Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vér és vérképzőszervek, antithrombotikus gyógyszerek, antithrombotikus gyógyszerek, trombocitaaggregáció-gátlók a heparin kivételével, ATC kód: B01AC17

Hatásmechanizmus
A tirofibán-hidroklorid (tirofibán) a GP IIb/IIIa receptor (a trombocitaaggregáció folyamatában főszerepet játszó sejtfelszíni trombocita-receptor) nem peptid jellegű antagonistája. A tirofibán gátolja a fibrinogén kötődését a GP IIb/IIIa receptorhoz, amelynek következtében gátlódik a trombocita-aggregáció.
A tirofibán a trombocitafunkció hatékony gátlószere, amelyet jól szemléltet, hogy a gyógyszer képes az élő szervezetből származó (ex vivo) trombociták adenozin-difoszfát (ADP) által kiváltott aggregációjának gátlására, illetve a vérzési idő (VI) meghosszabbítására egészségesekben, illetve koszorúér betegségben szenvedő betegekben. A kezelés abbahagyását követően 8 órán belül a trombocitafunkció visszatér a kiindulási értékekhez.
A fenti gátló hatás a tirofibán-hidroklorid plazmakoncentrációjával párhuzamosan változik.

Farmakodinámiás hatások
A 0,4 mikrogramm/ttkg/perc infúzióban történő adagolsa során frakcionálatlan heparin és acetilszalicilsav jelenlétében az infúzió ideje alatt a betegek 93%-ánál az ex vivo ADP-indukálta trombocitaaggregáció több mint 70%-os (medián érték: 89%) gátlását, illetve a vérzési idő 2,9-es faktorral történő megnyúlását okozta. A gátlás a 30 perces telítő infúzióval gyorsan elérhető volt, és az infúzió adása alatt mindvégig fennmaradt.

A tirofibán 25 mikrogramm/ttkg bolus adagolással (és azt követően 18-24 órán keresztül alkalmazott 0,15 mikrogramm/ttkg/perc fenntartó infúzióval) frakcionálatlan heparin jelenlétében és per os trombocitaaggregáció-gátló kezelés mellett 15-60 perccel a kezelés megkezdését követően az ADP-indukálta maximális trombocitaaggregáció 92-95%-os gátlását okozta fény transzmissziós aggregometriával (LTA) meghatározva.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

