakrabban a javasoltnál magasabb dózisban alkalmazott intramusculáris injekció esetén jelentették) csökkenhet a leuprorelin-acetát abszorpciója a depóból. Ebben az esetben a hormonális paramétereket (tesztoszteron, ösztradiol) 2 hetes időközönként monitorozni kell (lásd 4.2 pont). Progresszív agydaganatban szenvedő gyermekek kezelésénél az egyéni kockázatok és előnyök gondos mérlegelése szükséges. Az első injekció után hüvelyi vérzés, pecsételés és hüvelyfolyás fordulhat elő lányoknál a hormonmegvonás jeleként. A kezelés első/második hónapján túl előforduló hüvelyi vérzést ki kell vizsgálni. A csont ásványianyag-sűrűsége (bone mineral density, BMD) csökkenhet a centrális pubertas praecox kezelésére alkalmazott GnRH-terápia hatására. A kezelés befejezése után azonban a csonttömeg növekedése megtartott, és úgy tűnik, hogy a késői serdülőkorban kialakuló csonttömeg csúcsértékét a kezelés nem befolyásolja. A GnRH-kezelés leállítása után lehetségesen elcsúszott femoralis epiphysis látható. Ennek magyarázata az lehet, hogy a GnRH-agonistákkal történő kezelés során kialakuló alacsony ösztrogénszintek gyengítik az epiphysis lemezét. A kezelés leállítása után a növekedés sebességének gyorsulása az epiphysis elmozdulásához szükséges nyíróerő csökkenését okozza. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Látászavarok és szédülés miatt romolhatnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek. 4.9 Túladagolás A Politrate Depot és a leuprorelin-acetát akut túladagolásának hatásairól nincsenek klinikai tapasztalatok. A prosztatacarcinomás betegeknek naponta subcutan adott leuprorelin-acetát klinikai vizsgálataiban még a két évig alkalmazott 20 mg-os napi adag sem okozott a napi 1 mg-os dózisétól eltérő nemkívánatos hatásokat. Állatkísérletekben a javasolt humán dózisnál 500-szor nagyobb adag nehézlégzést, csökkent aktivitást és az injekció beadásának helyénél helyi irritációt okozott. Túladagolás esetén a beteget állandó megfigyelés alatt kell tartani, és tüneti, támogató kezelésben kell részesíteni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat a leuprorelin-acetáttal nem végeztek. Mivel a specifikus vizsgálatok szerint a leuprorelin-acetát lebomlása elsősorban a peptidáz, és nem a citokróm P-450 enzimek segítségével történik, és a gyógyszernek csak kb. 46%-a kötődik plazmafehérjékhez, farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások kialakulása nem várható. Mivel az androgén-deprivációs terápia QT-megnyúlást okozhat, gondosan mérlegelni kell a Politrate Depot egyidejű alkalmazását olyan gyógyszerekkel, amelyek köztudottan QT-megnyúlást okoznak vagy Torsade de pointes-ot válthatnak ki, mint például az IA osztályú antiaritmiás gyógyszerek (pl. kinidin, dizopiramid), vagy III. osztályú antiaritmiás gyógyszerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid), valamint a metadon, moxifloxacin, antipszichotikumok, stb. (lásd 4. pont). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. A Politrate Depot-hoz adott steril oldószeren kívül más oldószer nem használható a Politrate Depot por feloldásához. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Politrate Depot-nál tapasztalt mellékhatások elsősorban a jellemző farmakológiai hatásának, bizonyos hormonok szintjének növekedésével és csökkenésével magyarázható. Férfiak A Politrate Depot alábbi biztonságossági profilja egy III. fázisú klinikai vizsgálat eredményein alapul, amelyben prosztatacarcinómás betegeket kezeltek a Politrate Depot intramuscularis injekció 6 havi adagjával, majd összesen 26 hétig utánkövették őket. A kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatások megegyeztek a tesztoszteronszuppresszáló terápia szokásos mellékhatásaival. A Politrate Depot alkalmazása során leggyakrabban megfigyelt nemkívánatos reakciók: hőhullám, fájdalom az injekció beadásának helyénél, irritáció az injekció beadásának helyénél, éjszakai verejtékezés, fejfájás. Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokban megfigyelt nemkívánatos reakciókat szervrendszeri kategóriák szerint, az előfordulás csökkenő sorrendjében sorolja fel (nagyon gyakori: ? 1/10; gyakori: ? 1/100 - < 1/10; nem gyakori: ? 1/1000 - < 1/100; ritka: ? 1/10 000 - < 1/1000; nagyon ritka: < 1/10 000; nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: A mellékhatások száma és gyakorisága a Politrate Depot 3,75 mg terápia során férfiaknál Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert: Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek fokozott étvágy anorexia, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia Pszichiátriai kórképek alvászavarok, álmatlanság, csökkent libidó, hangulatváltozások és depresszió* Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás aluszékonyság idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás (pseudotumor cerebri) (lásd 4.4 pont) A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo Érbetegségek és tünetek hőhullám Emésztőrendszeri betegségek és tünetek alhasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek hyperbilirubinaemia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei hyperhidrosis, éjszakai verejtékezés, hideg verejték periorbitalis oedema, csalánkiütés, viszketés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei hátfájás ízületi fájdalom, izomgörcsök, végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vizelet-visszatartás, vizelettartási zavar, gyakori vizelés Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek interstitialis tüdőbetegség A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek merevedési zavarok emlő megduzzadása, emlőfájás, ejakulációs zavar Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek QT-megnyúlás (lásd 4.4 és 4.5 pont) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság, asthenia, láz, helyi nemkívánatos reakciók (lásd 2. táblázat) gyengeség, testhőmérséklet változásának érzése, nyugtalanság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-aktivitás, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-aktivitás, emelkedett bilirubinszint a vérben, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-aktivitás *Egy forgalomba hozatal utáni vizsgálat során a hosszú távú alkalmazás esetén bekövetkező hangulatváltozások és depresszió gyakoriak voltak. A kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatások 98%-a enyhe vagy közepesen súlyos volt. A hőhullámok 89%-a volt enyhe, 9%-a pedig közepesen súlyos. Két esetben (0,2%) minősítették a hőhullámokat súlyosnak. A vizsgálat folyamán 29 beteg (18,1%) összesen 35 esetben számolt be helyi nemkívánatos hatásról. A Politrate 3,75 mg adása után jelentkező helyi nemkívánatos hatások megegyeznek a hasonló készítmények intramuscularis injekciójával jellemzően összefüggő reakciókkal. Leggyakrabban az injekció beadásának helyénél jelentkező fájdalmat, irritációt, kellemetlen érzést, véraláfutást és bőrpírt jelentettek. A nem gyakori reakciók közé tartoztak az injekció beadásának helyénél jelentkező reakció, a duzzadás, a sérülés és a vérzés (2. táblázat). 