Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Szájnyálkahártyán alkalmazott spray. Színtelen vagy csaknem színtelen, tiszta, részecskéktől mentes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 8 mg glicerin-trinitrátot tartalmaz (1%-os alkoholos oldat formájában) grammonként. 0,4 mg glicerin-trinitrátot tartalmaz adagonként (befúvásonként). Ismert hatású segédanyagok 7,92 g etanolt (96%-os) és 2,00 g propilénglikolt tartalmaz tartályonként. 39,6 mg 96%-os etanolt és 10,0 mg propilénglikolt tartalmaz adagonként (befúvásonként). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Propilénglikol, etanol (96%-os). Javallat4.1 Terápiás javallatok * Angina pectoris roham oldása. * Angina pectoris roham megelőzése, a tapasztalatok szerint rohamot provokáló fizikai vagy mentális terhelés előtt alkalmazva. * Akut balszívfél-elégtelenség (asthma cardiale) adjuváns kezelése sürgősségi esetekben. * Akut myocardialis infarctusban a töltőnyomás csökkentése. * Szívkatéterezés okozta coronariaspasmus megelőzése coronarographia alatt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Akut anginás roham kezelése A roham kezdetekor 1 adagot (befúvást = 400 mikrogramm) kell a nyelv alá juttatni. Ha a tünetek nem szűnnek, ez az adag 5 percenként ismételhető, de összesen legfeljebb 3 adag (befúvás) alkalmazható. Ha a tünetek nem szűnnek meg 3 adag (befúvás) alkalmazása után sem, a betegnek haladéktalanul orvoshoz kell fordulnia. Javasolt az ülő testhelyzet az alkalmazás ideje alatt, a szimptomatikus orthostatikus hypotensio kockázata miatt. Anginás roham megelőzése Fizikai aktivitás vagy egyéb megterhelés által kiváltott anginás roham megelőzésére 1 adagot (befúvást) (400 mikrogramm) kell a nyelv alá juttatni közvetlenül a terhelés kezdete előtt. Akut balszívfél-elégtelenség kezelése Akut balszívfél-elégtelenségben szenvedő nem hypotensios betegek kezelésekor a keringés ellenőrzése mellett (systolés vérnyomás magasabb, mint 100 Hgmm) 400 mikrogramm, azaz 1 adag (befúvás) alkalmazása javasolt sublingualisan. A klinikai állapot, beleértve a vérnyomás szoros ellenőrzése mellett az adag 5-10 percenként ismételhető, de összesen legfeljebb 3 adag (befúvás) alkalmazható. Ezt követően a beteg intravénás gyógyszerformára vagy más vazodilatátorra állítható át a klinikai válasznak megfelelően. Akut szívinfarctusban a töltőnyomás csökkentése A keringés ellenőrzése mellett (systolés vérnyomás magasabb legyen, mint 100 Hgmm) szükség szerint 0,4-1,2 mg, azaz 1-3 adag (befúvás) alkalmazása javasolt. Coronarographia előtt - preventív céllal - 0,4-0,8 mg, azaz 1-2 adag (befúvás) alkalmazása javasolt. A rendelkezésre álló adatok alapján máj- vagy veseelégtelenségben dózismódosítás nem szükséges. Gyermekek és serdülők Nem áll rendelkezésre adat a glicerin-trinitrát gyermekkorban történő alkalmazásáról. A glicerin-trinitrát nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára. Idősek Nitrátok időskorban történő alkalmazásakor a hypotensio és a syncope kifejezettebb lehet. A betegnek javasolni kell, hogy ülő testhelyzetben alkalmazza a sublinguális glicerin-trinitrátot, amikor csak lehetséges. Az alkalmazás módja A tartályt egyik kézbe véve, a kupak a másik kézzel oldalról könnyen lepattintható (lásd 1. ábra). 1. ábra - A kupak lepattintása a tartályról A spray adagoló pumpáját első használata előtt - a védőkupak eltávolítása után a szelep működtetésével fel kell tölteni (többször a levegőbe pumpálni, amíg a permet megjelenik). A pumpa feltöltése akkor is szükséges lehet, ha hosszabb ideig nem használták a készítményt. A sprayt használat előtt nem szükséges felrázni. A tartályt függőlegesen kell tartani úgy, hogy a porlasztófej legyen felül. A porlasztófej nyílását a szájnyíláshoz közel helyezve kell az adagot a nyelv alá juttatni, majd a szájat azonnal be kell zárni. A permetet nem szabad belélegezni. A beteg ismerkedjen meg a porlasztófej nyílás helyzetével, hogy a spray-t éjszaka is könnyen tudja használni. Javasolt az ülő testhelyzet az alkalmazás ideje alatt. