Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű tabletta. Egyik oldalon törővonallal elválasztva mélynyomású "N" és "200" jelzéssel. A másik oldalon törővonallal. A törővonal csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTeva Nederland B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg nevirapin tablettánként (vízmentes formában). Segédanyag: 168 mg laktóz-monohidrát tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát Povidon K25 A típusú karboximetil-keményítő-nátrium Kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Nevirapine Teva más antiretrovirális szerekkel kombinálva, HIV-1 vírussal fertőzött felnőttkorú betegek, serdülők és bármely életkorú gyermekek kezelésére adható (lásd 4.4 pont). A klinikai tapasztalatok többségét nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) és nevirapin kombinált alkalmazása során szerezték. A nevirapin-kezelés befejezését követő terápiát a klinikai tapasztalatokra és rezisztencia vizsgálatokra alapozva kell megválasztani. (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Nevirapine Teva-t kizárólag HIV-fertőzés kezelésében jártas, gyakorlott szakember alkalmazhatja. Adagolás 16 éves és annál idősebb betegek A Nevirapine Teva javasolt adagja a kezelés első 14 napján 1×200 mg naponta (ez az ún. bevezető periódus azért szükséges, mert úgy találták, hogy ez csökkenti a mellékhatásként jelentkező bőrkiütések gyakoriságát). Ezt követően 2×200 mg-ra kell növelni a napi adagot és legalább két másik antiretrovirális szerrel együtt kombinációban kell adni a Nevirapine Teva-t. Ha a beteg 8 órán belül észleli, hogy kihagyott egy adagot, akkor be kell vennie a szükséges adagot, amint lehet. Ha az adag kimaradását több mint 8 órával később veszi észre, akkor a következő adagot a szokásos időben vegye be. Az adagolás szempontjai Ha a 14 napos, 200 mg/nap dózissal végzett bevezető kezelés időszakában bőrkiütés alakul ki, a bőrelváltozások megszűnéséig nem szabad emelni a Nevirapine Teva adagját. Az izolált bőrkiütés állapotát gondosan figyelemmel kell kísérni (lásd 4.4 pont). A naponta 200 mg dózisban történő alkalmazást nem szabad 28 napnál tovább folytatni, hanem az aluldozírozás és a rezisztencia valószínű kockázata miatt alternatív kezelési módot kell keresni. Azok a betegek, akik a nevirapin-kezelést 7 napnál tovább szüneteltetik, a terápiát a javasolt 2 hetes bevezető kezeléssel kezdjék újra. A Nevirapine Teva-kezelés felfüggesztését indokló toxikus hatásokat lásd a 4.4 pontban. Speciális betegpopulációk Károsodott veseműködés Károsodott veseműködésű, dialízisre szoruló betegeknek ajánlatos további 200 mg nevirapint adni minden egyes dialízis kezelés után. Azon betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearance >20 ml/perc, nem szükséges módosítani az adagot (lásd 5.2 pont). Károsodott májműködés A nevirapin nem alkalmazható súlyos (Child-Pugh-féle C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Enyhe és középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges módosítani az adagot (lásd 4.4 és 5.2 pont)._ Időskorúak A nevirapint 65 évnél idősebb betegek esetén célzottan még nem vizsgálták. Gyermekpopuláció A Nevirapine Teva 200 mg-os tabletta a fentebb ismertetett adagolási sémának megfelelően nagyobb gyermekeknek, legfőképpen 16 évesnél fiatalabb, de 50 kg-nál nagyobb testtömegű serdülőknek és olyan serdülőkorú betegeknek adható, akik Mosteller képlet alapján számolt testfelülete 1,25 m2-nél nagyobb. Az alkalmazás módja A tablettákat folyadékkel kell bevenni, és nem szabad összetörni vagy szétrágni. A Nevirapine Teva tabletta bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Nevirapine Teva adásának újrakezdése azoknál a betegeknél, akiknél súlyos bőrkiütés, illetve szisztémás tünetekkel társuló bőrkiütés vagy túlérzékenységi reakció, továbbá klinikai tüneteket okozó, a nevirapin-kezelés következtében kialakuló hepatitisz miatt kellett hosszabb időre abbahagyni a kezelést. Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C), vagy a kezelést megelőzően a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó GOT- vagy GPT-érték, amíg az a normálérték felső határának ötszöröse alatt nem állandósul. A Nevirapine Teva adásának újrakezdése azoknál a betegeknél, akiknek előzőleg a normálérték felső határát több mint ötszörösen meghaladó GOT- vagy GPT-értékük volt, és a nevirapin-kezelés újrakezdése után röviddel ismét májműködési zavarok jelentkeztek (lásd 4.4 pont). A Nevirapine Teva-val kezelt betegek nem szedhetnek orbáncfű (Hypericum perforatum) tartalmú gyógynövény készítményt, ennek hatóanyaga ugyanis csökkentheti a nevirapin plazmaszintjét és klinikai hatékonyságát (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Nevirapine Teva-t kizárólag kombinációban, legalább két másik antiretrovirális szerrel együtt kell alkalmazni (lásd 5.1 pont). A Nevirapine Teva-t nem szabad önmagában alkalmazni, mivel kimutatták, hogy bármely antiretroviális szer monoterápiában történő alkalmazása vírusrezisztencia kialakulásához vezethet. A nevirapin-kezelés első 18 hete kritikus időszak, melynek során gondosan figyelemmel kell kísérni a betegek állapotát, hogy a súlyos-életveszélyes bőrreakciók (pl. Stevens-Johnson-szindróma [SJS] és toxikus epidermális necrolysis [TEN]) és a súlyos hepatitis/májelégtelenség esetleges jelentkezését észrevegyék. A súlyos májbetegségek és bőrreakciók kialakulásának veszélye a kezelés első 6 hetében a legnagyobb. A májkárosodás veszélye ezt követően is fennáll, ezért továbbra is szükséges a gyakori ellenőrzés. A nevirapin-kezelés elkezdésekor a női nem és a magas (felnőtt nőknél 250/mm3-nél és felnőtt férfiaknál 400/mm3-nél nagyobb) CD4 sejtszám nagyobb kockázatot jelent a hepaticus mellékhatások tekintetében, ha a betegek kimutatható - legalább 50 kópia/ml koncentrációjú - plazma HIV-1 RNS-sel rendelkeznek a nevirapin-kezelés elkezdésekor. Mivel kontrollos és nem-kontrollos klinikai vizsgálatokban főként az 50 kópia/ml vagy a magasabb plazma HIV-1 vírusterhelésű betegeknél súlyos és életveszélyes hepatotoxicitás kialakulását figyelték meg, a nevirapin adása nem kezdhető el azoknál a felnőtt nőknél, akiknek a CD4 sejtszáma 250 sejt/mm3-nél, illetve azoknál a felnőtt férfiaknál, akiknek a CD4 sejtszáma 400 sejt/mm3-nél nagyobb és kimutatható plazma HIV-1 RNS-sel rendelkeznek, hacsak a kezelés várható előnyei felül nem múlják a kockázatokat.. Egyes esetekben a kezelés abbahagyása ellenére progrediált a májkárosodás. Hepatitis okozta panaszok és tünetek, súlyos bőr-, ill. túlérzékenységi reakció jelentkezésekor abba kell hagyni a nevirapin szedését és haladéktalanul orvoshoz kell fordulni. Súlyos máj, bőr vagy túlérzékenységi reakciók lezajlása után nem szabad újrakezdeni a nevirapin-kezelést (lásd 4.3 pont). Ezen kívül, szigorúan be kell tartani a gyógyszer adagolására vonatkozó előírásokat - ez különösen a 14 napos bevezető kezelés ideje alatt elengedhetetlen (lásd 4.2 pont). Bőrreakciók A nevirapinnal kezelt betegek esetében - rendszerint a kezelés első 6 hetében - súlyos, életveszélyes, olykor halálos kimenetelű bőrreakciókat észleltek. Többek között Stevens-Johnsonszindrómáról és toxikus epidermális nekrolizisről, továbbá