PRISM-PLUS vizsgálat
A kettős vak, multicentrikus, kontrollált PRISM-PLUS vizsgálat során a Aggrastat és frakcionálatlan heparin (n = 773) illetve a frakcionálatlan heparin (n = 797) adását hasonlították össze instabil anginában, valamint akut Q-hullám nélküli miokardiális infarktusban (NQWMI) amit elnyújtott, ismétlődő anginás fájdalom vagy új átmeneti vagy tartós ST-T eltérésekkel vagy emelkedett miokardiális enzimekszintekkel társuló posztinfarktusos angina kísér.
Ebben a vizsgálatban a betegek randomizációt követően a következő terápiákat kapták: vagy Aggrastat (30 percig 0,4 mikrogramm/ttkg/perc telítő infúzió, majd ezt követően 0,10 mikrogramm/ttkg/perc fenntartó infúzió) és heparin (5000 egység (E) bolus, majd ezután 1000 E/óra infúzióban, amit úgy titrálnak, hogy az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTI) a kontrollnak kb. kétszerese legyen), vagy önmagában adott heparin.
Minden beteg kapott ASA-t (akinek nem volt ellenjavallt). A vizsgálati készítmény adását az utolsó anginás epizódot követő 12 órán belül kezdték meg. A kezelés 48 órán át tartott, ezt követően a betegeken angiografiát és esetlegesen, amennyiben az indikált volt, angioplasticát/atherectomiát végeztek; eközben az Aggrastat-kezelés folytatódott. Az Aggrastat infúziót átlagosan 71,3 órán át kapták a betegek.
A vizsgálat kombinált elsődleges végpontja az Aggrastat adásának megkezdését követő 7 napban előforduló refrakter ischaemia, miokardiális infarktus vagy halál volt.
Hét nap után Az elsődleges végpontban kapott eredmények alapján a tirofibán-hidrokloriddal kezelt csoportban a kombinált végpont kialakulásának kockázata 32%-kal csökkent (12,9% vs. 17,9%, p = 0,004); ennek alapján 1000 kezelt betegnél 50 eseményt akadályoztak meg.
Harminc nap után a kombinált végpont (halál/infarktus/refrakter ischaemiás állapotok/instabil angina miatti újbóli felvételek) kockázatcsökkenése 22%-os volt (18,5% vs. 22,3%, p = 0,029.)
Hat hónap elteltével a kombinált végpont (halál/infarktus/refrakter ischaemiás állapotok/instabil angina miatti újbóli felvételek) kialakulásának kockázata 19%-kal csökkent (27,7 vs. 32,1%, p = 0,024).
A leggyakrabban alkalmazott kettős kombinált végpont (halál vagy miokardiális infarktus) tekintetében a 7. napon, 30. napon és a 6. hónapban kapott eredmények a következők voltak: a 7. napon az Aggrastat-tal kezelt csoportban a kockázatcsökkenés 43% (4,9% vs. 8,3%, p = 0,006); a 30. napon a kockázatcsökkenés 30% (8,7% vs. 11,9%, p = 0,027), és a 6. hónapban a kockázatcsökkenés 23% (12,3% vs. 15,3%, p = 0,063) volt.
A miokardiális infarktus előfordulási gyakoriságának az Aggrastat-tal kezelt betegeknél megfigyelt csökkenése már a kezelés korai szakaszán (az első 48 órában) jelentkezett és ez a csökkenés 6 hónapon át fennmaradt, a mortalitásra gyakorolt szignifikáns hatás nélkül. A kórházi kezelés kezdetén angioplasticán/atherectomián átesett betegek 30%-ánál a 30. napon az elsődleges kombinált végpontban 46%-os (8,8% vs. 15,2%), a miokardiális infarktus vagy halál tekintetében pedig 43%-os (5,9% vs. 10,2%) kockázatcsökkenés volt megfigyelhető.

Egy biztonságossági vizsgálat alapján Aggrastat és enoxaparin (n = 315), valamint Aggrastat és frakcionálatlan heparin (n = 210) együttadását hasonlították össze instabil anginában és non-Q infarktusban szenvedő betegek esetében. Az Aggrastat 30 perces feltöltő adagjának (0,4 mikrogrammg/ttkg/perc) beadását követően 0,1 mikrogramm/kg/perc dózisban, maximum 108 órán keresztül fenntartó infúziót adtak. Az enoxaparin csoportba randomizált betegek 1,0 mg/ttkg adagban, 12 óránként, legalább 24, maximum 96 órán keresztül, szubkután injekció formájában enoxaparint kaptak. A frakcionálatlan heparin csoportba randomizált betegek 5000 egység frakcionálatlan heparint kaptak intravénásan, bolusban, majd 1000 egység/óra adagban, legalább 24, de legfeljebb 108 órán keresztül fenntartó infúziót kaptak. Az össz TIMI vérzés előfordulási aránya az Aggrastat/enoxaparin csoportban 3,5%-os, az Aggrastat/frakcionálatlan heparin csoportban 4,8%-os volt. Habár szignifikáns különbség volt a két csoportban a bőrvérzések előfordulási gyakoriságában (29,2% az enoxaparinról frakcionálatlan heparinra állított csoportban, és 15,2% a frakcionálatlan heparin csoportban), TIMI major vérzés (lásd 4.4 pont) egyik csoportban sem fordult elő. Aggrastat és enoxaparin kombinációban történő alkalmazásának hatékonysága nem bizonyított.

PRISM PLUS vizsgálatot olyan időszakban végezték, amikor az akut coronaria szindrómák standard kezelése a thrombocyta ADP receptor (P2Y12) antagonisták alkalmazását és a coronaria stentek rutinszerű használatát illetően eltért a jelenlegitől.