2. táblázat: A Politrate Depot terápia folyamán helyi nemkívánatos reakciókat tapasztaló betegek aránya Elsődleges szervrendszer* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A gyógyszerrel összefüggő helyi nemkívánatos hatásokat tapasztaló betegek % Gyakori Fájdalom az injekció beadásának helyén 8,1 Irritáció az injekció beadásának helyén 4,4 Kellemetlen érzés az injekció beadásának helyén 1,9 Bőrpír az injekció beadásának helyén 1,3 Véraláfutás az injekció beadásának helyén 1,3 Nem gyakori Reakció az injekció beadásának helyén Duzzadás az injekció beadásának helyén 0,6 0,6 Sérülés az injekció beadásának helyén 0,6 Vérzés az injekció beadásának helyén 0,6 *Az alanyok egynél több kategóriába is tartozhatnak. A Politrate Depot ismételt alkalmazásakor a kiújuló helyi nemkívánatos hatások a következők voltak: duzzadás (0,6%), fájdalom (0,6%), véraláfutás (0,6%), irritáció (0,6%). Ezek az események mind enyhék voltak, egyikük sem volt súlyos. Egyetlen betegnél sem kellett abbahagyni a terápiát helyi nemkívánatos esemény miatt. I. fázisú klinikai (CRO-02-43-ban) Politrate Depot GP-Pharm 7,5 mg egyetlen dózisával egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban egy esetben számoltak be az injekció helyének megkeményedéséről. A leuprorelin-acetát kezeléssel összefüggésben jelentkező egyéb nemkívánatos események: impotencia, csökkent libidó (mindkettő a tesztoszteronszint csökkenésének farmakológiai következménye), perifériás oedema, tüdőembólia, szapora szívverés, izomfájdalom, izomgyengeség, hidegrázás, nehézlégzés, perifériás vertigo, kiütés, amnézia, látászavarok, bőrérzés. Ritka esetben a korábban kezdődő hypophysis adenoma infarktusáról számoltak be mind a rövid, mind a hosszú távon ható LHRH-agonisták adása után. Szintén ritka esetben thrombocytopeniát és leukopeniát észleltek. A glükóztolerancia módosulását is megfigyelték. Nők Súlyos vénás és artériás thromboembolia eseteiről számoltak be, beleértve a mélyvénás thrombosist, a tüdőembóliát, a myocardialis infarctust, a stroke-ot és a tranziens ischaemiás rohamot is. Bár egyes esetekben időbeli összefüggésről számoltak be, a legtöbb esetben zavaró tényezőként jelen voltak rizikófaktorok vagy egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek. Nem ismert, hogy van-e ok-okozati összefüggés a GnRH-agonisták alkalmazása és ezek között az események között. A leuprorelin alkalmazása mellett leggyakrabban előforduló nemkívánatos események az alacsony ösztrogénszinttel függenek össze: a leggyakrabban jelentett a hőhullámok, a hangulatváltozások, beleértve az (esetenként súlyos) depressziót, és a hüvelyszárazság. Az ösztrogénszint a kezelés abbahagyása után normalizálódik. Az indukált, alacsony ösztrogénszintű állapot a kezelés során kismértékben csökkenti a csontsűrűséget, amelyek közül lehet, hogy néhány nem reverzibilis (lásd 4.4 pont). A csont ásványianyag-sűrűségének megváltozása: Kontrollált klinikai vizsgálatokban az endometriosisban (6 hónapos kezelés) vagy myoma uteri-ben (3 hónapos kezelés) szenvedő betegeket 3,75 mg retard hatóanyagleadású leuprorelinnel kezelték. Az endometriosisban szenvedő betegeknél a kettős energiájú röntgen-abszorpciometriával (dual energy x-ray absorptiometry, DEXA) mért csigolyacsont-sűrűség 6 hónapon belül átlagosan 3,9%-kal csökkent a kezelés előtti értékhez képest. Azoknál a betegeknél, akiket a kezelés abbahagyása után 6 vagy 12 hónappal is megvizsgáltak, az átlagos csontsűrűség visszatért a kezdeti értékre (2%-on belül). Amikor méhfibromás betegeknél 3 hónapon keresztül 3,75 mg retard hatóanyagleadású leuprorelint alkalmaztak, a csigolya trabecularis sűrűsége a kvantitatív digitális röntgenfelvétel (quantitative digital radiography, QDR) szerint átlagosan 2,7%-os csökkenést mutatott a kiindulási értékhez képest. 6 hónappal a kezelés abbahagyása után a kiindulási érték felé mutató tendenciát figyeltek meg. Az alábbi táblázat felsorolja a leuprorelinnel kapcsolatos mellékhatásokat a méhfibromában, az endometriosisban, az emlőcarcinomában szenvedő és az ovariumvédelemben részesülő betegek klinikai vizsgálatainak tapasztalatai, és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján. A nemkívánatos reakciókat MedDRA szervrendszereki kategóriák szerint és a gyakorisági kategóriáknak megfelelően sorolja fel (nagyon gyakori: ? 1/10; gyakori: ? 