bőrkiütéssel, valamint szisztémás és viscerális tünetekkel járó túlérzékenységi reakciók kialakulásáról számoltak be. A kezelés első 18 hetében rendkívül gondosan kell figyelemmel kísérni a betegek állapotát. Izolált bőrkiütés megjelenése után különösen szoros ellenőrzés szükséges. Súlyos bőrkiütés, illetve szisztémás tünetekkel (pl. láz, hólyagképződés, szájnyálkahártyaelváltozások, conjunctivitis, arcödéma, izom- és ízületi fájdalmak, illetve általános, rossz közérzet) társuló bőrkiütés (pl. Stevens-Johnson-szindróma és toxikus epidermális nekrolizis) esetén végleg abba kell hagyni a nevirapin adását. Bőrkiütéssel és szisztémás tünetekkel, valamint zsigeri elváltozásokkal (pl. hepatitisszel, eosinophiliával, granulocytopeniával és a veseműködés zavarával) járó túlérzékenységi reakció kialakulása esetén végleg abba kell hagyni a nevirapin-kezelést (lásd 4.4 pont). A Nevirapine Teva ajánlott adagját meghaladó dózisban szedve növekedhet a bőrreakciók (pl. Stevens- Johnson-szindróma és toxikus epidermális nekrolizis) gyakorisága és súlyossága. Rhabdomyolysis tüneteit észlelték a nevirapin alkalmazással összefüggő bőrtüneteket és/vagy májproblémákat tapasztaló betegek esetében. Megállapították, hogy a bevezető 14 napos kezeléssel egy időben alkalmazott 40 mg/nap dózisú prednizon nem csökkenti a nevirapin alkalmazása során jelentkező bőrkiütések előfordulási gyakoriságát - sőt a kezelés első 6 hetében inkább fokozza a bőrkiütések előfordulási gyakoriságát és súlyosságát. Súlyos bőrreakció kialakulására hajlamosít többek között, ha a bevezető 14 napos kezelés ideje alatt nem a javasolt 200 mg -os kezdő dózisban adagolják a nevirapint, valamint, ha a beteg csak hosszú idővel a kezdeti tünetek jelentkezése után fordul orvoshoz. Nőknél a bőrkiütés előfordulásának esélye nagyobb mint férfiaknál, függetlenül attól, hogy a kezelés tartalmaz vagy nem tartalmaz nevirapin terápiát. Tájékoztatni kell a betegeket arról, hogy a nevirapin legfőbb toxikus mellékhatása a bőrkiütés. Tanácsolni kell, hogy bármilyen bőrkiütés észlelésekor azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz - a bevezető tünetek jelentkezése után ezt semmiképpen se halogassák. A nevirapin okozta bőrkiütések többsége a kezelés első 6 hetében alakul ki, ezért ebben az időszakban különösen gondosan kell ellenőrizni a betegeknél a bőrkiütések megjelenését. Arra is figyelmeztetni kell őket, hogy a kéthetes bevezető kezelés ideje alatt jelentkező bőrkiütés esetén nem szabad növelni a gyógyszeradagot, erre csak a bőrelváltozások teljes megszűnése után kerülhet sor. A naponta 200 mg dózisban történő alkalmazást nem szabad 28 napnál tovább folytatni, hanem az aluldozírozás és a rezisztencia valószínű kockázata miatt alternatív kezelési módot kell keresni. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy súlyos bőrkiütés, illetve szisztémás tünetekkel (pl. láz, hólyagképződés, szájnyálkahártya-elváltozások, conjunctivitis, arcödéma, izom- és ízületi fájdalmak, illetve általános, rossz közérzet) társuló bőrkiütés esetén hagyják abba a gyógyszer szedését, és azonnal forduljanak orvoshoz. Ezeknél a betegeknél nem szabad újrakezdeni a nevirapin-kezelést. Ha a betegnél nevirapin szedésével összefüggő bőrkiütés gyanúja merül fel, májfunkciós vizsgálatot kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél közepesen súlyos vagy súlyos mértékű májenzim emelkedés fordul elő (GOT vagy GPT meghaladja a normál érték felső határának ötszörösét), végleg abba kell hagyni a nevirapin adását. Szisztémás tünetekkel (láz, arthralgia, myalgia, lymphadenopathia) illetve zsigeri elváltozásokkal (hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, vesefunkciós zavarok) társuló bőrkiütés esetén végleg abba kell hagyni, és nem szabad újra kezdeni a nevirapin adását (lásd 4.3 pont). Májműködést befolyásoló hatások A nevirapinnal kezelt betegek esetében súlyos-életveszélyes hepatotoxicitást, esetenként halált okozó fulmináns hepatitist figyeltek meg. A kezelés első 18 hete kritikus, ezért szoros felügyeletet igényel. Májbetegségek kialakulásának veszélye a kezelés első 6 hetében a legnagyobb. Mindazonáltal a veszély ezt követően is fennáll, így gyakori ellenőrzés szükséges. Rhabdomyolysis tüneteit észlelték a nevirapin alkalmazással összefüggő bőrtüneteket és/vagy májproblémákat tapasztaló betegek esetében. A májműködést károsító mellékhatások kockázata nagyobb általánosságban az antiretrovirális kezelés során, a nevirapint is tartalmazó kombinált kezeléseket is beleértve, ha a kezelés előtt a GOT vagy GPT értékek elérik vagy meghaladják a normál érték felső határának 2,5-szeresét és/vagy a beteg kórelőzményében korábban kialakult, krónikus hepatitis B és/vagy C fertőzés is szerepel. A nőket és a korábban nem kezelt, a nevirapin-kezelés elkezdésekor magasabb CD4 sejtszámú betegeket fokozottan fenyegeti a hepaticus mellékhatások kockázata. A tünetekkel járó, gyakran bőrkiütéshez társuló hepaticus mellékhatások kockázata nők esetében háromszor nagyobb, mint férfiak esetében (5,8% vs. 2,2%). Ezen kívül, a nevirapin-kezelés elkezdésekor magas CD4 sejtszámú, korábban nem kezelt, mindkét nemű, a plazmában kimutatható HIV-1 RNS-sel rendelkező betegeket is fokozottan fenyegeti a klinikai (panaszokat és tüneteket okozó) hepaticus mellékhatások kockázata. Egy retrospektív szemletanulmány megállapítása szerint, amelyet főként az 50 kópia/ml vagy magasabb plazma HIV-1 vírusterhelésű betegeken végeztek, a 250 sejt/mm?-t meghaladó CD4 sejtszámú nőbetegek esetében 12-szer nagyobb a szimptómás hepatotoxicitás kockázata, mint a 250 sejt/mm?-nél alacsonyabb CD4 sejtszámú nők csoportjában (11,0% vs. 0,9%). A férfiak esetében a plazmában kimutatható HIV-1 RNS és 400 sejt/mm? CD4 sejtszám felett észleltek kockázatfokozódást a 400 sejt/mm?-nél alacsonyabb CD4 sejtszámú férfibetegekhez képest (6,3% vs. 1,2%). A toxicitás fokozott kockázatának CD4 számhoz kapcsolható küszöbértéke nem volt kimutatható azoknál a betegeknél, akiknél nem mérhető a plazma vírusterhelése (i.e. <50 kópia/ml). Tájékoztatni kell a betegeket, hogy a nevirapin fő toxikus hatása a májműködési zavar, ezért a kezelés első 18 hetében szoros ellenőrzés szükséges. Arra is figyelmeztetni kell őket, hogy hepatitisre utaló tünetek jelentkezésekor hagyják abba a nevirapin szedését, és haladéktalanul forduljanak orvoshoz -ekkor a szükséges kivizsgálásnak többek között a májfunkciós próbák elvégzését is tartalmaznia kell. A májműködés monitorozása A nevirapin-kezelés elkezdése előtt, illetve annak ideje alatt - megfelelő időközönként - klinikai laboratóriumi vizsgálatokat (többek között májfunkciós próbákat) kell végezni. Olykor már a nevirapin-kezelés első heteiben észlelték a májfunkciós értékek kórossá válását. A májenzimek aktivitásának tünetmentes fokozódása nem feltétlenül tekintendő a nevirapin-kezelés ellenjavallatának. A GGT-aktivitás tünetekkel nem járó fokozódása úgyszintén nem zárja ki a kezelés folytatását. A kezelés első 2 hónapjában kéthetente, ezt követően a 3. hónapban, azután rendszeresen kell megismételni a májfunkciós próbákat. Hepatitis és/vagy túlérzékenységi reakció kialakulását jelző panaszok és tünetek észlelése esetén ezt soron kívül is el kell végezni. A kezelés előtt vagy alatt a normál értékfelső határát több mint 2,5-szeresen meghaladó GOT vagy GPT értékek esetén a májműködést gyakrabban szükséges ellenőrizni a rendszeres klinikai vizitek alkalmával. Azon betegeknek, akiknek a kezelés előtti GOT vagy GPT értéke meghaladta a normál érték felső határának ötszörösét a nevirapint nem szabad adni addig, amíg a GOT/GPT alapértékük a normál értékfelső határának ötszöröse alatt nem állandósul (lásd 4.3 pont). A betegeknek és az orvosoknak figyelniük kell a hepatitis bevezető tüneteire és jeleire (étvágytalanság, émelygés, sárgaság, bilirubinuria, acholiás széklet, hepatomegalia vagy a máj nyomásérzékenysége). Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a felsorolt panaszok és tünetek észlelésekor azonnal forduljanak orvoshoz. A normálérték felső határát több mint ötszörösen meghaladó GOT- vagy GPT-értékek észlelésekor azonnal le kell állítani a nevirapin adását. Ha ezt követően a GOT, GPT enzimek értéke normalizálódik és a betegnek nincs hepatitisre utaló tünete, bőrkiütése, szisztémás tünetei vagy egyéb, valamely szerv működészavarára utaló tünete - egyedi mérlegelés alapján -lehetséges a nevirapin-kezelés újrakezdése. Ebben az esetben 14 napon keresztül napi 200 mg-os kezdő adagot, illetve ezt követően 400 mg/nap dózist kell adni. A májműködést ezekben az esetekben még gyakrabban kell ellenőrizni. Amennyiben a májfunkciós zavarok újra visszatérnek, a nevirapin-terápiát végleg abba kell hagyni. Panaszokat és klinikai tüneteket (étvágytalanság, émelygés, hányás, icterus) okozó hepatitis, VALAMINT kóros laboratóriumi értékek (mint például középsúlyos, vagy súlyos májkárosodásra utaló laboratóriumi eredmények (a GGT kivételével)) észlelése esetén abba kell hagyni a nevirapin-terápiát. A nevirapin adását nem szabad újból megkísérelni azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést a nevirapin okozta, klinikai tünetekkel járó hepatitis kialakulása miatt kellett félbeszakítani. Májbetegségek Májbetegségek esetén nem bizonyított a nevirapin hatásossága és relatív biztonságossága. Súlyos májkárosodás esetén (Child-Pugh C) ellenjavallt a nevirapin alkamazása (lásd 4.3 pont). Farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy, középsúlyos (Child-Pugh B stádiumú) májkárosodás esetén a nevirapint körültekintően kell alkalmazni. Kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő, krónikus B vagy C hepatitises betegek esetében fokozott a májműködést károsító súlyos, illetve potenciálisan fatális mellékhatások kockázata. A B vagy C hepatitis vírus elleni szerek egyidejű alkalmazása esetén ezek alkalmazási előírását is át kell tanulmányozni. Májbetegségben (pl. idült aktív hepatitisben) szenvedő betegekben a szokványosnál gyakrabban lépnek fel ájfunkciós zavarok a kombinált antiretrovirális kezelés során, ezért májműködésüket az általános gyakorlatnak megfelelően monitorozni kell. A májbetegség súlyosbodása esetén megfontolandó a kezelés felfüggesztése, vagy abbahagyása. Egyéb figyelmeztetések Expozíció utáni profilaxis: Nem HIV-fertőzött egyéneknél, az ismételt adagolású nevirapin postexpozíciós profilaxisban (PEP) - egy nem jóváhagyott indikációban - alkalmazva olyan súlyos hepatotoxicitást okozott, ami esetenként máj transzplantációt tett szükségessé. A PEP-pel foglalkozó speciális vizsgálatban a nevirapin hatásait - különös tekintettel a kezelés időtartamára - nem tanulmányozták, ezért ez határozottan ellenzett. A kombinációs nevirapin-kezelés nem gyógyítja meg a HIV-1 fertőzött betegeket; az előrehaladott HIV-1 fertőzést kísérő társbetegségek, beleértve az opportunista fertőzéseket is, továbbra is felléphetnek. Nem bizonyított, hogy a kombinációs nevirapin-kezelés megszüntetné a HIV-1 fertőzés nemi érintkezéssel vagy a beteg vérével történő átadásának kockázatát. A depo-medroxiprogeszteron-acetátot (DMPA) kivéve a Nevirapine Teva csökkentheti az egyéb hormonális fogamzásgátló gyógyszerkészítmények plazmaszintjét, ezért a nevirapint szedő nőknek további fogamzásgátló eljárásokat is alkalmazniuk kell. Célszerű a barrier-elvű módszerek alkalmazása (pl. óvszer használata) - ily módon a HIV fertőzés átvitelének kockázata is csökkenthető. Ezen kívül, ha a menopausát követően hormonkészítményt adnak egyidejűleg a nevirapin-kezelés ideje alatt, ellenőrizni kell a hormonterápia hatékonyságát. A kombinált antiretrovirális kezelés a HIV fertőzött betegeken együtt jár a test zsírszöveteinek átrendeződésével (lipodystrophia). Ennek hosszú távú következményei jelenleg nem ismertek. A mechanizmusról meglévő ismereteink nem teljesek. A zsigeri lipomatosis és a proteáz-inhibitorok, valamint a lipoatrophia és a nukleozid reverz transzkriptázok között tételeznek fel kapcsolatot. Magasabb lipodystrophia rizikó társul olyan egyéni tényezőkhöz, mint az idősebb életkor, valamint olyan gyógyszerekkel kapcsolatos faktorokhoz, mint a hosszabb időtartamú antiretrovirális kezelés és az ehhez társuló metabolikus zavarok. A klinikai vizsgálatnak ki kell terjednie a zsírszöveti átrendeződés fizikális jeleire is. Megfontolandó az éhgyomri szérum lipid- és vércukorszint mérése. A lipideltéréseket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. (lásd a 4.8 pontot). Klinikai vizsgálatok során a nevirapin a HDL-koleszterinszint növekedésével, valamint összességében a teljes és a HDL-koleszterin arány javulásával járt. Mindazonáltal nem végeztek a nevirapin HIV-fertőzött betegek cardiovasculáris kockázatát módosító hatására vonatkozó célzott vizsgálatokat, ezért ezeknek a megállapításoknak a klinikai jelentősége nem ismert. Az antiretroviális gyógyszerek kiválasztását elsődlegesen antivirális hatásosságukra kell alapozni. Osteonecrosis: annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkábbelőrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. A rendelkezésre álló pharmakokinetikai adatok alapján nem javasolt a rifampicin és a nevirapin egyidejű alkalmazása (lásd még 4.5 pont) Laktóz: A Nevirapine Teva tabletta javasolt maximális napi adagja 336 mg laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp-laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a Nevirapine Teva alkalmazásának ideje alatt olyan mellékhatásokat észlelhetnek, mint a kimerültség. Emiatt gépjárművezetés vagy gépek kezelése esetén elővigyázatosság szükséges. Ha kimerültséget észlel a beteg, tartózkodnia kell az olyan potenciálisan veszélyes tevékenységek végzésétől, mint a gépjárművezetés és a gépek kezelése. 