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával, más nitrát-származékokkal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Alacsony töltőnyomással járó akut szívinfarktus. * Alacsony töltőnyomással járó balszívfél-elégtelenség. * Hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia okozta angina pectoris, mert fokozódhat a kiáramlási obstrukció. * Primer pulmonalis hypertensio (mivel a hypoventillált alveolaris területek esetleges hyperaemiája hypoxiához vezethet). Ez különösen érvényes coronaria betegekre. * A glicerin-trinitrát együttadása 5. típusú foszfodieszteráz-bénítókkal (például szildenafil, vardenafil, tadalafil) ellenjavallt (lásd 4.5 pont). * Emelkedett koponyaűri nyomással járó állapotok (például agyvérzés vagy koponyasérülés). * Nitrátok és a szolubilis guanilát-cikláz stimulátor riociguát egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A glicerin-trinitrát óvatosan adható olyan betegeknek, akiknél fontos a megfelelő vénás visszaáramlás (preload) a perctérfogat fenntartásához (például akut keringési sokk, beleértve hypovolemiás sokk vagy cardiogen sokk nem megfelelő diasztolés töltőnyomással, collapsus, súlyos mitrális stenosis, pericardialis tamponád, constrictiv pericarditis, orthostaticus diszfunkció fennállása esetén), mert egy értágító alkalmazása ronthat a klinikai állapoton. A glicerin-trinitrát óvatosan adható kifejezett hypotensio (systolés vérnyomás 90 Hgmm alatt) és cardiogen shock esetén, hacsak intraaortikus ballon-pumpa vagy pozitív inotrop gyógyszerek segítségével nem biztosítható megfelelő balkamrai végdiasztolés nyomás. Óvatosan adható cerebrovascularis betegség fennállása esetén, mivel annak tüneteit a hypotensio súlyosbíthatja. A glicerin-trinitrát ronthatja a meglévő hypoxaemiát tüdőbetegségben vagy cor pulmonaléban szenvedő betegeknél. Myocardialis infarctusban szenvedő betegek esetében artériás hypotensio léphet fel bradycardiával; ez feltehetően reflexesen mediált. A glicerin-trinitrát alkalmazása elméletileg veszélyeztetheti a szívizom vérellátását aorta stenosissal társult bal kamra hypertrophiában szenvedő betegek esetén, a tachycardia és az aortában kialakuló csökkent diasztolés nyomás kedvezőtlen hatásai miatt. Nem jelentkezett mellékhatás a szublingvális glicerin-trinitrát alkalmazásakor valvuláris aorta stenosisban és egyidejűleg koszorúér betegségben szenvedő, illetve abban nem szenvedő, kisszámú betegen fekvő testhelyzetben végzett részletes hemodinamikai vizsgálatok során. Ennek ellenére nem árt az óvatosság anginában és mérsékelt vagy súlyos valvuláris aorta stenosisban egyidejűleg szenvedő betegek ambuláns kezelésekor. Fokozott elővigyázatosság és gondos orvosi ellenőrzés szükséges orthostaticus hypotensiora való hajlam esetén. Óvatosan adható szűkzugú glaucoma, migrén esetén. A betegek glicerin-trinitrát iránti érzékenysége nagyon eltérő, ezt figyelembe kell venni az adagolásnál. Az alkalmazott adag növelése toleranciához vezethet. A glicerin-trinitrát fokozza a katekolaminok, valamint a VMA (vanilmandulasav) vizelettel történő kiválasztását. Súlyos máj- vagy veseelégtelenség, hypothyreosis, a mitrális billentyű prolapsusa, hypothermia és alultápláltság, valamint korábban lezajlott myocardiális infarctus esetén a glicerin-trinitrátot körültekintően kell alkalmazni. Közelmúltban lezajlott myocardialis infarctus vagy akut szívelégtelenség esetén a glicerin-trinitrát kezelést csak szigorú orvosi felügyelet és/vagy haemodinamikai ellenőrzés mellett szabad végezni. Fokozott óvatosság szükséges azon betegeknél, akiknél súlyos anaemia (beleértve a G6PD hiány okozta formát) miatt arteriás