1/100 - < 1/10; nem gyakori: ? 1/1000 - < 1/100; ritka: ? 1/10 000 - < 1/1000; nagyon ritka: < 1/10 000; nem ismert (gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 3. táblázat: A mellékhatások száma és gyakorisága a 3,75 mg-os leuprorelin-acetát terápia során nőknél Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nagyon ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia (az ebbe a gyógyszercsoportba tartozó gyógyszereknél jelentették), thrombocytopenia, leukopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakció (beleértve a kiütést, a viszketést, az urticariát és ritkán a zihálást és az interstitialis pneumonitist, és az anaphylaxiás reakciókat) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek testtömeg-ingadozás csökkent étvágy, lipideltérések abnormális glükóztolerancia, ami érintheti a diabetes kontrollját Pszichiátriai kórképek insomnia hangulatváltozások, depresszió (lásd 4.4 pont) Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás (időnként súlyos) paraesthesia, szédülés hypophysisvérzésről számoltak be az első alkalmazást követően hypophysisadenomában szenvedő betegeknél paralysis (lásd 4.4 pont), epilepsziás roham, idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás (pseudotumor cerebri) (lásd 4.4 pont) Szembetegségek és szemészeti tünetek látásromlás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio Érbetegségek és tünetek hőhullám tüdőembolia, hypertensio, hypotensio (lásd 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger hasmenés, hányás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek májfunkciós vizsgálatok eredménye eltér (általában átmenetileg) abnormális májfunkció, icterus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei hajhullás A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei ízületi fájdalom, izomgyengeség myalgia csigolyatörés (lásd 4.4 pont), a csonttömeg csökkenése (GnRH-agonisták alkalmazása mellett fordul elő) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek interstitialis tüdőbetegség A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek emlőérzékenység, mell atrophia, vulvovaginális szárazság vaginalis haemorrhagia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók perifériás oedema, helyi nemkívánatos reakciók (lásd 2. táblázat)* láz, fáradtság *A 3,75 mg-os Politrate Depot-val végzett klinikai vizsgálatok során prosztatacarcinomás betegeknél fordult elő. Az emlőrák korai stádiumában szenvedő nőknél, akiket tamoxifennel vagy aromatáz-inhibitorral kombinált GnRH-agonistával kezeltek, a leggyakrabban megfigyelt mellékhatások közé a hőhullám, a musculoskeletalis rendellenességek, a fáradtság, az insomnia, a hyperhidrosis, a vulvovaginális szárazság és a depresszió tartozott. Gyermekek és serdülők A terápia kezdeti szakaszában a nemi hormonok szintjének rövid távú hirtelen növekedése (fellángolás) következik be, amelyet a pubertás előtti korra jellemző tartományon belüli értékekre való csökkenés követ. E farmakológiai hatás miatt különösen a kezelés kezdetén fordulhatnak elő nemkívánatos események. Az alábbi mellékhatások a klinikai vizsgálatokból származnak és szervrendszereki kategóriák szerint, az előfordulás csökkenő sorrendjében vannak felsorolva (nagyon gyakori: ? 1/10; gyakori: ? 1/100 - < 1/10; nem gyakori: ? 1/1000 - < 1/100; ritka: ? 