4.9 Túladagolás A nevirapin-túladagolás antidotuma nem ismert. Ezidáig 800-6000 mg/nap dózistartományban, legfeljebb 15 napig tartó túladagolásról számoltak be. A betegeknél ödéma, erythema nodosum, fáradtság, láz, fejfájás, álmatlanság, émelygés, tüdő-beszűrődés, bőrkiütés, szédülés, hányás, a transzamináz értékek növekedése valamint testtömeg csökkenés lépett fel. A felsorolt elváltozások mindegyike spontán megszűnt a nevirapin adásának abbahagyása után. Gyermekpopuláció Egy esetben jelentettek masszív túladagolást egy újszülöttnél. A beadott dózis 40-szerese volt a javasolt 2 mg/kg/nap dózisnak. Enyhe izolált neutropéniás és hyperlactataemiát figyeltek meg, ami egy héten 18 belül, klinikai következmények nélkül spontán rendeződött. Egy évvel később a gyermek fejlődése normális volt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A nevirapin a CYP3A és potenciálisan a CYP2B6 induktora, és a maximális enzimindukció a többadagos kezelés kezdetét követően 2-4 héttel jelentkezik. A nevirapin együttadása esetén csökkenhet azoknak a vegyületeknek a plazmakoncentrációja, amelyek ugyanezt a metabolikus utat használják. Gondosan kell monitorozni a P450 által metabolizált gyógyszerek terápiás hatásosságát, ha azokat nevirapinnal kombinációban alkalmazzák. A nevirapin felszívódását az étkezés, antacidák vagy alkalikus pufferrel készülő gyógyszerek nem befolyásolják. Az interakciós adatok többsége - ahol elérhető - geometriai átlagként 90%-os confidencia intervallummal (90% CI) együtt van feltüntetve. ND = nincs meghatározva ? = nő, ? = csökken, ? = nincs hatás. Gyógyszerek terápiás terület szerint Kölcsönhatás Javaslatok egyidejű alkalmazás esetére FERTŐZÉSELLENES SZEREK Antiretrovirális szerek NRTI-k Didanozin 100-150 mg naponta kétszer Didanozin AUC ? 1,08 (0,92-1,27) Didanozin Cmin ND Didanozin Cmax ? 0,98 (0,79-1,21) A didanozin és Nevirapine Teva dózismódosítás nélkül adhat együtt. Lamivudin A lamivudin clearance-e és A lamivudin és a Nevirapine 150 mg naponta kétszer megoszlási térfogata nem változik, ami arra utal, hogy a nevirapinnak nincs induktor hatása a lamivudin clearance-re. Teva dózismódosítás nélkül adható együtt. Sztavudin 30/40 mg naponta kétszer Sztavudin AUC ? 0,96 (0,89-1,03) Sztavudin Cmin ND Sztavudin Cmax ? 0,94 (0,86-1,03) Nevirapin: történeti kontrollal összehasonlítva a szintek változatlannak tűnnek. A sztavudin és a Nevirapine Teva dózismódosítása nélkül adható együtt. Tenofovir 300 mg naponta A tenofovir nem hat a nevirapin plazmaszintjeire. A nevirapin plazmaszintjei nem változtak meg a tenofovir egyidejű adása esetén. A tenofovir és a Nevirapine Teva dózismódosítás nélkül adható együtt. Zidovudine 100-200 mg naponta háromszor Zidovudin AUC ? 0,72 (0,60-0,96) Zidovudin Cmin ND Zidovudin Cmax ? 0,70 (0,49-1,04) Nevirapin: A zidovudin nem hat a farmakokinetikájára. A zidovudin és a Nevirapine Teva dózismódosítás nélkül adható együtt. NNRTI-k Efavirenz 600 mg naponta Efavirenz AUC ? 0,72 (0,66-0,86) Efavirenz Cmin ?0,68 (0,65-0,81) Efavirenz Cmax ?0,88 (0,77-1,01) Az efivarenz és a Nevirapine Teva együttadása nem javasolt az összeadódó toxicitás miatt, és mert a hatékonyság tekintetében nem jelent előnyt egyik önmagában adott NRTI-hez képest sem. PI-k Atazanavir/ritonavir 300/100 mg naponta 400/100 mg naponta Atazanavir/r 300/100 mg: Atazanavir/r AUC ?0,58 (0,48-0,71) Atazanavir/r Cmin ?0,28 (0,20-0,40) Atazanavir/r Cmax ?0,72 (0,60-0,86) Atazanavir/r 400/100 mg Atazanavir/r AUC ? 0,81 (0,65-1,02) Atazanavir/r Cmin ? 0,41 (0,27-0,60) Atazanavir/r Cmax ? 1,02 (0,85-1,24) (a 300/100 mg nevirapin nélküli adással összehasonlítva) Nevirapin AUC ? 1,25 (1,17 -1,34) Nevirapin Cmin ? 1,32 (1,22-1,43) Nevirapin Cmax ? 1,17 (1,09-1,25) Az atazanavir/ritonavir és a Nevirapine Teva együttadása nem javasolt. Darunavir/ritonavir 400/100 mg naponta kétszer Darunavir AUC ?1,24 (0,97-1,57) Darunavir Cmin ? 1,02 (0,79-1,32) Darunavir Cmax ? 1,40 (1,14-1,73) A darunavir és a Nevirapine Teva dózismódosítás nélkül adható együtt. Nevirapin AUC ? 1,27 (1,12-1,44) Nevirapin Cmin ? 1,47 (1,20-1,82) Nevirapin Cmax ? 1,18 (1,02-1,37) Fozamprenavir 1400 mg naponta kétszer Amprenavir AUC ? 0,67 (0,55-0,80) Amprenavir Cmin ? 0,65 (0,49-0,85) Amprenavir Cmax ? 0,75 (0,63-0,89) Nevirapin AUC ? 1,29 (1,19-1,40) Nevirapin Cmin ? 1,34 (1,21-1,49) Nevirapin Cmax ? 1,25 (1,14-1,37) A Nevirapine Teva nem adható együtt fozamprenavirral, csak ritonavir együttadása esetén. Fozamprenavir/ritonavir 700/100 mg naponta kétszer Amprenavir AUC? 0,89 (0,77-1,03) Amprenavir Cmin ? 0,81 (0,69-0,96) Amprenavir Cmax ? 0,97 (0,85-1,10) Nevirapin AUC ? 1,14 (1,05-1,24) Nevirapin Cmin ? 1,22 (1,10-1,35) Nevirapin Cmax ? 1,13 (1,03-1,24) A fozamprenavir/ritonavir és a Nevirapine Teva dózismódosítás nélkül adható együtt. Lopinavir/ritonavir (kapszula) 400/100 mg naponta kétszer Betegek: Lopinavir AUC ? 0,73 (0,53-0,98) Lopinavir Cmin ? 0,54 (0,28-0,74) Lopinavir Cmax ? 0,81 (0,62-0,95) Javasolt a lopinavir/ritonavir dózisának naponta kétszer 533/133 mg-ra (4 kapszulára) vagy 500/125 mg-ra (5 db 100/25 mg-os tablettára) történő emelése, étkezés közben, ha Nevirapine Teva-val kombinálják. A dózis módosítása nem szükséges, ha a Nevirapine Teva-t lopinavirrel kombinálják. Lopinavir/ritonavir (orális oldat) 300/75 mg/m2 naponta kétszer Gyermekgyógyászati betegek: Lopinavir AUC ? 0,78 (0,56-1,09) Lopinavir Cmin ? 0,45 (0,25-0,82) Lopinavir Cmax ? 0,86 (0,64-1,16) Gyerekeknél mérlegelni kell a lopinavir/ritonavir dózisának naponta kétszer 300/75 mg/m2-re történő emelését, étkezés közben bevéve, ha Nevirapine Teva-val kombinálják, különönsen azoknál a betegeknél, akiknél csökkent lopinavir/ritonavir érzékenységre lehet számítani. Nelfinavir 750 mg naponta háromszor Nelfinavir: AUC ? 1,06 (0,78-1,14) Cmin ? 0,68 (0,50-1,5) Cmax ? 1,06 (0,92-1,22) Nelfinavir M8 metabolit: AUC ? 0,38 (0,30-0,47) Cmin ? 0,34 (0,26-0,45) Cmax ? 0,41 (0,32-0,52) Nevirapin: történeti kontrollal A nelfinavir és a Nevirapine Teva dózismódosítás nélkül adható együtt összehasonlítva a szintek változatlannak tűnnek. Ritonavir 600 mg naponta kétszer Ritonavir AUC? 0,92 (0,79-1,07) Ritonavir Cmin ? 0,93 (0,76-1,14) Ritonavir Cmax ? 0,93 (0,78-1,07) Nevirapin: A ritonavirrel történő együttadás nem vezet klinikailag jelentős változásokhoz a nevirapin plazmaszintjeiben. A ritonavir és a Nevirapine Teva dózismódosítás nélkül adható együtt. Szakvinavir/ritonavir A ritonavirrel megerősített szakvinavir lágyzselatin kapszuláról rendelkezésre álló korlátozott adatok nem utalnak klinikailag jelentős kölcsönhatásra a ritonavirrel megerősített szakvinavir és a nevirapin között A szakvinavir/ritonavir dózismódosítás nélkül adható együtt. Tipranavir/ritonavir 500/200 mg naponta kétszer Specifikus gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. Egy HIV fertőzötteken folyó vizsgálat IIa fázisából származó korlátozott adatok klinikailag nem szignifikáns, 20%-os TPV Cmin csökkenést mutatnak. A tipranavir és Nevirapine Teva dózismódosítás nélkül adható együtt. ENTRY INHIBITOROK Enfuvirtid A metabolikus út következtében nem várható klinikailag szignifikáns farmakokinetokinetikai kölcsönhatás enfuvirtid és nevirapin között. Az enfuvirtide és Nevirapine Teva dózismódosítás nélkül adható együtt. Maravirok 300 mg egy dózisban Maravirok Cmin ND Maravirok Cmax ? 1,54 (0,94-2,52) a történeti kontrollokkal összehasonlítva. A nevirapin koncentrációit nem mérték, hatás nem várható. A maravirok és a Nevirapine Teva dózismódosítás nélkül adható együtt. INTEGRÁZ INHIBITOROK Raltegravir 400 mg naponta kétszer Klinikai adat nem áll rendelkezésre. A raltegravir metabolikus útjából következően kölcsönhatás nem várható. A raltegravir és a Nevirapine Teva dózis módosítás nélkül adható együtt. ANTIBIOTIKUMOK Klaritromicin 500 mg naponta kétszer Klaritromicin AUC ? 0,69 (0,62-0,76) Klaritromicin Cmin ?0,44 (0,300,64) Klaritromicin Cmax ? 