hypoxaemia áll fenn, mivel esetükben a glicerin-trinitrát biotranszformációja csökkent mértékű. Óvatosan adható tüdőbetegség vagy ischaemiás szívbetegség okozta hypoxaemia és ventillációs/ perfúziós zavarok esetén. Az angina pectorisos, szívinfarktuson átesett vagy agyi ischaemiában szenvedő betegekben gyakran előfordul a kislégutak rendellenessége (elsősorban alveoláris hypoxia). A tüdőben ilyenkor fellépő vazokonstrikció előnyös hatású, mivel a jobb légcseréjű tüdőterületek felé irányítja a vért (Euler-Liljestrand mechanizmus, lásd 4.8 pont). A glicerin-trinitrát - mint hatékony értágító - megfordíthatja ezt a védő jellegű folyamatot, ami a gyenge légcseréjű területeken történő perfúzió növekedéséhez, a légcsere/vérátáramlás egyensúlyzavarának további romlásához, és az artériákban az oxigén parciális nyomásának további csökkenéséhez vezethet. Fel kell hívni a beteg figyelmét arra, hogy ha az anginás tünetei három adag alkalmazása után is fennállnak, azonnal orvoshoz kell fordulnia (lásd 4.2 pont)! A készítmény 39,6 mg 96%-os etanolt (alkoholt) tartalmaz adagonként (befúvásonként). A készítmény egy adagjában található alkoholmennyiség kevesebb mint 1 ml sörnek vagy 1 ml bornak felel meg. A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz. A készítmény 10,0 mg propilénglikolt tartalmaz adagonként (befúvásonként), ami nyálkahártya-irritációt okozhat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Mivel beszámoltak glicerin-trinitrát-kezelést követően szédülés és syncope jelentkezéséről, óvatosság javasolt baleseti veszéllyel járó munka végzése során. Alkalmazásának első szakaszában - egyénenként meghatározandó ideig - járművet vezetni vagy baleseti veszéllyel járó munkát végezni tilos. A továbbiakban egyedileg határozandó meg a tilalom mértéke. 4.9 Túladagolás Tünetek Általában a túladagolás esetén tapasztalt tünetek megegyeznek a kezelés során jelentett mellékhatásokkal, habár kifejezettebbek és/vagy súlyosabbak lehetnek (lásd 4.8 pont). Nagyon magas dózisok esetén intracranialis nyomásfokozódás jelentkezhet cerebrális tünetekkel. Ezen kívül emésztőrendszeri tüneteket, mint kólikás fájdalmat és hasmenést is jelentettek. Extrém nagy adagok esetén methaemoglobinaemia, cyanosis, dyspnoe és tachypnoe fordulhat elő. Kezelés Túladagolás esetén a beteg klinikai státuszát - beleértve a vitális paramétereket és a tudatállapotot - értékelni kell és szükség esetén meg kell kezdeni a keringés és légzés támogatását a klinikai tüneteknek, illetve az érvényben lévő irányelveknek megfelelően. Enyhe hypotensio esetén a vízszintes testhelyzet és a lábak felpolcolása megszüntetheti a tüneteket. Artériás vérgázanalízis elvégzése javasolt, és acidózis vagy klinikailag nyilvánvaló cyanosis fennállása esetén súlyos methaemoglobinaemia feltételezhető. Oxigénterápia mellett 1-2 mg/ttkg metilénkék adandó, 5 perc alatt intravénásan beadva, hacsak a betegnek nincs ismert G-6-PD hiánya. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Együttes alkalmazása ellenjavallt A nitrogén-monoxid/ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) anyagcsereútra kifejtett ismert hatásai következtében az 5-ös típusú foszfodieszteráz-bénítók (például szildenafil, vardenafil, tadalafil) potenciálhatják a nitrát-készítmények vérnyomáscsökkentő hatását, ezért együttadásuk glicerin-trinitráttal ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Glicerin-trinitrát egyidejű alkalmazása riociguattal, egy szolubilis guanilát-cikláz stimulátorral ellenjavallt (lásd 4.3 pont), a hypotensio veszélye miatt. A készítmény alkalmazása alatt alkohol fogyasztása szigorúan tilos! Együttes alkalmazás óvatosságot igényel Egyéb vérnyomáscsökkentő hatású szerek (például értágítók, vérnyomáscsökkentők, béta-blokkolók, kalciumantagonisták és neuroleptikumok, triciklusos antidepresszívumok és