ADVANCE vizsgálat
Az ADVANCE vizsgálatban a 25 mikrogramm/ttkg dózisú bolus formájában beadott Aggrastat biztonságosságát és hatásosságát határozták meg placebóval összehasonlítva olyan elektív vagy sürgős PCI-n áteső betegeken akik az alábbi kritériumok alapján nagy kockázatú betegek közé sorolhatók: legalább egy ? 70% koronária érszűkületük van, diabetesben szenvednek, több eret érintő beavatkozás szükséges vagy ST-elevációval nem járó akut koronária szindrómában (NSTE-ACS) szenvednek. Minden beteg kapott nem frakcionált heparint, acetilszalicilsavat (ASA) és tienopiridint (kezdő majd fenntartó adagban). A 202 beteg randomizálást követően az alábbi két kezelést valamelyikét kapta: 25 mikrogramm /ttkg Aggrastat i.v. bolusaban 3 percig majd ezt követően 0,15 mikrogramm/ttkg/perc folyamatos infúzió 24-48 óráig. 0,4 mikrogramm/ttkg/perc telítő infúzió,) vagy placebo közvetlenül a PCI előtt.
Az elsődleges kombinált végpont halál, nem halálos miokardiális infarktus, sürgős stentelt ér revascularisatio (uTVR) vagy thrombolitikus segítség GP IIb/IIIa gátló kezeléssel a kezdeti beavatkozást követő medián 180 napon belül. A biztonságosság elsődleges végpontja a TIMI kritériumok alapján definiált súlyos vagy enyhe vérzések voltak. A kezelni szándékozott (intent to treat) csoportban az elsődleges végpont kumulatív incidenciája 35%volt az Aggrastat-csoportban és 20% a placebocsoportban (relatív hazárd (HR) 0,51, a 95%-os konfidencia itervallum (CI) 0,29-0,88; p = 0,01). Az Aggrastat-csoportban szignifikánsan csökkent az elsődleges kombinált végpontok (halál, nem halálos miokardiális infarktus, sürgős stentelt ér revascularisatio (UTVR)) előfordulása az Aggrastat csoportban szignifikánsan csökkent a placebocsoporthoz viszonyítva (31% vs. 20%, HR, 0,57 95% CI, 0,99-0,33]; p = 0,048.)

EVEREST vizsgálat
A randomizált, nyílt Everest vizsgálatban a kardiológiai intenzív részlegen alkalmazott 0,4 mikrogramm/ttkg/perc telítő infúzióban adagolt Aggrastat alkalmazását hasonlították össze a PCI előtt 10 perccel 25 mikrogramm/ttkg bolusban beadott Aggrastat és 0,25 mg/ttkg dózisú abciximab alkalmazásával. Minden beteg kapott még acetilszalicilsavat (ASA) és tienopiridint. A 93 ST-elevációval nem járó akut koronária szindrómában (NSTE-ACS) szenvedő bevont beteg mindegyikén angiográfiát és PCI-t végeztek a beadást követő 24-48 órán belül.
A szöveti perfúzió és a troponin I felszabadulás mint elsődleges végpontok tekintetében az EVEREST vizsgálat eredményei szerint szignifikánsan alacsonyabb a PCI utáni TMPG 0/1 előfordulási aránya (6,2% vs. 20% vs. 35,5%; p = 0,015) és javította a a PCI utáni MCE pontszám indexet (0,88 ą 0,18 vs. 0,77 ą 0,32 vs. 0,71 ą 0,30; p < 0,05).
A beavatkozás utáni kardiális troponin I (cTnI) emelkedés előfordulása szignifikánsan alacsonyabb volt a korai szakaszban adagolt Aggrastat-tal kezelt betegeknél a PCI előtt 0,25 mg/ttkg dózisú bolusban adagolt Aggrastat-tal vagy abciximabbal kezelt betegekkel összehasonlítva (9,4% vs. 30% vs. 38,7%, respectively; p = 0,018). A PCI utáni cTnI szintek szintén szignifikánsan alacsonyabbak voltak a korai szakaszban adagolt Aggrastat-tal kezelt betegeknél mint a PCI előtt Aggrastat-ot (3,8 ą 4,1 vs. 7,2 ą 12; p = 0,015) vagy abciximabot kapó betegeknél (3,8 ą 4,1 vs. 9 ą 13,8; p = 0,0002). A PCI előtt alkalmazott Aggrastat és 0,25 mg/ttkg dózisú bolus és az abciximab alkalmazása között nem volt szignifikáns különbség a PCI utáni TMPG 0/1 előfordulási arányában (20% vs. 35%; p = NS).

