Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por koncentrátumhoz diszperziós infúzióhoz. Fehér vagy törtfehér, homogén korong vagy por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy injekciós üveg 4 mg mifamurtidot tartalmaz*. Elkészítést követően az injekciós üvegben lévő szuszpenzió milliliterenként 0,08 mg mifamurtidot tartalmaz. *A Mycobacterium sp. egyik sejtfalkomponensének teljesen szintetikus analógja. A segédanyagok teljes listáját lásd 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-foszfokolin (POPC) 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-foszfo-L-szerin mononátrium sója (OOPS) Javallat4.1 Terápiás javallatok A MEPACT gyermekeknek, serdülőknek és fiatal felnőtteknek javallt high-grade, reszekábilis, nem-metasztatizáló oszteoszarkóma kezelésére, a makroszkóposan teljes sebészeti reszekciót követően. A készítményt műtétet követő, több szerrel végzett kemoterápiával kombinációban alkalmazzák. A biztonságosságot és a hatásosságot 2 és 30 év közötti életkorú betegeknél értékelték az első diagnózis felállításakor (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A mifamurtid kezelést oszteoszarkóma diagnosztizálása és kezelése terén jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás A mifamurtid ajánlott adagja minden beteg számára 2 mg/m2 testfelület. A reszekciót követően adjuváns terápiaként kell alkalmazni: hetente kétszer, legalább három nap különbséggel 12 héten át, amit további 24 hétig tartó, heti egyszeri kezelés követ - ez 36 hét alatt összesen 48 infúziót jelent. Különleges betegcsoportok 30 év feletti felnőttek Az oszteoszarkómával kapcsolatos vizsgálatok során kezelt betegek egyike sem volt 65 éves vagy annál idősebb, a III. fázisú randomizált vizsgálatban pedig kizárólag legfeljebb 30 éves betegek vettek részt. Ezért nem áll rendelkezésre elegendő adat, amely alapján a MEPACT alkalmazását 30 évesnél idősebb betegeknél ajánlani lehet. Vese- vagy májkárosodás Az enyhe és közepesen súlyos vese- (kreatinin-clearance [CrCl] ? 30 ml/perc) vagy májkárosodásnak (Child-Pugh A vagy B stádium) nincs klinikailag jelentős hatása a mifamurtid farmakokinetikájára, ezért ezeknél a betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Azonban, mivel a mifamurtid farmakokinetikájának egyénenkénti variabilitása közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb (lásd 5.2 pont), és a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről nyert biztonságossági adatok korlátozottak, a mifamurtid közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek történő adása óvatosságot igényel. Mivel a súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem állnak rendelkezésre a mifamurtidra vonatkozó farmakokinetikai adatok, a mifamurtid ezeknek a betegeknek történő adásakor óvatosság javasolt. Ha a mifamurtidot a kemoterápia befejezésén túl is alkalmazzák, a vese- és májfunkció folyamatos monitorozása ajánlott az összes terápia befejezéséig. 2 évesnél fiatalabb gyermekek A mifamurtid biztonságosságát és hatásosságát 0-2 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A MEPACT-ot 1 órán át tartó, intravénás infúzióval adják be. A MEPACT-ot tilos bolusinjekcióként alkalmazni. A gyógyszer elkészítésére, a mellékelt szűrővel végzett szűrésére és a beadást megelőző hígításra vonatkozó további utasításokat illetően lásd a 6.6 pontot. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ciklosporinnal vagy más kalcineurin-gátló szerekkel végzett egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont). Nagy dózisú, nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (NSAID-k, ciklooxigenáz-gátló szerek) végzett egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Respiratórikus distressz Olyan betegeknél, akiknél korábban asztma vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség fordult elő, meg kell fontolni hörgtágítók megelőző jelleggel végzett alkalmazását. Két, eleve fennálló asztmában szenvedő betegnél a kezeléssel kapcsolatban enyhe vagy közepes fokú respiratórikus distressz alakult ki (lásd 4.8 pont). Ha súlyos légzési reakció lép fel, a mifamurtid adását meg kell szakítani, és megfelelő kezelést kell elkezdeni. Neutropenia A mifamurtid alkalmazása gyakran társult átmeneti neutropeniával, rendszerint olyankor, amikor kemoterápiával együtt