szapropterin) fokozhatják a glicerin-trinitrát vérnyomáscsökkentő hatását, valamint alkohol hatására is fokozódhat a hypotensio és a syncope veszélye. Az N-acetilcisztein potenciálhatja a glicerin-trinitrát értágító hatását. Dihidroergotamin (a dihidroergotamin szérumszintje nő, hatása fokozódhat). Erre koronáriabetegség esetén különös figyelmet kell fordítani, mivel a dihidroergotamin antagonizálja a glicerin-trinitrát hatását, és így a koszorúserek konstrikcióját válthatja ki. A szisztémásan alkalmazott nitrátok befolyásolhatják a heparin antikoaguláns hatását. Az alvadási paraméterek korai és szoros monitorozása javasolt egyidejű alkalmazás során. A heparin hatása gyengülhet. Azon betegek, akik előzőleg más organikus nitrátot (például izoszorbid-dinitrátot, izoszorbid-mononitrátot) szedtek, magasabb glicerin-trinitrát adagot igényelhetnek. A nem-szteroid gyulladáscsökkentők - az acetilszalicilsav kivételével - csökkenthetik a glicerin-trinitrát hatását. Amifosztin és acetilszalicilsav glicerin-trinitráttal való egyidejű alkalmazása esetén fokozódhat a glicerin-trinitrát vérnyomáscsökkentő hatása. Hosszú hatású nitrátokkal történő kombináció esetén számolni kell a tolerancia kialakulásának lehetőségével. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások MedDRA szervrendszeri csoportosítás szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri csoportokon belül a mellékhatások gyakoriság szerint, a leggyakoribbal kezdve kerülnek felsorolásra, a következő konvenció szerinti gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (< 1/10 és ? 1/100); nem gyakori (< 1/100 és ? 1/1000); ritka (< 1/1000 és ? 1/10 000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Methaemoglobinaemia Pszichiátriai kórképek Nagyon ritka Nyugtalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Szédülés Álmosság Nem gyakori Syncope Nagyon ritka Cerebrális ischaemia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Tachycardia Nem gyakori Az angina pectoris tüneteinek fokozódása (paradox nitrát reakció) Bradycardia Cyanosis Nem ismert Palpitatio Érbetegségek és tünetek Gyakori Orthostaticus hypotensio1 Nem gyakori Arcpír A keringés összeomlása Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka Légzési elégtelenség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Hányinger Hányás Nagyon ritka Gyomorégés Halitosis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka Exfoliativ dermatitis Gyógyszer okozta kiütés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Vérnyomásesés1 1A glicerin-trinitrát indukálta hypotensio cerebralis ischaemiát okozhat. Esetenként az első alkalmazás után, vagy az adag emelésekor alakulhat ki reflex tachycardiával, szédüléssel, gyengeségérzéssel. Néha collapsus fordulhat elő, esetenként bradyarrhythmiával és syncope-val. Nagy adagok esetén hányás, cyanosis, nyugtalanság, methaemoglobinaemia és légzési elégtelenség fordulhat elő. A glicerin-trinitrát-kezelés során átmeneti hypoxaemia léphet fel a hypoventillált alveoláris területek keringésének relatív redisztribúciója miatt. Előfordulhatnak allergiás vagy túlérzékenységi reakciók. A szájban átmenetileg enyhe égő érzés jelentkezhet. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szívbetegségben alkalmazott értágítók, szerves nitrátok, ATC kód: C01D A02 A glicerin-trinitrát hatására a postcapillaris kapacitás erek, a nagy artériák és különösen a coronariák még reagálóképes részei érzékenyebbek, mint a rezisztenciaerek. A szisztémás keringésben fellépő értágulat a vénás kapacitás növekedéséhez, illetve ezáltal a szívhez történő vénás visszaáramlás (preload) mérséklődéséhez, a kamrai téfogat és a töltőnyomás csökkenéséhez vezet. Mindezek következtében csökken a myocardium energia- és oxigénigénye. A szív töltőnyomásának csökkenése javítja az ischaemia által veszélyeztetett