1/10 000 - < 1/1000; nagyon ritka: < 1/10 000; nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 4. táblázat: A mellékhatások száma és gyakorisága a 3,75 mg-os leuprorelin-acetát terápia során pediátriai betegeknél Szervrendszeri kategória Gyakori Nagyon ritka Nem ismert Pszichiátriai kórképek érzelmi labilitás Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás A gyógyszercsoport további tagjaihoz hasonlóan nagyon ritkán hypophysis apoplexiát jelentettek a kezdeti adagolás során hypophysisadenomában szenvedő betegeknél epilepsziás roham, idiopathiás koponyaűri nyomásfokozódás (pseudotumor cerebri) (lásd 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom / hasi görcsök, hányinger / hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei acne Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek interstitialis tüdőbetegség A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek vaginalis vérzés, pecsételő vérzés, váladékozás** Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók reakció az injekció beadási helyén* Immunrendszeri betegségek és tünetek általános allergiás reakciók (láz, kiütés, például viszketés, anaphylaxiás reakciók *A 3,75 mg-os Politrate Depot klinikai vizsgálata alapján prosztatacarcinomás betegeknél fordult elő. ** Általánosságban elmondható, hogy a hüvelyi pecsételés folyamatos kezelés közbeni előfordulását (a kezelés első hónapjában az esetleges megvonásos vérzést követően) a lehetséges aluldozírozás jeleként kell értékelni. A hypophysis szuppresszióját ezután LHRH-teszttel kell meghatározni. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Endokrin terápia. Hormonok és rokon vegyületek, Gonadotropin-felszabadító hormonanalógok; ATC kód: L02AE02 Hatásmechanizmus A leuprorelin-acetát kémiai neve: 5-oxo-L-prolil-L-hisztidil-L-triptofil-L-szeril-L-tirozil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-L-prolil-etilamid. A szájon át szedett leuprorelin-acetát inaktív, a csekély membrán permeabilitás és a bél proteolitikus enzimjei okozta majdnem teljes inaktivitás miatt. Rövid távú és időszakosan alkalmazott terápiában a leuprorelin-acetát erős LHRH-agonista tulajdonságokat mutat, azonban folyamatos, nem lökésszerű alkalmazás esetén az LHRH-analógok a gonadotropin hormonok szekréciójának gátlását, az ováriumban és a herékben a szteroid hormonok termelődésének csökkenését váltják ki. Ez a hatás a terápia abbahagyásával reverzibilis. Farmakodinámiás hatások Miután kötődik a hypophysis LHRH-receptoraihoz, a leuprorelin-acetát kezdetben a luteinizáló hormon (LH) és a follikulusstimuláló hormon (FSH) szintjének emelkedését okozza a vérkeringésben férfiaknál és nőknél. Férfiaknál a tesztoszteronszint kezdetben a korai LH-felszabadulásra reagálva emelkedett, majd körülbelül 2-4 hét alatt a kasztráltsági szintre csökkent. Az ösztradiolszint a kezelés megkezdésétől számított egy hónapon belül postmenopausalis szintre csökken a premenopausalis nőknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság Férfiak A Politrate Depot nyílt, multicentrikus, többszörös dózisú klinikai vizsgálatában 160 olyan, prosztatacarcinomás beteget vizsgáltak, akik korábban nem részesültek szisztémás carcinoma-terápiában, prosztatacarcinoma kezelésére szolgáló hormonterápiában, és nem estek át prosztataműtéten vagy orchiectomián. A vizsgálat célkitűzése az volt, hogy meghatározza a Politrate Depot hatásosságát és biztonságosságát olyan prosztatacarcinomás betegeknél, akiknél az androgéndeprivációs kezelés kedvező hatású lehet. A Politrate Depot-t intramuscularisan adagolták 6 havi dózisokban. A tesztoszteronszintet különböző napokon, összesen 168 napig monitorozták. A várakozásoknak megfelelően, az első injekció után az átlagos tesztoszteronszint gyorsan emelkedett a kiindulási értékhez (4,119 ± 1,341 ng/ml) képest, és a harmadik napon elérte a 6,598 ± 2,249 ng/ml csúcsszintet (Cmax). A csúcsérték elérése után a tesztoszteronszint csökkent, és a 21. napra az értékelhető betegek 78,7%-ánál elérte az orvosi kasztrációs szintet (0,5 ng/ml alá esett). A 28. napra a betegek 96,8%-ánál az érték kasztrációs szintre csökkent, 73,1%-uknál pedig ? 0,2 ng/ml alá (1. ábra). 