0,77 (0,690,86) 14-OH klaritromicin metabolit AUC ? 1,42 (1,16-1,73) A klaritromicin expozíció jelentősen csökkent, a 14-OH metabolit expozíció nőtt. Mivel a klaritromicin aktív metabolitjának csökkent a Mycobacterium aviumintracellularis komplex elleni aktivitása, várható a 14-OH klaritromicin metabolit Cmin ? 0 (0,68-1,49) 14-OH klaritromicin metabolit Cmax ? 1,47 (1,21-1,80) Nevirapin AUC ? 1,26 Nevirapin Cmin ? 1,28 Nevirapin Cmax ? 1,24 a történeti kontrollokkal összehasonlítva. patogének elleni általános aktivitás megváltozása. Így mérlegelni kell a klaritromicin kezelés alternatíváját, pl. azitromicin adását. A májműködés szoros monitorozása javasolt. Rifabutin 150 vagy 300 mg naponta Rifabutin AUC ? 1,17 (0,98-1,40) Rifabutin Cmin ? 1,07 (0,84-1,37) Rifabutin Cmax ? 1,28 (1,09-1,51) 25-O-dezacetilrifabutin metabolit AUC ? 1,24 (0,84-1,84) 25-O-dezacetilrifabutin metabolit Cmin ? 1,22 (0,86-1,74) 25-O-dezacetilrifabutin metabolit Cmax ? 1,29 (0,98-1,68). A nevirapin látszólagos clearancenek klinikailag nem jelentős (9%- os) emelkedését jelentették történeti adatokkal összehasonlítva. Nem észleltek jelentős változás a rifabutin és a Nevirapine Teva fő farmakokinetikai paramétereiben. A rifabutin és a Nevirapine Teva a dózis módosítása nélkül adható együtt. A betegek közötti nagy variabilitás miatt egyes betegeknél a rifabutin expozíció nagy mértékben nőhet, és nagyobb lehet a rifabutin toxicitás veszélye. Ezért egyidejű adás esetén óvatosság szükséges. Rifampicin 600 mg naponta Rifampicin AUC ? 1,11 (0,96-1,28) Rifampicin Cmin ND Rifampicin Cmax ? 1,06 (0,91-1,22). Nevirapin AUC ? 0,42 Nevirapin Cmin ? 0,32 Nevirapin Cmax ? 0,50 a történeti kontrollokkal összehasonlítva. A Nevirapine Teva és a rifampicin együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az egyidejűleg tuberculosissal is fertőzött betegek kezelésénél a kezelőorvos a Nevirapine Teva tartalmú kezelés részeként mérlegelheti rifabutin alkalmazását. GOMBA ELLENES SZEREK Flukonazol 200 mg naponta Flukonazol AUC ? 0,94 (0,88-1,01) Flukonazol Cmin ? 0,93 (0,86-1,01) Flukonazol Cmax ? 0,92 (0,85-0,99) Nevirapin expozíció: ?100% azokkal a történeti kontrollokkal összehasonlítva, ahol a nevirapin önmagában adták. A fokozott Nevirapine Teva expozíció veszélye miatt óvatosság szükséges, ha ezeket a gyógyszereket együtt adják, és a betegeket szorosan kell monitorozni. Itrakonazol 200 mg naponta Itrakonazol AUC ? 0,39 Itrakonazol Cmin ? 0,13 Itrakonazol Cmax ? 0,62 Nevirapin: nem volt szignifikáns Mérlegelni kell az itrakonazol dózisának emelését, ha ezt a két szert egyidejűleg alkalmazzák. eltérés a nevirapin farmakokinetikai paramétereiben. Ketokonazol 400 mg naponta Ketokonazol AUC ? 0,28 (0,20-0,40) Ketokonazol Cmin ND Ketokonazol Cmax ? 0,56 (?0,42-0,73) Nevirapin: plazmaszintek: ? 1,15-1,28 a történeti kontrollokkal összehasonlítva. A ketokonazol és a Nevirapine Teva nem adható egyidejűleg. ANTACIDÁK Cimetidin Cimetidin: a cimetidin farmakokinetikai paramétereire kifejtett jelentős hatást nem észleltek. Nevirapin Cmin ? 1,07 A cimetidin és Nevirapine Teva a dózis módosítása nélkül adható együtt. ANTITROMBOTIKUMOK Warfarin A nevirapin és az alvadágátló warfarin közötti kölcsönhatás komplex, az alvadási idő nőhet és csökkenhet is, ha a két készítményt együtt adják. Az antikoaguláns szintjének szoros monitorozása elengedhetetlen. FOGAMZÁSGÁTLÓK Depomedroxiprogeszteron acetát (DMPA) 150 mg 3 havonta DMPA AUC ? DMPA Cmin ? DMPA Cmax ? Nevirapin AUC ? 1,20 Nevirapin Cmax ? 1,20 A Nevirapine Teva-val történő együttadás nem változtatja meg a DMPA ovulációgátló hatását. A DMPA és a Nevirapine Teva a dózis módosítása nélkül adható együtt. Etinil ösztradiol (EE) 0,035 mg EE AUC ? 0,80 (0,67-0,97) EE Cmin ND EE Cmax ? 0,94 (0,79-1,12) Az orális hormonális fogamzásgátló módszerek önmagukban nem alkalmazhatók születésszabályozásra a Nevirapine Teva-t szedő nőknél (lásd 4.4 pont). A DMPA-n kívül az (orális vagy egyéb alkalmazású) hormonális fogamzásgátlók megfelelő adagját Nevirapine Teva-val kombinációban a biztonságosság és a hatékonyság vonatkozásában nem állapították meg. Noretindron (NET) 1,0 mg (egy dózisban) NET AUC ? 0,81 (0,70-0,93) NET Cmin ND NET Cmax ? 0,84 (0,73-0,97) DROG ABUZUS Metadon egyéni beteg adagolás Metadon AUC ? 0,40 (0,31-0,51) Metadon Cmin ND Metadon Cmax ?0,58 (0,50-0,67) A fenntartó metadon kezelésben részesülő betegeknél a Nevirapine Teva kezelés kezdetét követően figyelni kell a megvonási tüneteket, és a metadon dózisát ez alapján kell beállítani. GYÓGYNÖVÉNY KÉSZÍTMÉNYEK Lyukaslevelű orbáncfű A nevirapin szérumszintje csökkenhet lyukaslevelű orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény készítmények egyidejű hazsnálata esetén. Ez a gyógyszermetabolizáló enzimek indukciója és/vagy az orbáncfűre kialakuló transzport fehérjék miatt alakul ki A lyukaslevelű orbáncfüvet tartalmazó készítmények nem adhatók együtt a Nevirapine Teva-val (lásd 4.3 pont). Ha a beteg már szed orbáncfüvet, ellenőrizni kell a nevirapin és lehetőleg a vírus szinteket is, és le kell állítani az orbáncfű szedését. A nevirapin szintek az orbáncfű leállításakor emelkedhetnek. A Nevirapine Teva dózisának módosítására lehet szükség. Ez az induktor hatás az orbáncfű szedésének leállítását követően még 2 hétig fennállhat. Egyéb információk: Nevirapin-metabolitok: Emberi hepatocyta microsomákon végzett vizsgálatok eredményei szerint a dapszon, a rifabutin, a rifampin és a trimetoprim/szulfametoxazol kombináció nem befolyásolják, a ketokonazol és az eritromicin azonban szignifikáns mértékben gátolják a nevirapin hidroxilált metabolitjainak képződését. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a. A biztonsági profil összefoglalása A nevirapin-kezeléssel összefüggésbe hozható leggyakoribb reakciók a következők voltak a klinikai vizsálatokban: bőrkiütés, allergiás reakciók, hepatitis, májfunkciós próbák kórossá válása, émelygés, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, kimerültség-érzés, láz, fejfájás, valamint myalgia. Postmarketing vizsgálatok tapasztalatai szerint a készítmény legsúlyosabb mellékhatásai a Stevens- Johnson-szindróma/toxikus epidermális necrolysis, a súlyos hepatitis/májelégtelenség, valamint eosinophiliával járó gyógyszer okozta bőrkiütés és szisztémás tünetek (láz, arthralgia, myalgia és lymphadenopathia), továbbá zsigeri károsodások (pl. hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, és veseműködési zavar). A kezelés első 18 hete kritikus időszak; ez idő alatt gondos monitorozás szükséges (lásd 4.4 pont). b. A mellékhatások táblázatos összefoglalalása A nevirapin adásakor a következő feltehetőleg a kezeléssel összefüggő reakciókat regisztrálták. A mellékhatások összesített előfordulási gyakorisága nevirapinnal végzett klinikai vizsgálatokból a kezeléssel feltehetőleg összefüggően származnak. A gyakoriság meghatározása a következő kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori granulocytopenia* Nem gyakori anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori túlérzékenység (beleértve az anafilaxiás reakciót, angioödémát, urticariát) Nem gyakori anafilaxiás reakció** Ritka eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütés. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hányás, hányinger, hasi fájdalom, hasmenés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori hepatitis (súlyos és életveszélyes hepatotoxicitást is beleértve (1,9%) Nem gyakori sárgaság Ritka fulmináns hepatitis (ami fatális is lehet). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori bőrkiütés (12,5%). Nem gyakori Stevens-Johnson-szindróma/toxikus epidermális necrolysis (ami fatális is lehet) (0,2%), oedema, urticaria. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori arthralgia, myalgia. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori láz, kimerültség. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori kóros májfunkciós értékek (emelkedett alanin-amonitranszferáz; emelkedett transzaminázok, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz; emelkedett gammaglutamiltranszferáz; emelkedett májenzimek; hypertransaminasaemia). Nem gyakori csökkent foszforszint a vérben***, vérnyomásemelkedés*** * A N° 1100.1090 vizsgálat során, amelyben a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események zömét (n = 28) bejelentették, a placebóval kezelt betegeknél gyakrabban fordult elő granulocytopenia, mint a nevirapinnal kezelteknél (3,3% vs. 2,5%). ** Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követően tapasztalták, de nem fordult elő a randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokban. A gyakoriságot statisztikai számítással becsülték meg a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő betegek száma alapján (n = 2718). *** Ezt a mellékhatást a tenofovir/emtricitabin együttes alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatok során figyelték meg. c. A kiválasztott mellékhatások leírása Kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-fertőzött betegek esetében a testzsír eloszlásának megváltozását (lipodystrophiát) észlelték - a perifériás szövetek továbbá az arctájék subcutan zsírszövetének megfogyatkozásával, a hasüregi és zsigeri zsírszövet megnövekedésével, az emlő zsírszövetének hypertrophiájával és dorsocervicalis zsírakkumuláció (bölénypúp) kialakulásával. A kombinált antiretrovirális kezelés során anyagcsere-rendellenességek (pl. hypertriglyceridaemia, hypercholesterinaemia, inzulinrezisztencia, hyperglykaemia, és hyperlactataemia) is felléphetnek (lásd 4.4 pont). A nevirapin és más antiretrovirális szerekkel egyidejűleg végzett kezelés során a következő mellékhatások jelentkeztek: pancreatitis, perifériás neuropathia, valamint thrombocytopenia. Ezek a mellékhatások általában egyéb antiretroviális szerekkel hozhatók összefüggésbe és akkor várhatóak, ha a nevirapint más szerekkel kombinációban alkalmazták. Valószínűtlen azonban, hogy ezek a mellékhatások a nevirapin-kezeléssel függenek össze. Szórványosan beszámoltak máj- és veseelégtelenséggel járó tünetcsoportok (hepatorenális szindróma) kialakulásáról kombinált kezelés során. Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel (lásd 4.4 pont). Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A nevirapin leggyakoribb, klinikai tüneteket okozó toxikus mellékhatása a bőrkiütés; a kontrollos klinikai vizsgálatok kombinált kezelésben részesülő betegeinek 12,5%-án észleltek nevirapinnak tulajdonítható bőrkiütést. Általában enyhe-közepes súlyosságú, maculopapulás erythemás bőrelváltozások jelennek meg a törzs, az arc és a végtagok bőrén; olykor viszketéssel vagy anélkül. Túlérzékenységet (anafilaxiás reakció, angioödéma és urticaria) jelentettek. A bőrkiütés önállóan vagy eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütés részjelenségeként, konstitucionális tünetekkel (láz, arthralgia, myalgia, lymphadenopathia) járó bőrkiütés kíséretében és zsigeri érintettséggel (hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, veseműködési zavarok) együtt alakul ki. A nevirapinnal kezelt betegeken súlyos-életveszélyes bőrreakciókat (többek között Stevens-Johnsonszindróma [SJS], illetve toxikus epidermális necrolysis [TEN]) és eosinophiliával járó gyógyszer okozta bőrkiütéseket és szisztémás tüneteket észlelték - ezek olykor fatálisaknak bizonyultak. A bőrkiütések túlnyomó része a kezelés elkezdését követő 6 hetes időszakban alakult ki, ritkán kórházi kezelést, sőt egy beteg esetében műtéti beavatkozást igényelt (lásd 4.4 pont). Máj- és epebetegségek illetve tünetek A laboratóriumi értékek eltérésekor a leggyakrabban előforduló rendellenesség a májfunkciós próbák eredményének kórossá válása: GOT, GPT, GGT, az összbilirubinszint emelkedése és az alkalikus foszfatáz aktivitás fokozódása volt megfigyelhető. Leggyakrabban tünetmentes GGT-aktivitás fokozódás fordul elő. Icterus kialakulásáról is beszámoltak. Nevirapinnal kezelt betegek esetében hepatitisről (súlyos-életveszélyes hepatotoxicitásról, esetenként halált okozó fulmináns hepatitisről) is beszámoltak. A súlyos májműködési zavar fokozott kockázatát leginkább az jelezte előre, ha már a kezelés kezdetekor kórosak voltak a májfunkciós értékek. A kezelés első 18 hete kritikus időszak, melynek során a májműködés gondos monitorozása szükséges (lásd 4.4 pont). d. Gyermekpopuláció Többségében ZDV-vel (zidovudinnal) és/vagy ddI-vel (didanozinnal) kombinált kezelésben részesülő 361 gyermeken végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján a nevirapin-kezeléssel összefüggésbe hozható leggyakoribb mellékhatások megegyeztek a felnőtteknél észleltekkel. A granulocytopenia azonban gyermekeknél sokkal gyakrabban fordult elő. Egy nyílt klinikai vizsgálat (ACTG 180) szerint 37-ből 5 esetben (a betegek 13,5%-nál) találtak összefüggést a granulocytopenia és a gyógyszer között. Az ACTG 245 dupla vak, placebo kontrollos vizsgálatban a súlyos, gyógyszerrel összefüggő granulocytopenia gyakorisága 5/305 (1,6%) volt. Szórványos esetekben észleltek Stevens-Johnsonszindrómát illetve e kórkép és a toxikus epidermális necrolysis közötti átmenetnek megfelelő állapotot. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Systemás vírusellenes szerek, non-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok; ATC kód: J05AG01. Hatásmechanizmus A nevirapin a HIV-1 vírus nem nukleozid reverz transzkripció gátlója (NNRTI). A nevirapin a HIV-1 reverz-transzkriptáz nem kompetitív gátlója, azonban nem rendelkezik biológiailag jelentős gátló hatással a HIV-2 reverz-transzkriptázra vagy az eukaryota DNS-polimerázok ?, ?, ? vagy ? változataira. In vitro antivirális aktivitás A nevirapin medián EC50-értéke (50%-os inhibitoros koncentráció) 63 nM volt A, B, C, D, F, G és H kládokból származó M-csoportú HIV-1 izolátumok és humán embrionális vese 293 sejteken replikálódó keringő rekombináns formák (CRF), CRF01 AE, CRF02_AG, és CRF12_BF esetében. Egy vizsgálatban, amely 2923, túlnyomórészt B-altípusú HIV-1 klinikai izolátumot tartalmazott,az átlagos EC50-érték 90 nM volt. Hasonló EC50-értéket kaptak, ha a nevirapin antivirális aktivitását perifériás vér mononukleáris sejtjein, monocitából származó makrofágokon vagy limfoblaszt sejtvonalakon mérték. A nevirapin nem mutatott antivirális aktivitást az O-csoportú HIV-1 és HIV-2 izolátumokkal szemben. A nevirapin efavirenzzel kombinációban erős antagonista anti-HIV-1 