On-Time 2 vizsgálat
Az On-TIME 2 vizsgálat egy multicentrikus, prospektív, randomizált, kontrollos kilikai vizsgálat volt, melyet a korai szakaszban 25 mg/ttkg dózisú bolusban alkalmazott Aggrastat hatásának vizsgálatára terveztek primer PCI előtt álló STEMI betegekben. Az összes beteg kapott ASA-t, 600 mg telítő dózisú klopidogrélt és frakcionálatlan heparint. Kiegészítő Aggrastat alkalmazása előre meghatározott kritériumok alapján megengedett volt. A vizsgálatot két fázisban hajtották végre. A nyílt pilot fázist (n = 414) egy szélesebb körű (n = 984) kettős vak fázis követte. Mindkét fázis összesített adatainak előre meghatározott elemzése alapján értékelték a 0,25 mg/ttkg dózisú bolus adagolás hatását a kontrollcsoporttal összehasonlítva a 30 napon belüli MACE (halál, ismételt miokardiális infarktus és uTVR), mint elsődleges végpont alapján.
Az összesített elemzés alapján a 30 napon belüli MACE előfordulása szignifikánsan alacsonyabb volt a korai szakaszban megkezdett Aggrastat kezelés esetében, mint a kontrollcsoportban (5,8% vs. 8,6%; p = 0,043). Továbbá az Aggrastat esetében erős trend volt megfigyelhető a mortalitás csökkenésére a bármely okból eredő halálesetek tekintetében (2,2% az Aggrastat vs. 4,1% a kontroll karon; p = 0,051). Ez a mortalitásban mutatkozó előny főleg a szívhalál csökkenésének volt köszönhető (2,1% vs. 3,6%; p = 0,086). Az egyéves utánkövetés során (másodlagos végpont) a mortaltás különbség továbbra is fennmaradt (3,7% vs. 5,8%; p = 0,078 a bármely okból eredő mortalitás esetében és 2,5% vs. 4,4% a kardiális mortalitás esetében; p = 0,061).
A primer PCI-n átesett betegek (az összesített elemzésben szereplő populáció 86%-a) szignifikánsan alacsonyabb mortalitást mutatott mind 30 nap után (1,0% az Aggrastat csoportban vs. 3,9% a kontroll csoportban; p = 0,001), mind 1 év után (2,4% az Aggrastat csoportban vs. 5,5% a kontroll csoportban; p = 0,007).