1. ábra: A tesztoszteron átlagos (±SD) plazmaszintje a Politrate Depot 3,75 mg hat havi intramuscularis injekciója után A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az LH, FSH és PSA szérumkoncentrációjának meghatározása. A Politrate Depot első injekciója utáni 14. napon és 4 nap után az LH és az FSH átlag szérumszintje a kiindulási érték alá csökkent. A koncentrációk jóval a kiindulási értékek alatt maradtak a 28. naptól a vizsgálat végéig. A kezelés folyamán a PSA átlagos szérumszintje fokozatosan csökkent (az első hónapban), majd folyamatosan a kiindulási szint alatt maradt a vizsgálat végéig. A vizsgálat folyamán ugyanakkor megfigyelték, hogy a betegek között nagy eltérések vannak a PSA koncentrációja tekintetében. Az akut vagy krónikus reakció gyakorisága 10,5%, a tesztoszeronáttöréses reakció gyakorisága pedig 11,8% volt. Klinikai tesztoszteron "fellángolásra" utaló, gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos eseményekről (vizelet-visszatartás, gerincvelő-compressio vagy csontfájdalom exacerbációja) nem számoltak be a tesztoszteronáttöréses hatást mutató betegek egyikénél sem. Nők Ovariumvédelemben részesülő nők 6 megfigyeléses vizsgálatban a kemoterápiával együtt beadott havi leuprorelin védő hatással volt (a klinikai beavatkozások, és a korai petefészek-elégtelenség tünetei alapján értékelve) a későbbi petefészek-működésre. Egy randomizált, prospektív, kontrollos vizsgálatban, amelyben kemoterápiában részesülő, hormonreceptor (HR-) pozitív és HR-negatív emlőrákban szenvedő fiatal premenopausalis nőket vizsgáltak, a havi leuprorelinnel végzett egyidejű kezelés csökkentette a korai petefészek-elégtelenség kialakulásának kockázatát. Gyermekek és serdülők A hypophysis gonadotropin felszabadításának reverzibilis szuppressziója következik be, amit az ösztradiol- vagy a tesztoszteronszint csökkenése követ a pubertás előtti életkorra jellemző tartományban lévő értékekre. A kezdeti gonadális stimuláció (flare-up) hüvelyi vérzést válthat ki azoknál a lányoknál is, akik már a kezelés elején a posztmenarche állapotában vannak. A kezelés elején megvonásos vérzés léphet fel. A vérzés rendszerint megszűnik a kezelés folytatásával. A következő terápiás hatások bizonyíthatók: • A gonadotropin bazális és stimulált szintjének csökkenése a prepubertáskori szintre; • A túl korán megemelkedett nemi hormonok szintjének szuppressziója a pubertás előtti szintre és a túl korai menstruáció leállítása; • A pubertás szomatikus fejlődésének (Tanner-stádiumok) leállítása/visszafejlődése; • A kronológiai életkor és a csontkor arányának javulása/normalizálódása; • A progresszív csontkor-öregedés megelőzése; • A növekedési sebesség csökkentése és normalizálása; • A végső testmagasság növekedése. A kezelés eredménye a patológiásan és túl korán aktiválódott hypothalamus-agyalapi mirigy-gonadális tengely szuppressziója a prepubertás életkornak megfelelően. Egy hosszú távú klinikai vizsgálatban, melyben több mint 4 éven át kezeltek gyermekeket havonta legfeljebb 15 mg leuprorelinnel, a kezelés abbahagyása után folytatódott a pubertás progressziója. 20 nő felnőttkorig történő utánkövetése azt mutatta, hogy 80%-ban alakult ki normális menstruációs ciklus, és a 20-ból 7-nél összesen 12 terhesség következett be, közülük pedig 4-nél többszörös terhesség is kialakult. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Prosztatacarcinomás betegek egy mintájában (N = 12) a Politrate Depot havonta egyszer adott injekciója három adag után a leuprorelin-acetát plazmakoncentrációjának csúcsértéke hasonló volt a három ciklus esetében. Az első adagolás után (0-28. nap), a Cmax 13 145,6 ± 3070,6 pg/ml volt. A Cmax eléréséhez szükséges medián idő (tmax) 0,04 nap volt, ami 0,96 órának felel meg (tartomány: 0,96-4,08 óra). Eloszlás A Politrate Depot eloszlását nem vizsgálták. Egészséges férfi önkénteseknél azonban 1,0 mg-os dózis bolus intravénás (iv.) adása után a leuprorelin-acetát egyensúlyi állapotban ("steady-state") mért eloszlási volumene átlagban 27 l volt. A humán plazmafehérjékhez való in vitro kötődés 43% és 49% között változott. Biotranszformáció A Politrate Depot metabolizmusát nem vizsgálták. Egészséges férfi önkénteseknél azonban 1,0 mg leuprorelin-acetát bolus iv. adása után a szisztémás clearance átlagértéke 7,6 l/óra, míg a terminális eliminációs felezési idő kb. 3 óra volt egy két kompartmentes modell alapján. A leuprorelin várhatóan kisebb inaktív peptidekké metabolizálódik, amelyek kiürülnek vagy tovább katabolizálódnak. Elimináció A Politrate Depot eliminációját nem vizsgálták. Ugyanakkor, miután 3 betegnek leuprorelin-acetátot adtak, az adag kevesebb mint 5%-a ürült ki a vizelettel anyavegyület és M-I metabolit formájában. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás/májkárosodás A gyógyszer farmakokinetikai tulajdonságait nem állapították meg máj- és vesekárosodott betegeknél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A leuprorelin-acetát hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási - vizsgálataiból származó, nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Ahogy az az ismert farmakológiai tulajdonságai alapján várható volt, a nem klinikai vizsgálatok a reprodukciós rendszert érő, reverzibilis hatásokat mutattak ki. A reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a leuprorelin-acetát nem mutatott teratogén hatásokat. Ugyanakkor magzati toxicitást/letalitást figyeltek meg nyulaknál. Patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatokban a subcutan adott leuprorelin-acetát (0,6-4 mg/ttkg naponta) a hypophysis-adenomák dózisfüggő növekedését figyelték meg. Ezenkívül, az adenomák jelentős, de nem dózisfüggő növekedését észlelték a hasnyálmirigy szigetsejtjeiben nőstény patkányoknál, illetve a here intersticiális sejtjeiben hímeknél. A legmagasabb incidencia az alacsony dóziscsoportban volt megfigyelhető. A leuprorelin-acetát alkalmazása egyes hormonfüggő daganatok (prosztatadaganatok Noble és Dunning hím patkányoknál, valamint DMBA okozta emlődaganat nőstény patkányoknál) növekedésének gátlását eredményezte. Ezeket a hatásokat nem észlelték egerekkel végzett karcinogenitási vizsgálatokban. A Politrate Depot-val karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. A leuprorelin-acetáttal végzett vizsgálatokban a készítmény nem mutatott mutagén hatást in vitro és in vivo tesztekben. A Politrate Depot-val mutagenitási vizsgálatokat nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A kereskedelmi forgalomban kapható készlet tartalma: 1. Egy db (1) I-es típusú injekciós üveg, amely 3,75 mg leuprorelin-acetátot tartalmaz liofilizált por formájában, bróm-butil gumidugóval lezárva, alumíniumkupakkal, valamint műanyag lepattintható védőlappal lezárva. 2. Egy db (1) előretöltött I-es típusú üvegfecskendő, amely 2 ml oldószert tartalmaz, elasztomér kupakkal lezárva. 3. Egy db (1) polikarbonát / HDPE csatlakozó egy (1) steril 20 G típusú tűvel. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az alkalmazás módja A Politrate Depot injekciós üvegének tartalmát közvetlenül az egyszeri intramuszkuláris injekció beadása előtt kell feloldani. Mindenképpen aszeptikus technikát kell alkalmazni. Az elkészített oldat tejszerű, fehér szuszpenzió. A készletben lévő oldószert használja. A Politrate Depot feloldásához semmilyen más oldószer nem használható. A készítmény egyetlen injekcióhoz készült. A megmaradó oldatot meg kell semmisíteni. Készítse el a Politrate Depot szuszpenziós injekciót az alábbi útmutatások szerint. A készítmény beadása előtt figyelmesen olvassa el. 1 Teljesen távolítsa el a lepattintható védőlapot az injekciós üveg tetejéről, felfedve ezzel a gumidugót. Győződjön meg arról, hogy a lepattintható védőlapot teljes egészében eltávolította a kupakról. 