aktivitást mutatott in vitro (lásd 4.5 pont), és a hatás antagonizmus szempontjából additív volt a proteáz inhibitor ritonavirrel vagy a fúziós inhibitor enfuvirtiddel. A nevirapin additív szinergista anti-HIV-1 hatást mutatott a proteáz inhibitor amprenavirral, atazanavirral, indinavirral, lopinavirral, nelfinavirral, szakvinavirral és tipranavirral, valamint az NRTI abakavirral, didanozinnal, emtricitabinnal, lamivudinnal, sztavudinnal, tenofovirral és zidovudinnal kombinálva. A nevirapin anti-HIV-1 aktivitását in vitro az anti-HBV adefovir és az anti- HCV ribavirin antagonizálta. Rezisztencia Nevirapinra (a szokványosnál 100-250-szer) kevésbé érzékeny vírusok jelennek meg a HIV-1 izolátumok sejtkultúráiban. A gentípus elemzés a HIV-1 RT gén Y181A és/vagy V106A részeinek a vírustörzstől és az alkalmazott sejtvonaltól függő mutációit mutatta ki. A sejtkultúrában a nevirapin-rezisztencia kialakulásáig eltelt idő nem változott, ha a nevirapint számos más NNRTI-szerrel kombinációban alkalmazták. A korábban nem kezelt, nevirapint (n=24) vagy nevirapint és ZDV-t (n=14) kapó betegekből származó HIV-1 izolátumok fenotípusos és genotípusos változásait 1-12 héten át végzett, fázis I és II vizsgálatokban vizsgálták. Egyhetes nevirapin monoterápiát követően 3/3 betegeből származó izolátumoknál találtak csökkent nevirapin-érzékenységet a sejttenyészetben. Egyes betegek izolátumaiban K103N, V106A, V108I, Y181C, Y188C és G190A aminosav szubsztitúciót eredményező egy vagy több RT mutációt mutattak ki, már 2 héttel a kezelés kezdetét követően. A nevirapin monoterápia 8. hetére a vizsgált betegek 100%-ánál (n=24) több mint 100-ad részére csökkent a nevirapin érzékenység a sejttenyészetben a kiinduláshoz viszonyítva, és egy vagy több nevirapinnal kapcsolatos RT rezisztencia mutációt is kimutattak. Tizenkilenc betegnél (80%) a dózistól függetlenül Y181C szubsztitúciójú izolátumot mutattak ki. A korábban antiretrovirális szerrel nem kezelt, 48 héten át naponta egyszer (n=25) vagy kétszer (n=46) lamuvidinnal és sztavudinnal kombinált nevirapint kapó, virológiailag sikertelenül kezelt (n=71) betegből származó izolátumok genotípus elemzése azt mutatta, hogy 8/25, illetve 23/46 betegnél találtak a következő, NNRTI-rezisztenciával összefüggő szubsztitúcióból egyet vagy többet: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L és M230L. Kereszt-rezisztencia In vitro körülmények között rövid idő alatt más NNRTI-okkal szemben is rezisztens HIV-törzsek jelentek meg. A nevirapin-rezisztens HIV-1 klinikai izolátumok kereszt-rezisztenciát mutattak a szintén NNRTI delavirinnel és efavirenzzel. A rezisztencia-vizsgálatok eredményeitől függően a továbbiakban egy etravirint tartalmazó kezelési séma alkalmazható. A nevirapin és a HIV PI-k, HIV-integráz inhibtorok vagy HIV "entry" inhibitorok közötti kereszt-rezisztencia nem valószínű, mivel ezen enzimek célpontjai különbözőek. Hasonlóképpen a nevirapin és az NRTI-k közötti kereszt-rezisztencia is kevéssé valószínű, mivel a reverz-transzkriptázon a molekulák kötőhelye különböző. Klinikai eredmények A nevirapin hatékonyságát kezeletlen, illetve korábban már kezelt HIV-fertőzötteken egyaránt értékelték. Korábban nem kezelt betegeken végzett vizsgálatok 2NN vizsgálat A kettős nem nukleozid (2NN) vizsgálat randomizált, nyílt, multicentrikus, prospektív vizsgálat volt, amelyben az NNRTI nevirapint, az efavirenzet és a két gyógyszer együttes adását hasonlították össze. Ezerkétszáztizenhat, a vizsgálat megkezdésekor HIV-1 RNS >5000 kópia/ml-rel rendelkező, korábban antiretrovirális szerrel nem kezelt beteg kapott 400 mg nevirapint naponta egyszer, 200 mg nevirapint naponta kétszer, 600 mg efavirenzet naponta egyszer, vagy nevirapint (400 mg) és efavirenzet (800 mg) naponta egyszer, plusz sztavudint és lamivudint 48 héten át. Az elsődleges végpontot, a kezelés sikertelenségét a következők szerint határozták meg: a plazma HIV-1 RNS-szintjének kisebb mint 1 log10 csökkenése az első 12 hétben, két egymást követő mérés során több mint 50 kópia/ml a 24. hetet követően, a betegség progressziója (újonnan észlelt Centers for Disease Control and Prevention C fokozatú esemény vagy halál), illetve terápiaváltás. Az átlagéletkor 34 év volt, a betegek 64%-a volt férfi, a CD4-sejtszám medián értéke 170, illetve 190 sejt/mm3 volt a napi kétszeri nevirapin-, illetve efavirenz-csoportban. A két kezelési csoport között nem volt jelentős különbség a demográfiai és a vizsgálat megkezdésekor mért jellemzők tekintetében. Az előre meghatározott hatékonysági összehasonlítást a napi kétszeri nevirapin és efavirenz kezelési csoport között végezték. Az elsődleges hatékonyság összehasonlításának részletei az 1. táblázatban láthatók. 1. táblázat A sikertelenül kezelt betegek száma, a kezelés sikertelenségének összetevői, és a 48. héten <50 kópia/ml HIV-RNS koncentrációjú betegek száma (Intention-to-Treat (ITT) analízis) Nevirapin 200 mg naponta kétszer (n=387) Efavirenz 600 mg naponta egyszer (n=400) Sikertelen kezelés a 48. héten vagy az előtt, % (95% CI) 43,7% (38,7-48,8) 37,8% (33,0-42,7) A sikertelenség összetevői (%) Virológiai Progresszió Kezelés váltás Az NNRTI végleges cseréje (n) Az NNRTI átmeneti leálítása (n) Kiegészítő antiretrovirális gyógyszerelés (n) Nem megengedhető NNRTI váltás (n) El nem kezdett ART* (n) 18,9% 2,8% 22,0% 61 13 1 1 9 15,3% 2,5% 20,0% 51 8 1 1 19 Plazma HIV-1 RNS koncentráció <50 kópia/ml a 48. héten % (95% IC) 65,4% (60,4-70,1) 70,0% (65,2-74,5) *ART = antiretrovirális terápia Összességében a kezelés sikertelensége számszerűsítve alacsonyabb volt ugyan az efivarenz-csoportban, mint a csak nevirapint szedő csoportban, a vizsgálat eredményei mégsem bizonyították, hogy az efivarenz felülmúlná a naponta kétszer adott nevirapint a kezelési sikertelenség tekintetében. Ezeknél a kezelési csoportoknál azonban 10%-os határokon belüli ekvivalenciát nem állapítottak meg, bár a vizsgálatot ilyen analízis céljára is megfelelően végezték. A naponta kétszer adott nevirapin és az efavirenz nem különbözött szignifikánsan a hatékonyság tekintetében (p=0,091). Nem volt szignifikáns különbség a naponta kétszer adott nevirapin és az efavirenz között a kezelés sikertelenségének egyik összetevője között sem, a virológiai sikertelenséget is beleértve. Összefüggést találtak a nevirapinnel (400 mg) együtt adott efivarenz (800 mg) és a legnagyobb gyakoriságot mutató klinikai mellékhatások, illetve legnagyobb arányú kezelési sikertelenség (53,1%) között. Mivel a nevirapinnal együtt adott efivarenz kezelési séma hatásosság szempontjából nem nyújt további előnyöket, és több mellékhatást okoz, mint amikor a gyógyszereket önmagukban alkalmazzák, ezért ez a kezelési séma nem ajánlott. A naponta kétszer nevirapint kapó betegek 20%-a és az efivarenzet kapó betegek 18%-a legalább 3. vagy 4. kategóriájú klinikai mellékhatásokat észlelt. Klinikai mellékhatásként hepatitist jelentettek 10 beteg (2,6%) esetében a nevirapint naponta kétszer szedő csoportból és 2 beteg (0,5%) esetében az efivarenzet szedő csoportból. A laboratóriumi vizsgálattal kimutatható hepatotoxicitást legalább 3. vagy 4. kategóriába sorolható mellékhatásként tapasztaló, naponta kétszer nevirapint kapó betegek aránya 8,3%, míg az efivarenz-csoportban 4,5% volt. A laboratóriumi vizsgálattal kimutatható hepatotoxicitást 3. vagy 4. kategóriába sorolható mellékhatásként tapasztaló, hepatits B vagy hepatitis C vírussal fertőzött betegek aránya 6,7%, illetve 20,0% volt a nevirapint naponta kétszer szedők csoportjában és 5,6%, illetve 11,1% volt az efivarenz-csoportban. 