MULTISTRATEGY vizsgálat
A MULTISTRATEGY vizsgálat egy nyílt, 2x2 faktoriális, nemzetközi vizsgálat volt, ami az Aggrastat-ot (n = 372) hasonlította össze az abciximab alkalmazásával (n = 372), sirolimus-eluting stenttel (SES) vagy bevonat nélkül fém stenttel (BMS) együtt alkalmazva STEMI betegeknél. Mind az Aggrastat (25 mikrogramm/ttkg bolust követő 0,15 mikrogramm/ttkg/perc infúzió 18-20 órán keresztül), mind az abciximab kezelést (0,25 mg/ttkg bolust követő 12 órás 0,125 mikrogramm/ttkg/perc sebességű infúzió) az angiográfia során az angiográfia során az artériás katéter bevezetését megelőzően kezdték el. Minden beteg kapott frakcionálatlan heparint, ASA-t és klopidogrélt.
A gyógyszer összehasonlítás elsődleges végpontja ST-szakasz normalizálódásának kumulatív értéke volt azon betegek arányával kifejezve, akiknél normalizálódás mértéke legalább 50%-os volt az utolsó ballonfelfújást követő 90 percen belül és vizsgálta a hipotézist, hogy az Aggrastat kedverőbb az abciximabnál e végpont tekintetében.
A kezelni szándékozott betegcsoportban azon betegek százalékos aránya, akiknél az ST-eleváció legalább 50%-os normalizálódása következett be nem volt szignifikánsa különböző az Aggrastat (85,3%) és az abciximab (83,6%) csoportban, ami azt bizonyítja, hogy az Aggarstat kedvezőbb volt abciximabnál (kockázatcsökkenés Aggrastat vs. abciximab, 1.020; 97,5% CI, 0,958-1,086; p < 0,001 a non-inferioritásra).
30 nap alatt a súlyos kardiális mellékhatások (MACE) előfordulási aránya hasonló volt az abciximab és az Aggrastat esetében (4,3% vs. 4,0%; p = 0,85), ami 8 hónapon keresztül fennállt (12,4% vs. 9,9%; p = 0,30).

Az On-Time 2 és a MULTISTRATEGY vizsgálatban a betegek ASA-val és a nagy dózisú klopidogréllel végzett per os trombocitaaggregáció-gátló kezelésben részesültek. Az Aggrastat és prasugrel vagy ticagrelor kombinációjának hatásosságát nem bizonyították randomizált kontrollos vizsgálatokban.

A 25 mikrogramm/ttkg dózisú bolusban alkalmazott Aggrastat-tal végzett randomizált vizsgálatok metaanalízise
Az Aggrastat 25 mikrogramm/ttkg dózisú bolus adagolás és az abciximab hatásosságát értékelő metaanalízis (2213 ACS beteg az ACS teljes spektrumából, mind NSTEMI, mind STEMI betegek) nem tárt fel szignifikáns különbséget a két hatóanyag között az OR értékben a halál és a mikokardiális infarktus tekintetében (OR, 0,87 [0,56-1,35]; p = 0,54). Hasonlóképpen nem volt szignifikáns különbség az Aggrastat és az abciximab között a 30 napos mortalitásban (OR, 0,73 [0,36-1,47]; p = 0,38). Továbbá a halál és a miokardiális infarktus előfordulása a leghosszabb utánkövetés során sem különbözött szignifikánsan az Aggrastat és az abciximab között (OR, 0,84 [0,59-1,21]; p = 0,35).

TARGET vizsgálat
Egy vizsgálatban, amelyben 10 mikrogramm/ttgk bolus adását követően 0,15 mikrogramm/ttkg/perc sebességű infúzióban alkalmazták az Aggrastat-ot az Aggrastat nem bizonyult kedvezőbb hatásúnak az abciximabnál: a kombinált elsődleges végpont (halál, mikokardiális infarktus, uTVR 30 nap alatt) előfordulási aránya azt mutatta, hogy az abciximab szignifikánsan hatásosabb volt a klinikailag releváns végpontokon: 7,6% az Aggrastat és 6,0% az abciximab csoportban (p = 0,038), ami főképp a miokardiális infarktus előfordulása szignifikáns növekedésének volt betudható (6,9% vs. 5,4%; p = 0,04).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás
A tirofibán nem kötődik jelentős mértékben a plazmafehérjékhez; emellett a fehérjékhez történő kötődés a 0,01-25 mikrogramm/ml koncentrációtartományban független a koncentrációtól. Emberi plazmában a nem kötött frakció aránya 35%.

A tirofibán megoszlási térfogata egyensúlyi állapotban kb. 30 liter

Biotranszformáció
A 14C izotóppal jelölt tirofibán analízise a vizeletben és a székletben azt mutatta, hogy a radioaktivitás túlnyomórészt változatlan tirofibán molekulákhoz kötődött. A keringő plazma radioaktivitása szintén túlnyomórészt változatlan tirofibán molekulákhoz kötődött (a beadást követő maximum 10 óra elteltével). Ezek az eredmények a tirofibán korlátozott mértékű metabolizmusára utalnak.