2 Helyezze az injekciós üveget függőleges helyzetben egy asztalra. Az injekciós üveg csatlakozóját (MIXJECT) tartalmazó buborékcsomagolás fedelét távolítsa el. A csatlakozót ne vegye ki a buborékcsomagolásból. A buborékcsomagolással együtt megfogott csatlakozót erősen nyomja az injekciós üveg tetejéhez, hogy a gumidugót teljesen függőlegesen szúrja át. Nyomja óvatosan lefelé, amíg azt nem érzi, hogy az adapter a helyére kattant. 3 Illessze a fehér ujjtámasztó gyűrűt a fecskendőre, amíg az be nem pattan a helyére. Csavarja le a fecskendő gumikupakját az óramutató járásával ellenkező irányban. Ezután vegye le a buborékcsomagolást a MIXJECT-ről. 4 Az óramutató járásával megegyező irányba csavarva csatlakoztassa a fecskendőt a csatlakozó oldalán lévő nyílásba. A szoros csatlakozás biztosításához óvatosan csavarja a fecskendőt ütközésig. 5 A fecskendővel szorosan összeillesztett injekciós üveget függőleges helyzetben tartva lassan nyomja meg a fecskendő tolórúdját, hogy az összes oldószer átjusson az injekciós üvegbe. 6 A fecskendőt továbbra is az üveggel összeillesztve tartva óvatosan rázogassa az injekciós üveget nagyjából egy percig, amíg egyenletes, tejfehér szuszpenzió képződik. A szuszpenzió szétválásának elkerülése érdekében rögtön végezze el a következő lépéseket. 7 A MIXJECT, az injekciós üveg és a fecskendő együttesét fordítsa el úgy, hogy az injekciós üveg legyen a MIXJECT felett. Fogja meg erősen a fecskendőt, majd lassan húzza kifelé a tolórudat, hogy az injekciós üvegből az elkészített szuszpenzió átkerüljön a fecskendőbe. Előfordulhat, hogy a készítmény egy része összecsomósodik vagy az injekciós üveg falára tapad. Ez normálisnak tekinthető. 8 Válassza le az injekciós üveget a csatlakozóval együtt a MIXJECT-hez csatlakozó fecskendőről: fogja meg erősen a fecskendőt és (az adapter műanyag kupakját összeszorítva) fordítsa el az injekciós üveget az óramutató járásával megegyező irányba. 9 Tartsa a fecskendőt FÜGGŐLEGESEN. A másik kezével felfelé húzva vegye le a tűvédő sapkát. Tolja felfelé a fecskendő tolórúdját, hogy a fecskendőből a levegőt kinyomja. A gyógyszert tartalmazó fecskendő készen áll az azonnali beadásra. 10 Az intramuszkuláris injekciót a farizomba kell beadni, a tűt 90 fokos szögben tartva. Győződjön meg arról, hogy a gyógyszer teljes mennyiségét beadta. Az injekció beadásának helyét váltakoztatni kell. Bármilyen fel nem használt gyógyszerkészítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (kétkeresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év felbontatlan állapotban. Az oldószerrel elkészített szuszpenziót azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22202/01 1× liofilizált port tartalmazó I. típusú injekciós üveg + oldószert tartalmazó I. típusú üvegből készült előretöltött fecskendő + 1 db polikarbonát/HDPE adapter + 1 db steril, 20-as méretű tű 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. június 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. június 05. 2 OGYÉI/63509/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Politrate Depot ellenjavallt terheseknél és azoknál a nőknél, akik a gyógyszer alkalmazása során teherbe eshetnek (lásd 4.3 pont). Terhes nőknek történő adása esetén a leuprorelin-acetát injekció magzati károsodást okozhat. A Politrate Depot-val történő kezelés megkezdése előtt a terhességet ki kell zárni. A gyógyszer terhesség alatti alkalmazása esetén fennáll a spontán vetélés lehetősége. Szoptatás Nem ismert, hogy a leuprorelin-acetát kiválasztódik-e az anyatejbe ezért a szoptató anyáknál a Politrate Depot nem alkalmazható. Lásd 4.3 pont. Termékenység Állatkísérletek kimutatták, hogy a leuprorelin hatással lehet a termékenységre (lásd 5.3 pont). | 