alkalmazták. A neutropeniás lázzal járó epizódokat folyamatosan figyelemmel kell kísérni, és megfelelő módon kezelni kell azokat. A mifamurtid alkalmazható a neutropeniás szakaszokban, de az ezt követően jelentkező, a kezelésnek tulajdonított lázat gondosan figyelemmel kell kísérni. A mifamurtid alkalmazása után több mint 8 óra hosszan tartó lázat vagy hidegrázást ki kell vizsgálni, lehetséges szepszis megléte tekintetében. Gyulladásos válasz A mifamurtid alkalmazásához ritkán társult kifejezett gyulladásos válasz jeleivel, beleértve a szívburokgyulladást és a mellhártyagyulladást is. Óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél korábban autoimmun, gyulladásos vagy más kollagénbetegségek fordultak elő. A mifamurtid alkalmazása alatt a betegeket folyamatosan figyelni kell, hogy nem jelennek-e meg szokatlan jelek vagy tünetek, pl. arthritis vagy synovitis, amelyek nem kontrollált gyulladásos reakciókra utalnak. Szív- és érrendszeri problémák A mifamurtid alkalmazása során gondosan figyelemmel kell kísérni azokat a betegeket, akiknél korábban vénás trombózis, érgyulladás vagy instabil szív-érrendszeri betegségek fordultak elő. Ha a tünetek tartósak és súlyosbodnak, a szer alkalmazását el kell halasztani vagy le kell állítani. Állatoknál igen nagy adagok alkalmazása esetén vérzést figyeltek meg. Az ajánlott adag mellett ez nem várható, de az első adag után, majd több adag beadását követően ismét ajánlatos nyomon követni a véralvadási paramétereket. Allergiás reakciók A mifamurtid kezeléshez esetenként allergiás reakciók társulnak, beleértve kiütést, a légszomjat és a 4. fokú magas vérnyomást (lásd 4.8 pont). Nehézséget okozhat különbséget tenni az allergiás reakciók és a túlzott gyulladásos válasz között, de a betegek állapotát az allergiás reakciók jelei tekintetében nyomon kell követni. Emésztőrendszeri toxicitás Az émelygés, hányás és étvágycsökkenés a mifamurtid nagyon gyakori mellékhatása (lásd 4.8 pont). Az emésztőrendszeri toxicitás súlyosbodhat, ha a mifamurtidot nagy dózisú, több szerrel végzett kemoterápiával kombinációban alkalmazzák, és parenterális táplálás fokozott alkalmazásával társult. A MEPACT nátriumot tartalmaz. Ez a gyógyszer adagolási egységenként kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A MEPACT mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Beigazolódott, hogy a szédülés, a vertigo, a fáradtság és a homályos látás a mifamurtid kezelés nagyon gyakori vagy gyakori nemkívánatos hatása. 4.9 Túladagolás Az I. fázisú vizsgálatokban a legmagasabb tolerált dózis 4-6 mg/m2 volt, nagy változatosságot mutató mellékhatásokkal. A magasabb dózisokhoz társuló és/vagy dóziskorlátozó jelek és tünetek nem voltak életveszélyesek, és láz, hidegrázás, fáradtság, émelygés, hányás, fejfájás, valamint alacsony és magas vérnyomás tartozott közéjük. Egy egészséges, felnőtt önkéntes véletlenül 6,96 mg-os, egyszeri mifamurtid dózist kapott és reverzíbilis, kezeléssel összefüggő orthostaticus hypotonia eseményt tapasztalt. Túladagolás esetén megfelelő támogató kezelés megkezdése ajánlott. A támogató kezelésnek intézményi iránymutatásokon és a megfigyelt klinikai tüneteken kell alapulniuk. Példa lehet erre paracetamol adása láz, hidegrázás és fejfájás esetén, valamint hányáscsillapítók (nem szteroidok) adása hányinger és hányás ellen. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Korlátozott számban készültek olyan vizsgálatok, amelyek a mifamurtid és a kemoterápia kölcsönhatására irányultak. Bár e vizsgálatok eredményei nem meggyőzők, nincs arra bizonyíték, hogy a mifamurtid befolyásolná a kemoterápia tumorellenes hatását, illetve fordítva. A mifamurtid és a doxorubicin vagy más, lipofil gyógyszerek beadását eltérő időben kell végezni, amennyiben azokat ugyanazon kemoterápiás kezelés keretében alkalmazzák. A mifamurtid T ciklosporinnal vagy más kalcineurin-gátló szerekkel párhuzamosan végzett alkalmazása ellenjavallt, mivel ez utóbbiak feltételezhetően hatást gyakorolnak a lép makrofágjaira és a mononukleáris fagociták funkciójára (lásd 4.3 pont). In vitro körülmények között igazolták továbbá, hogy a nagy dózisú NSAID-k (ciklooxigenáz-gátló szerek) képesek gátolni a liposzomális mifamurtid makrofág-aktiváló hatását. A nagy dózisú NSAID-k használata ezért ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Mivel a mifamurtid az immunrendszer stimulálása útján hat, a mifamurtid kezelés alatt a kortikoszteroidok tartós vagy rutinszerű alkalmazása kerülendő. In vitro kölcsönhatási vizsgálatok azt mutatták, hogy a liposzomális és nem liposzomális mifamurtid nem gátolja a citokróm P450 metabolikus aktivitását humán májból származó mikroszómapoolokban. A liposzomális és nem liposzomális mifamurtid frissen izolált humán májsejtek elsődleges kultúráiban nem indukálja a citokróm P450 metabolikus aktivitását vagy transzkripcióját. Ezért nem várható, hogy a mifamurtid kölcsönhatásba lép olyan anyagok anyagcseréjével, amelyek a máj citokróm P450 enzimjeinek szubsztrátjai. Egy nagy, kontrollált, randomizált vizsgálatban a mifamurtid az ajánlott adagban és adagolási rendben, a vesére (ciszplatin, ifoszfamid) vagy a májra (nagy dózisú metotrexát, ifoszfamid) ismerten toxikus hatást gyakoroló egyéb gyógyszerekkel együtt alkalmazva nem súlyosbította e szerek toxicitását, és nem volt szükség a mifamurtid adagjának módosítására. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A monoterápiaként adott mifamurtidot 248, többnyire előrehaladott rosszindulatú elváltozásokban szenvedő betegen végzett egyágú, I és II. fázisú, klinikai vizsgálatok során értékelték. A leggyakoribb mellékhatások a hidegrázás, láz, fáradtság, émelygés, tachycardia és a fejfájás voltak. A nagyon gyakran jelentett, az alábbi összefoglaló táblázatban bemutatott mellékhatások nagy részéről úgy vélik, hogy összefügg a mifamurtid hatásmechanizmusával (lásd 1. táblázat). Ezen események többsége a jelentések szerint enyhe vagy közepes fokú volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatásokat szervrendszer és gyakoriság szerint osztályozták. A gyakorisági csoportokat a következő megállapodás szerint határozták meg: nagyon gyakori (? 1/10) és gyakori (? 1/100 < 1/10), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: Mellékhatások Szervrendszer Gyakorisági kategória Mellékhatás (preferált kifejezés) Fertőző betegségek és parazitafertőzések gyakori szepszis, cellulitis, nasopharyngitis, a branül helyén kialakuló fertőzés, felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzés, pharyngitis, Herpes simplex fertőzés Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) gyakori daganatos fájdalom Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori anaemia gyakori leukopenia, thrombocytopenia, granulocytopenia, lázas neutropenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek nagyon gyakori étvágytalanság gyakori desiccatio, hypokalaemia, étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek gyakori zavart állapot, depresszió, álmatlanság, szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori fejfájás, szédülés gyakori paraesthesia, hypaesthesia, tremor, aluszékonyság, levertség Szembetegségek és szemészeti tünetek gyakori homályos látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei gyakori vertigo, fülcsengés, halláscsökkenés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek nagyon gyakori tachycardia gyakori cyanosis, palpitatio nem ismert pericardialis effúzió Érbetegségek és tünetek nagyon gyakori hypertonia, hypotonia gyakori phlebitis, kipirulás, sápadtság Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek nagyon gyakori dyspnoea, tachypnoe, köhögés gyakori mellkasi folyadékgyülem, súlyos dyspnoe, produktív köhögés, véres köpet, sípoló légzés, orrvérzés, terheléses dyspnoe, sinus pangás, orrdugulás, garat- és gégefájdalom Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori hányás, hasmenés, obstipatio, hasi fájdalom, émelygés gyakori felhasi fájdalom, emésztési zavarok, hasi puffadás, alhasi fájdalom Szervrendszer Gyakorisági kategória Mellékhatás (preferált kifejezés) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek gyakori fájdalom a májban A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei nagyon gyakori hyperhidrosis gyakori bőriütés, viszketés, bőrpír, hajhullás, bőrszárazság A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei nagyon gyakori myalgia, arthralgia, hátfájás, végtagfájdalom gyakori izomgörcsök, nyaki fájdalom, ágyéki fájdalom, csontfájdalom, vállfájás, mellkasfali fájdalom, csont- és izomrendszeri merevség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek gyakori haematuria, dysuria, pollakiuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek gyakori dysmenorrhoea Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók nagyon gyakori láz, hidegrázás, fáradtság, alacsony testhőmérséklet, fájdalom, rosszullét, gyengeség, mellkasi fájdalom gyakori perifériás ödéma, ödéma, nyálkahártya-gyulladás, bőrpír az infúzió beadásának helyén, reakció az infúzió beadásának helyén, fájdalom a branül helyén, mellkasi panaszok, fázékonyság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei gyakori testtömegcsökkenés Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások gyakori a beavatkozást követően fellépő fájdalom Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Vérszegénységet akkor jelentettek nagyon gyakran, amikor a mifarmurtidot kemoterápiás szerekkel kombinációban alkalmazták. Egy randomizált, kontrollos vizsgálatban a mieloid rosszindulatú elváltozások (akut mieloid leukémia/mielodiszpláziás szindróma) előfordulása a MEPACT-tal és kemoterápiával kezelt betegeknél, illetve a csak kemoterápiával kezelt betegeknél ugyanolyan mértékű (2,1%) volt. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek A mifamurtiddal végzett I és II. fázisú vizsgálatok során nagyon gyakori (21%) mellékhatásként jelentették az étvágytalanságot. Idegrendszeri betegségek és tünetek Más generalizált tünetekkel összhangban a leggyakoribb idegrendszeri tünet a fejfájás (50%) és a szédülés (17%) volt. A III. fázisú vizsgálatban egy betegnél 4. fokú görcsroham 2 epizódját észlelték a kemoterápiás és a mifamurtidos vizsgálati terápia során. A második epizód több napig tartó, többszörös grand mal görcsrohamokat foglalt magában. A mifamurtid kezelést folytatták a vizsgálat fennmaradó részén a görcsrohamok ismétlődése nélkül. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Bár a halláscsökkenést lehet az ototoxikus kemoterápiának, pl. ciszplantinnak tulajdonítani, nem tisztázott, hogy a több szerrel végzett kemoterápiával kombinációban alkalmazott MEPACT fokozhatja-e a halláscsökkenést. A III. fázisú vizsgálatban (a vizsgálat leírását lásd az 5.1 pontban) a MEPACT-tal és kemoterápiával egyaránt kezelt betegeknél összességében nagyobb százalékban (12%, illetve 4%) figyeltek meg objektív és szubjektív halláscsökkenést, mint a csak kemoterápiával kezelt betegeknél (7%, illetve 1%). Minden beteg összesen 480 mg/m2 adagban kapott ciszplatint az indukciós (neoadjuváns) és/vagy a fenntartó (adjuváns) kemoterápia során. Szív- és érbetegségek Enyhe/közepes mértékű tachycardia (50%), hypertoniát (26%) és hypotoniát (29%) nagyon gyakran jelentettek a mifamurtid nem kontrollos vizsgálatai során. A korai fázisú vizsgálatok során egy súlyos, szubakut trombózisos esetet jelentettek, de egy nagy randomizált kontrollos vizsgálatban a mifamurtid alkalmazásához nem társult súlyos cardialis esemény (lásd 4.4 pont). Légzőrendszeri betegségek és tünetek Légzőrendszeri betegségeket és tüneteket, köztük dysponét (21%), köhögést (18%) és tachypnoét (13%) nagyon gyakran jelentettek, és egy II. fázisú vizsgálatban a MEPACT-kezeléssel összefüggésben 2, eleve fennálló asztmában szenvedő betegnél enyhe/közepes mértékű respiratórikus distressz alakult ki. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A mifamurtid alkalmazásakor gyakran jelentkeztek emésztőrendszeri betegségek és tünetek, köztük a betegek körülbelül felénél émelygés (57%) és hányás (44%), valamint obstipatio (17%), hasmenés (13%) és hasi fájdalom (lásd 4.4 pont). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A nem kontrollos vizsgálatok során mifamurtiddal kezelt betegeknél nagyon gyakori (11%) volt a nagyfokú izzadás. A csont- és izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei A mifamurtiddal kezelt betegeknél gyakran jelentkezett kisfokú fájdalom, közte myalgia (31%), hátfájás (15%), végtagfájdalom (12%) és arthralgia (10%). Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A betegek többsége tapasztal hidegrázást (89%), lázat (85%) és fáradtságot (53%). Ezek jellemzően enyhe vagy közepes mértékűek, átmeneti jellegűek, és tüneti kezelésre (pl. láz ellen paracetamol) általában jól reagáltak. Egyéb, jellemzően enyhe/közepes mértékű és nagyon gyakori generalizált tünet volt az alacsony testhőmérséklet (23%), a rosszullét (13%), a fájdalom (15%), a gyengeség (13%) és a mellkasi fájdalom (11%). Ezeknél a betegeknél - akik zömmel késői stádiumú rosszindulatú betegségben szenvedtek - kevésbé gyakran ödémát, mellkasi panaszokat, az infúzió beadásának helyén vagy a branül behelyezésének helyén fellépő reakciókat és fázékonyságot jelentettek. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Egy oszteoszarkómában szenvedő betegnél, akinek kreatinin szintje magas volt a beválasztás idején. a mifamurtid alkalmazásához társuló vér karbamid- és kreatininszint emelkedés jelentkezett. Immunrendszeri betegségek és tünetek Egy I. fázisú vizsgálatban a mifamurtid 6 mg/m2-es dózisszintű, első infundálása után jelentkező, súlyos, allergiás reakciót egyszer jelentettek. A beteg remegést, hidegrázást, lázat, émelygést, hányást, fékezhetetlen köhögést, légszomjat, cianotikus ajkat, szédülést, gyengeséget, hypotoniát, tachycardiát, hypertoniát és a vizsgálat felfüggesztését eredményező hypothermiát tapasztalt. A III. fázisú vizsgálatban egy jelentés szólt hospitalizációt igénylő, 4. fokú allergiás reakcióról (hypertonia) (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunstimulánsok, egyéb immunstimulánsok; ATC-kód: L03AX15 Hatásmechanizmus A mifamurtid (muramil-tripeptid-foszfatidil-etanolamin, MTP-PE) a muramil-dipeptid (MDP), a Mycobacterium fajok sejtfalában természetesen előforduló, legkisebb immunstimuláló alkotóelem teljesen szintetikus származéka. A mifamurtid hasonló immunstimuláló tulajdonságokkal rendelkezik, mint a természetes MDP. A MEPACT egy liposzomális gyógyszerforma, amelyet kifejezetten arra fejlesztettek ki, hogy intravénás infúzióval beadva a makrofágokat in vivo célozza meg. Az MTP-PE egy elsősorban a monocitákon, dendritikus sejteken és makrofágokon található receptornak, a NOD2-nek a specifikus liganduma. Az MTP-PE a monociták és makrofágok hatékony aktivátora. A humán makrofágok mifamurtid általi aktiválása citokinek - ezen belül tumornekrózis-faktor (TNF-?) -, interleukin-1 (IL-1?), IL-6, IL-8 és IL-12, valamint adhéziós molekulák - ezen belül limfocitafunkció-asszociált antigén-1 (LFA-1) és az intercelluláris adhéziós molekula-1 (ICAM-1) - termelődésével jár. Az in vitro kezelt humán monociták megölték az allogén és az autológ tumorsejteket (beleértve a melanóma-, illetve a petefészek-, vastagbél- és vesekarcinóma-sejteket), a normális sejtekkel szemben azonban nem mutattak toxicitást. A mifamurtid in vivo alkalmazása patkányokon és egereken modellezett tüdőáttét, bőr- és májrák, valamint a fibroszarkóma esetében gátolta a daganat növekedését. A betegségmentes túlélés szignifikáns növekedését kutyák oszteoszarkómájának és hemangioszarkómájának mifamurtiddal végzett adjuváns terápiája mellett is igazolták. Egyelőre nem ismert, hogy a mifamurtid a monociták és makrofágok aktiválásával pontosan milyen mechanizmus útján vezet állatoknál és embereknél daganat elleni aktivitáshoz. Klinikai hatásosság és biztonságosság A liposzomális mifamurtid biztonságosságát több mint 700, különféle típusú és stádiumú daganatos betegségben szenvedő betegnél és 21 egészséges felnőttnél értékelték (lásd 4.8 pont). Egy randomizált, III. fázisú vizsgálatban, amelyben 678, újonnan diagnosztizált, reszekábilis, high-grade oszteoszarkómában szenvedő (1,4 és 30,6 éves kor közötti) beteg vett részt, a (doxorubicint/ciszplatint és ifoszfamiddal vagy anélkül adott metotrexátot alkalmazó) kemoterápia mifamurtiddal való kiegészítése jelentősen megnövelte a 6-éves átlagos túlélést, és a halál kockázatának 28%-os relatív csökkenését eredményezte (p = 0,0313, kockázati arány (hazard ratio, HR) = 0,72 [95%-os konfidencia-intervallum (KI) 0,53, 0,97]). Gyermekek és serdülők A betegség prevalenciája alapján gyermekeket és serdülőket vizsgáltak egy pivotális vizsgálatban. Azonban a < 18 éves és a ? 18 éves betegek esetében specifikus alcsoport elemzések nem állnak rendelkezésre a hatásosságra vonatkozóan. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A mifamurtid farmakokinetikáját egészséges felnőtt egyéneknél 4 mg-os intravénás infúziót, míg oszteoszarkómában szenvedő gyermek és felnőtt betegeknél 2 mg/m2-es intravénás infúziót követően írták le. A mifamurtid 21 egészséges felnőttnél gyorsan (percek alatt), 2,05 ± 0,40 óra felezési idővel kiürült a szérumból, ami az összes (liposzomális és szabad) mifamurtid igen alacsony szérumkoncentrációját eredményezte. A görbe alatti terület (AUC) átlaga 17,0 ± 4,86 h x nM, a Cmax (maximális koncentráció) pedig 15,7 ± 3,72 nM volt. A teljes (liposzomális és szabad) szérum mifamurtid-koncentráció gyorsan, átlagosan 2,04 ± 0,456 óra felezési idővel csökkent 28, oszteoszarkómában szenvedő, 6-39 éves betegnél. A testfelszínre normalizált clearance és a felezési idő hasonló volt a teljes életkor-tartományban, és összhangban volt az egészséges felnőtteknél meghatározottal, alátámasztva az ajánlott 2 mg/m2-es ajánlott dózist. Egy különálló, 14 betegen végzett vizsgálatban az összes és szabad mifamurtid átlagos szérumkoncentrációjának időbeli változását mutató görbék, amelyeket a mifamurtid első infúziója, majd 11 vagy 12 héttel később, az utolsó infúziót követően értékeltek, szinte egymásra illeszthetők voltak, és a szabad mifamurtid AUC-átlagai az első és az utolsó infúzió után hasonlóan alakultak. Ezek az adatok jelzik, hogy sem összes, sem pedig a szabad mifamurtid nem halmozódott fel a kezelési idő alatt. 1 mg mifamurtidot tartalmazó, radioaktív izotóppal jelzett liposzómák injektálása után 6 órával a májban, a lépben, az orrgaratban, a pajzsmirigyben, és kisebb mértékben a tüdőben radioaktivitást mutattak ki. A liposzómákat a retikuloendoteliális rendszer sejtjei kebelezték be. 4 tüdőáttétes beteg közül kettőnél a radioaktivitás a tüdőáttétekhez kötődött. A liposzómális MTP-PE metabolizmusát embernél még nem vizsgálták. Mifamurtid tartalmú, radioaktív izotóppal jelzett liposzómák injekciója után a radioaktív izotóppal jelzett anyag átlagos felezési ideje kétfázisú volt, kb. 15 perces ? fázissal és kb. 18 órás terminális felezési idővel. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A mifamurtid egyszeri 4 mg-os dózisának farmakokinetikáját 1 órás intravénás infúziót követően értékelték enyhe (n = 9) vagy közepesen súlyos (n = 8) vesekárosodásban szenvedő, felnőtt önkénteseknél, valamint kor-, nem- és testtömeg szerint párosított normál vesefunkciójú, egészséges felnőtteknél (n = 16). Az enyhe (50 ml/perc ? kreatinin clearance [CrCl] ? 80 ml/perc) vagy a közepesen súlyos (30 ml/perc ? CrCl < 50 ml/perc) vesekárosodásnak nem volt hatása a teljes MTP-PE clearance-re, ha azt normál vesefunkciójú (CrCl > 80 ml/perc), egészséges felnőtteknél megfigyelttel hasonlították össze. Továbbá a szabad (liposzómához nem kötött) MTP-PE szisztémás expozíciója, AUC nullától a végtelenig (AUCinf) enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben hasonló volt az egészséges, normál vesefunkciójú, felnőtt egyéneknél megfigyelthez. Májkárosodás A mifamurtid egyszeri 4 mg-os dózisának farmakokinetikáját 1 órás intravénás infúziót követően értékelték enyhe (Child-Pugh A stádium, n = 9) vagy közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium, n = 8) májkárosodásban szenvedő, felnőtt önkénteseknél, valamint kor-, nem- és testtömeg szerint párosított normál májfunkciójú, egészséges felnőtteknél (n = 19). Az enyhe májkárosodásnak nem volt hatása a teljes MTP-PE szisztémás expozícióra (AUCinf). A közepesen súlyos májkárosodás a teljes MTP-PE AUCinf kismértékű emelkedését eredményezte, a legkisebb négyzetek geometriai átlagának aránya (%-ban kifejezve) a párosított normál májfunkciójú csoporthoz viszonyítva 119% (90% konfidencia intervallum [CI]: 94,1%-151%) volt. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedők csoportjában a farmakokinetikai variabilitás nagyobb volt (a szisztémás expozíció [AUCinf] variációs koefficiense 50% volt az egyéb májfunkciós csoportok < 30%-ával szemben) A teljes és szabad MTP-PE átlagos felezési ideje enyhe májkárosodásban sorrendben 2,02 és 1,99 óra volt, és összevethető a normál májfunkciójú egyénekével (sorrendben 2,15 és 2,26 óra). A teljes és szabad MTP-PE átlagos felezési ideje közepesen súlyos májkárosodásban sorrendben 3,21 és 3,15 óra volt. Továbbá a szabad (liposzómához nem kötött) MTP-PE plazma AUCinf geometriai átlaga 47%-kal magasabb volt enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban, mint a párosított normál májfunkciójú csoportok megfelelő értékei. Ezen változásokat nem tulajdonították klinikailag jelentősnek, mivel a mifamurtid maximális tolerálható dózisa (4-6 mg/m2) az ajánlott dózis (2 mg/m2) 2-3-szorosa. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Érzékeny fajoknál (nyúl és kutya) a liposzomális mifamurtid legnagyobb, mellékhatást nem okozó napi adagja 0,1 mg/kg volt, ami 1,2 mg/m2, illetve 2 mg/m2 dózisnak felel meg. Állatok esetében a mifamurtid mellékhatást nem okozó szintje durván 2 mg/m2 ajánlott humán dózisnak felel meg. Egy kutyán végzett, napi legfeljebb 0,5 mg/kg (10 mg/m2) adagban adott intravénás mifamurtid injekciókat alkalmazó, hat hónapos vizsgálat adatai azt mutatják, hogy a nyilvánvaló toxicitás tekintetében a humán klinikai dózisra nézve 8-19-szeres a kumulatív expozíciós biztonsági határ. E magas napi és kumulatív adagokhoz társult, komolyabb toxikus hatások többnyire szélsőséges farmakológia hatások voltak: láz, kifejezett gyulladásos válasz jelei, amelyek ízületihártya-gyulladás, bronchopneumonia, szívburokgyulladás, valamint a máj és a csontvelő gyulladásos nekrózisa formájában mutatkoztak. Az alábbi eseményeket is megfigyelték: vérzés és az alvadási idő meghosszabbodása, infarktus, a kis artériák falának morfológiai változásai, ödéma és vértolulás a központi idegrendszerben, a szívet érintő kisebb hatások és enyhén alacsony nátriumszint. A mifamurtid patkánynál és nyúlnál nem volt mutagén, és nem okozott teratogén hatást. Az embrióra toxikus hatást csak az anyára is toxikus szinten észleltek. Az általános toxicitási vizsgálatok során nem született olyan eredmény, amely a férfi vagy női szaporítószervekre gyakorolt káros hatásra utalt volna. A reproduktív funkcióra, perinatális toxicitásra és karcinogén hatásra irányuló, célzott vizsgálatokat nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 4 mg mifamurtidot tartalmazó, 50 ml-es, I. típusú injekciós üveg szürke butil gumidugóval, alumínium kupakkal és lepattintható műanyag védőlappal. Minden doboz 1 injekciós üveget és a MEPACT szűréséhez 1 egyszer használatos, nem pirogén, steril szűrőt tartalmaz, PVC-típusú buborékcsomagolásban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A MEPACT-ot beadás előtt el kell készíteni, a mellékelt szűrő segítségével le kell szűrni, és aszeptikus technikával tovább kell hígítani. Minden injekciós üveg tartalmát 50 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell elkészíteni. Elkészítést követően az injekciós üvegben lévő szuszpenzió milliliterenként 0,08 mg mifamurtidot tartalmaz. Az elkészített szuszpenzióból a mellékelt szűrőn átszűrve ki kell mérni a számított adagnak megfelelő térfogatot, és az alább ismertetett részletet útmutatásnak megfelelően újabb 50 ml, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldattal tovább kell hígítani. Az elkészített, leszűrt és hígított infúziós szuszpenzió egy homogén, fehér/törtfehér, áttetsző liposzómás szuszpenzió, amely látható részecskéktől, habtól és lipid csomóktól mentes. Utasítás a MEPACT elkészítéséhez intravénás infúzióhoz A csomagban található anyagok: • MEPACT por koncentrátumhoz diszperziós infúzióhoz (injekciós üveg), • szűrő MEPACT-hoz. Szükséges, de a csomagban meg nem található anyagok: • 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldat, 100 ml-es zsák, • 1 egyszer használatos, 60 vagy 100 ml-es steril, Luer-záras fecskendő, • 2 közepes (18) méretű, steril, injekciós tű. A liposzóma-szuszpenzió elkészítését lamináris áramlású fülkében, steril kesztyűben, aszeptikus technikával ajánlott végezni. Az elkészítés, a mellékelt szűrővel végzett szűrés és hígítás előtt hagyni kell, hogy a liofilizált por kb. 20 ?C - 25 °C közötti hőmérsékletet érjen el. Ehhez kb. 30 percre van szükség. 1. Az injekciós üveg kupakját le kell venni, és a dugót alkoholos törléssel meg kell tisztítani. 2. A szűrőt ki kell venni a buborékcsomagolásból, és le kell venni a kupakot a szűrő száráról. A szűrő szárát határozott mozdulattal addig kell nyomni az injekciós üveg gumidugójába, amíg beleilleszkedik. A szűrő Luer-csatlakozású kupakját eközben nem kell leveni. 3. Ki kell csomagolni a 100 ml-es, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó zsákot, az injekciós tűt és a fecskendőt (ezek nem találhatók a csomagban). 4. A 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó zsákot alkoholos kendővel le kell törölni azon a helyen, ahol a tűt be kell majd szúrni. 