2NN 3-éves utákövetés vizsgálat Ez egy retrospektív, multicentrikus vizsgálat, ami a sztavudinnal és lamuvidinnal kombinációban adott nevirapin és efavirenz hatékonyságát hasonlítja össze a 2NN betegeknél a 49. és 144. hét közötti időszakban. Azokat a betegeket kérték meg a vizsgálatban való részvételre, akik részt vettek a 2NNvizsgálatban és még mindig aktív követés alatt voltak a 48. héten, amikor a vizsgálat lezárult, és még kezelés alatt álltak a vizsgálati klinikán. A primer vizsgálati végpontok (a sikertelenül kezelt betegek százalékos aránya) és a szekunder végpontok, valamint a kezelés alapjai az eredeti 2NN-vizsgálatéhoz hasonlók voltak. A 2. táblázat ennek a vizsgálatnak a fő hatékonysági eredményeit mutatja. 2. táblázat A sikertelenül kezelt betegek száma, a sikertelenség összetevői, és a <400 kópia/ml plazma HIV-RNS-ű betegek száma a 49. és 144. hét között (ITT analízis) Nevirapin 200 mg naponta kétszer (n=224) Efavirenz 600 mg naponta egyszer (n=223) Sikertelen kezelés (%) 35,7 35,0 Virologógiai sikertelenség (>400 c/ml) (%) 5,8 4,9 pVL <400 c/ml 144. héten (%) 87,2 87,4 CD4 emelkedés (sejt/mm3) +135 +130 Betegség progresszió / halál (%) 5,8 6,3 Ebben a vizsgálatban a nevirapinra adott tartós, leglább 3 éves választ dokumentáltak. A kezelés sikertelenségének tekintetében 10%-os tartományon belüli ekvivalenciát mutattak ki a naponta kétszer adott nevirapi és az efavirenz között. Sem a primer (p=0,92) sem a szekunder végpontok nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget az efavirenz és a naponta kétszer 200 mg nevirapin között. Kezelt betegeken végzett vizsgálatok NEFA-vizsgálat A NEFA-vizsgálat egy kontrollos, prospektív, randomizált vizsgálat, amelyben azoknak a nem kimutatható terhelésű betegeknek a kezelési lehetőségeit értékelték, akiket proteáz inhibitor (PI) alapú kezelésről állítottak át nevirapinra, efavirenzre vagy abakavirra. A vizsgálatba véletlenszerűen került 460 olyan felnőtt, aki két nukleozid reverz-transzkriptáz inhibitort és leglább egy PI-t szedett, és akiknek a plazma HIV-1 RNS-szintje 200 kópia/ml-nél alacsonyabb volt a PIről nevirapinra (155 beteg), efavirenzre (156) vagy abakavirra (149) történő váltás előtt legalább 6 hónapon át. A primer végpontok a következők voltak: halál, szerzett immundeficiencia szindróma kialakulása, vagy a HIV-1 RNS-szint 200 kópia/ml-re vagy a fölé történő emelkedése. A fő végpontokra vonatkozó eredményeket a 3. táblázat mutatja. 3. táblázat A kezelés kimenetele 12 hónappal a PI alapú kezelésről történő átállítást követően Nevirapin (n=155) Efavirenz (n=156) Abakavir (n=149) Number of patients Halál 1 2 1 AIDS kialakulása 0 0 2 Virológiai sikertelenség A gyógyszer szedése alatt A gyógyszerre történő váltást követően 14 8 6 7 5 2 16 16 0 A követésből kimaradt 3 6 8 A gyógyszerre történő váltás virológiai sikertelenség nélkül 20 29 9 Válasz; a gyógyszert szedi 12 hónap után is 117 112 113 A 12. hónapban a Kaplan-Meier-féle becsléssel a végpont elérésének valószínűsége a nevirapincsoportban 10%, az efavirenz-csoportban 6% és az abakavir-csoportban 13% volt (p=0,10 az intention-totreat analízis alapján). A mellékhatások általános incidenciája lényegesen alacsonyabb volt az abakavir-csoportban (61 beteg, illetve 41%), mint a nevirapin-csoportban (83 beteg, illetve 54%) vagy mint az efivarenz-csoportban (89 beteg illetve 57%). Lényegesen kevesebb beteg szakította meg a vizsgált gyógyszerrel végzett kezelést az abakavir-csoportban (9 beteg, ill. 6%), mint a nevirapin-csoportban (26 beteg, ill. 17%) vagy mint az efivarenz-csoportban (27 beteg, ill. 17%) (lásd az alábbi táblázatban). Az egy vagy több mellékhatást tapasztaló betegek száma* Mellékhatás Nevirapin (N=155) Efavirenz (N=156) Abakavir (N=149) Bármely mellékhatás 3. vagy 4. kategóriájú mellékhatás A kezelés megszakítását kiváltó mellékhatás Bármely mellékhatás 3. vagy 4. kategóriájú mellékhatás A kezelés megszakítását kiváltó mellékhatás Bármel y mellékhatás 3. vagy 4. kategó -riájú mellék -hatás A kezelés megszakítását kiváltó mellékhatás Betegek száma (százalék) Klinikai - Neuropszichiátriai 11 6 6 48 22 19 14 1 0 - Bőr 20 13 12 11 3 3 7 0 0 - Gastrointestinalis 6 2 0 8 4 4 12 2 1 - Szisztémás** 7 1 1 5 2 0 10 8 8 - Egyéb 25 8 1 11 5 1 12 3 0 Laboratóriumi - az aminotransferázszintek növekedése 12 6 4 4 1 0 5 1 0 - Hyperglykaemia 2 2 2 2 2 0 1 1 0 Összesen 83 (54)** * 38 26 (17)*** * 89 (57)*** 39 27 (17)*** * 61 (41)** * 16 9 (6)**** * A 3. kategóriájú mellékhatást súlyosként, a 4. kategóriájú mellékhatást életet veszélyeztetőként határozták meg. ** Szisztémás mellékhatások, beleértve a túlérzékenységi reakciókat is *** P=0,02 a Khi-négyzet vizsgálat (chi-square test) szerint ****P=0,01 a Khi-négyzet vizsgálat (chi-square test) szerint. A fertőzés perinatális transzmissziója A Kampalában (Uganda) elvégzett HIVNET 012 vizsgálat a nevirapinnak a HIV-1 fertőzés vertikális transzmissziójának megelőzésében mutatott hatékonyságát elemezte. Az anyák csak a vizsgálati antiretrovirális kezelést kapták ezekben a vizsgálatokban. A vizsgálathoz az anya-csecsemő párokat random válogatták két csoportra. Az egyik csoport nevirapint kapott szájon át: az anya a vajúdás kezdetekor 200 mg-ot, az újszülött pedig, a világra jövetelét követő 72 órán belül, 2 mg/ttkg nevirapint kapott. A másik csoport ultrarövid hatástartamú zidovudin-kezelésben részesült: az anya a vajúdás megindulásakor 600 mg, majd a szülés befejeződéséig 300 mg zidovudint kapott nem adtak más antiretrovirális szert. A 14-16 hetes újszülöttek kumulatív HIV-1 fertőzöttségi rátája a nevirapinnal kezelt csoportban (n=310) 13,1%, az ultrarövid hatástartamú zidovudin-kezelésben részesülő csoportban (n=308) 25,1% volt (p=0,00063). Egy vizsgálat során HIV-fertőzött anyák újszülöttjei vagy placebót vagy egyszeri dózisú nevirapint kaptak, majd 30 HIV-fertőzött újszülöttből 15 placebót kapó, illetve 15 egyszeri dózisú nevirapint kapó újszülöttet tovább kezeltek nevirapin és egyéb antiretroviális gyógyszer kombinációjával. A virológiai sikertelenség 6 hónapos kezelést követően a nevirapin és egyéb antiretroviális gyógyszer kombinációjával kezelt, előzetesen egyszeri dózisú nevirapint kapó újszülöttek (15-ből 10) esetében lényegesen nagyobbnak bizonyult, mint az előzetesen placebót kapóknál (15-ből 1). Mindez azt jelzi, hogy a HIV-1 perinatális transzmissziójának prevenciójaként az újszülötteknek egyszeri dózisban előzetesenen adagolt nevirapin csökkentheti az anyánál a kombinációs terápia részeként adott nevirapin hatásosságát. Egy vizsgálat szerint, melyben a résztvevő nők az anyáról a gyermekre történő transzmisszió prevenciójaként egyszeri dózisú nevirapint kaptak, majd nevirapin és egyéb antiretrovirális gyógyszer kombinációjával kezelték őket, a 123 nő közül 29-nél, vagyis 24%-nál lépett fel viroló | 