Elimináció
Egészséges egyénekben 14C izotóppal jelölt tirofibán intravénás beadását követően a radioaktivitás 66%-a a vizeletben, 23%-a pedig a székletben észlelhető. A teljes beadott radioaktivitás visszanyerése körülbelül 91%-os. A vizelettel, illetve az epével történő kiválasztás egyaránt jelentős szerepet játszik a tirofibán kiválasztásában.

Egészséges egyénekben a tirofibán plazma-clearance kb. 250 ml/perc. A vese-clearance a plazma-clearance 39-69%-áért felelős. A felezési idő kb. 1,5 óra.

Nem
A tirofibán plazma-clearance-e koszorúér-betegségben szenvedő férfiakban és nőkben hasonló.

Idős korú betegek
Koszorúér betegségben szenvedő idős (65 év feletti) betegekben a tirofibán plazma-clearance-e kb. 25%-kal kisebb a fiatalabb (65 éves vagy fiatalabb) betegekhez képest.

Etnikai csoportok
Különböző etnikai csoportokban nem figyeltek meg a plazma-clearance-ben különbségeket.

Koszorúérbetegség
Instabil anginában vagy Q-hullám nélküli miokardiális infarktuson átesett betegekben a plazma-clearance kb. 200 ml/perc, a vese clearance pedig a plazma-clearance 39%-a volt. A felezési idő körülbelül 2 óra.

Vesekárosodás
Klinikai vizsgálatokban a beszűkült vesefunkciójú betegeknél a tirofibán plazma-clearance a kreatinin clearance csökkenésével arányosan csökkent. A tirofibán plazma-clearance klinikai szempontból szignifikáns mértékben (több, mint 50%-kal) alacsonyabb olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance nem éri el a 30 ml/perces értéket. Ide tartoznak a hemodialízisre szoruló betegek is (lásd 4.2 pont). A tirofibán hemodialízissel eltávolítható.

Májkárosodás
Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a tirofibán plazma-clearance enyhe-közép súlyos májkárosodásban szignifikáns mértékben csökkenne. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincs adat.

Egyéb gyógyszerek hatása
Az alábbi gyógyszereket szedő betegek tirofibán plazma-clearance-ét a PRISM-vizsgálatban összehasonlították az adott gyógyszert nem szedő betegek (n = 762) alcsoportjával. Az alábbi gyógyszerek nem gyakoroltak jelentős (> 15%-os) hatást a tirofibán plazma-clearance-ére: acebutolol, alprazolám, amlodipin, acetilszalicilsav készítmények, atenolol, bromazepám, kaptopril, diazepam, digoxin, diltiazem, dokuzát-nátrium, enalapril, furoszemid, glibenklamid, frakcionálatlan heparin, inzulin, izoszorbid, lorazepam, lovasztatin, metoklopramid, metopropol, morfin, nifedipin, nitrátkészítmények, oxazepám, paracetamol, kálium-klorid, propranolol, ranitidin, szimvasztatin, szukralfát és temazepám.

Az Aggrastat farmakokinetikáját és farmakodinámiáját enoxaparinnal (12 óránként 1 mg/ttkg dózisban szubkután) történő együttadáskor vizsgálták, és összehasonlították az Aggrastat és frakcionálatlan heparin kombináció esetén kapott értékekkel. Az Aggrastat clearance értéke a két csoportban nem különbözött.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.

Legfeljebb 5 mg/ttkg/nap intravénás tirofibán dózis hím és nőstény patkányokon végzett vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet és reprodukciós teljesítményt. Ezek az adagok kb. 22-szer magasabbak mint az maximális ajánlott humán napi adag.
Azonban az állatkísérletek nem alkalmasak arra, hogy következtetést vonjunk le belőlük a humán reprodukciós toxicitásra vonatkozóan.

Patkányokban és nyulakban a tirofibán átjut a placentán.