5. A tűt és a fecskendőt használva 50 ml, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót ki kell szívni a zsákból. 6. Levéve a tűt fecskendőről, a fecskendőt a szűrőhöz kell illeszteni a szűrő Luer-csatlakozójának fedelét felnyitva (1. ábra). 1. ábra 7. A 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót a fecskendő dugattyújának határozott, lassú nyomásával az injekciós üvegbe kell juttatni. A szűrőt és a fecskendőt nem szabad leválasztani az injekciós üvegről. 8. Az injekciós üveget 1 percig zavartalanul kell állni hagyni annak biztosítására, hogy a száraz anyag alaposan átnedvesedjék. 9. Az injekciós üveget 1 percig erőteljesen kell rázni, miközben a szűrő és a fecskendő továbbra is az üveghez csatlakozik. Ezidő alatt spontán kialakulnak a liposzómák (2. ábra). 2. ábra 10. A kívánt adag kiszívható ki az injekciós üvegből, azt szájjal lefelé fordítva, és a fecskendő dugattyúját lassan visszafelé húzva (3. ábra). Az elkészített szuszpenzió milliliterenként 0,08 mg mifamurtidot tartalmaz. Az adagmennyiségekhez kimérendő szuszpenzió térfogata az alábbiak szerint számítandó ki: Kimérendő térfogat = [12,5 × számított adag (mg)] ml A könnyebbség kedvéért az összefüggés a következő megfelelőségi táblázatból leolvasható: Adag Térfogat 1,0 mg 12,5 ml 2,0 mg 25 ml 3,0 mg 37,5 ml 4,0 mg 50 ml 3. ábra 11. A fecskendőt ezután le kell venni a szűrőről, és a szuszpenziót tartalmazó fecskendőre új tűt kell felhelyezüni. A zsákon a beszúrás helyét alkoholos kendővel le kell törölni, és a fecskendőben lévő szuszpenziót a maradék 50 ml, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó eredeti zsákba kell injekciózni (4. ábra). 4. ábra 12. Az oldatot a zsák kíméletes forgatásával össze kell keverni. 13. Az elkészített, leszűrt és hígított liposzóma-szuszpenziót tartalmazó zsák címkéjére fel kell írni a betegazonosítót, az időt és a dátumot. 14. A használat közbeni kémiai és fizikai stabilitás szobahőmérsékleten (körülbelül 20 ?C - 25 °C között) 6 órán keresztül igazolt. 15. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználást megelőző tárolás időtartama és körülményei a felhasználó felelősségi körébe tartoznak, és e tárolás rendes esetben, szobahőmérsékleten nem haladhatja meg a 6 órát. 16. A termék liposzómás jellege miatt a beadás során beépített szűrős infúziós készlet használata nem javasolt. 17. A liposzóma-szuszpenziót intravénás infúzióval kell beadni, kb. 1 óra alatt. A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2?C - 8?C) tárolandó! Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában! A gyógyszerre vonatkozó feloldás utáni tárolási előírásokat lásd a 6.3. pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam A por bontatlan injekciós üvegében 3 év Elkészített szuszpenzió A kémiai és fizikai stabilitás legfeljebb 25oC hőmérsékleten 6 órán keresztül igazolt. Mikrobiológiai szempontból azonnali felhasználás javasolt. Amennyiben nem használják fel azonnal, az elkészített, leszűrt és hígított oldat tárolásának az elkészített termék felhasználását megelőző időtartama és körülményei nem haladhatják meg a 6 órát, legfeljebb 25oC hőmérsékleten. Az oldat nem tárolható hűtőszekrényben és nem fagyasztható. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Takeda France SAS 112 avenue Kléber 75116 Paris Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/08/502/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. március 6. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. február 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A mifamurtid terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reprodukciós toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). A mifamurtid alkalmazása nem ajánlott terhesség idején, sem olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a mifamurtid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A mifamurtid anyatejbe való kiválasztódását állatokon nem vizsgálták. A szoptatás folytatására/abbahagyására vagy a kezelés folytatására/abbahagyására vonatkozó döntést annak figyelembevételével kell meghozni, hogy a szoptatás mennyire előnyös a csecsemő számára, illetve mennyire előnyös a mifamurtid kezelés az anya számára. Termékenység Külön termékenységi vizsgálatokat mifamurtiddal nem végeztek (lásd 5.3 pont). | 