subendocardialis falrétegek vérellátását, ezáltal a regionális falmozgást és a verővolument. A szívközeli nagy artériák tágulata a szisztémás és a pulmonalis vascularis rezisztencia csökkenését okozza. A glicerin-trinitrát a bronchusizomzatot, a húgyutak, az epehólyag és az epeutak falának izomzatát, valamint a nyelőcső, a vékony- és vastagbél izomzatát és a sphinctereket is ellazítja. Hatását valószínűleg a simaizomsejt membránján elhelyezkedő, ún. nitrátreceptoron keresztül - NO képzése, valamint az intracelluláris cGMP felhalmozása révén - fejti ki. A cGMP felhalmozódása megakadályozza a kalciumionok beáramlását, ami a simaizomzat relaxációjához vezet. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Sublingualis alkalmazás esetén a glicerin-trinitrát gyorsan felszívódik a szájüregből és az érrendszert a máj megkerülésével éri el. Biohasznosulása erős inter- és intraindividualis ingadozásokat mutat, átlagosan kb. 39%. Hatása már 1-1,5 percen belül jelentkezik és kb. 30 percig tart. A maximális plazmaszint kb. 4 perc alatt alakul ki. A plazmafelezési idő sublingualis alkalmazáskor 2,5-4,4 perc. A felszívódott glicerin-trinitrát erősen kötődik a vörösvértestekhez és felhalmozódik az érfalban. Fehérjekötődése a plazmában kb. 60%. Az alkalmazott adag kevesebb mint 1%-a változatlan formában, míg a többi metabolitok formájában elsősorban a vizelettel választódik ki. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hatóanyag hosszú távú, nagy dózisú per os adagolása mellett végzett állatkísérletek során egereken nem észleltek karcinogén hatást, ellenben patkányokban a máj fibrotikus, illetve daganatos elváltozásainak gyakorisága fokozódott. Nagy dózisú reprodukciós állatkísérletek során egerekben az utódgenerációk fertilitásának a csökkenését észlelték. Ugyanezen vizsgálattal teratogenitásra utaló bizonyítékot nem találtak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 g oldat mechanikus adagolópumpával ellátott és lepattintható, fehér védőkupakkal lezárt alumínium tartályban és dobozban. 10 gramm (min. 180 adag) oldatot tartalmaz tartályonként; az adagolószelep egyszeri lenyomásával 0,4 mg glicerin-trinitrátot tartalmazó oldat távozik a tartályból. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Dohányzás és nyílt láng mellett alkalmazni, illetve tárolni tilos! Az üres palackot tűzbe dobni nem szabad! Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? ? (kétkeresztes) Osztályozás: I. csoport Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on, fénytől, sugárzó hőtől védve tárolandó! Tűz- és robbanásveszélyes! Nem szabad kilyukasztani, összetörni vagy elégetni akkor sem, ha látszólag üres. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Egis Gyógyszergyár Zrt. 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-10967/05 10 g alumínium tartályban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1988. február 1. A forgalomba hozatali legutóbbi megújításának dátuma: 2009. szeptember 25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. szeptember 5. 9 OGYÉI/55012/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az állatkísérletek során nem észleltek a terhességre, az embrió/magzat fejlődésére, valamint a szülésre és a posztnatális fejlődésre kifejtett károsító hatást, azonban ezen eredmények jelentősége az emberre nem ismert. A glicerin-trinitrát terhes nőknek csak abban az esetben adható, ha a kezelés várható anyai előnyei biztosan felülmúlják a lehetséges magzati veszélyeket. Szoptatás Nem ismert, hogy a glicerin-trinitrát vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A glicerin-trinitrát alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Állatkísérletek során nem észleltek káros hatásokat a termékenységre vonatkozóan, azonban ezen eredmények jelentősége az emberre nem ismert (lásd 5.3 pont). | 
