Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Folyadék inhalációs gőz képzéséhez. Tiszta, színtelen, jellemző szagú illékony folyadék. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1,00 ml szevoflurán 1 ml folyadékban. Tulajdonságok: Forráspont: (760 Hgmm-en) 58,6 °C. Fajsúly: (20 °C): 1,520-1,525. Vaporizációs nyomás Hgmm-ben: 20 °C-on 157, 25 °C-on 197, 36 °C-on 317. Eloszlási együtthatók 37 °C-on: vér/gáz: 0,63-0,69; víz/gáz: 0,36; olivaolaj/gáz: 47,2-53,9; agyszövet/gáz: 1,15. Eloszlási együttmutatók 25 °C-on gumira és plasztikra: Gumi: 14; butil-kaucsuk: 7,7; PVC: 17,4; polietilén: 1,3. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása 0,03-0,20% víz, mint stabilizáló szer. Javallat4.1 Terápiás javallatok Inhalációs anesztézia. Általános anesztézia bevezetése és fenntartása felnőtt és gyermek betegeknél. Alkalmazható kórházi és járóbeteg rendelésen történő ellátás során egyaránt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A szevoflurán adagolása az elpárologtatott folyadék belégzésével történik. Alkalmazásához kizárólag speciálisan, a szevoflurán adagolására kalibrált vaporizátor használható a kibocsátott anesztetikum-koncentráció pontos ellenőrzése céljából. Premedikáció A premedikációt az egyes beteg egyéni szükségletének megfelelően, az aneszteziológus belátása/szakmai megítélése szerint kell megválasztani. Sebészeti anesztézia A vaporizátor által az anesztézia során kibocsátott szevoflurán koncentrációját ismerni kell. Ennek megvalósítása a célzottan a szevofluránra kalibrált vaporizátor alkalmazásával lehetséges. Indukció Az adagolást egyénre szabottan kell végezni, a beteg életkorának és klinikai állapotának megfelelően megállapítva a szükséges hatás eléréséig. Rövid hatású barbiturát vagy egyéb intravénás indukciós szer adható, amelyet a szevoflurán inhaláció követ. Szevoflurán indukció végezhető oxigénben vagy oxigén/dinitrogén-oxid keverékkel történő kombinációban. Az anesztézia indukciója céljából a szevoflurán legfeljebb 8%-os belélegzési koncentrációja kevesebb, mint 2 perc alatt rendszerint sebészeti anesztéziát biztosít mind felnőttek, mind gyermekek esetében. Az anesztézia fenntartása A sebészeti szintű anesztéziát 0,5 - 3%-os szevoflurán koncentrációval egyidejűleg alkalmazott dinitrogén-oxiddal vagy anélkül fenn lehet tartani. A szevofluránra vonatkozó MAK (minimális alveoláris koncentráció) értékek az életkorral változnak. Szevoflurán MAK értéke az életkor függvényében A beteg életkora (év) Szevoflurán oxigénben Szevoflurán 65% N2O/35% O2-ben 0 - 1 hónap* 3,3% nincs adat 1-< 6 hónap 3,0% nincs adat 6 hónap -< 3 év 2,8% 2,0** 3 - 12 év 2,5% 25 2,6% 1,4% 40 2,1% 1,1% 60 1,7% 0,9% 80 1,4% 0,7% * Érett újszülötteknél. A MAK értéket koraszülött csecsemőknél nem határozták meg. **1 - < 3 éves gyermekek esetén a gázelegy összetétele 60% N2O/40% O2 volt. Ébredés Az ébredési idő a szevoflurán anesztéziát követően általában rövid. Ezért a betegnek korábban lehet szüksége posztoperatív fájdalomcsillapításra. Időskor A MAK az életkor emelkedésével csökken. Nyolcvan éves életkorban a MAK eléréséhez szükséges átlagos szevoflurán koncentráció kb. 50%-a a 20 éves életkorban szükséges koncentrációnak. Gyermekek és serdülők Kérjük, használja az 1. táblázatot a gyermekek életkor szerinti MAK értékének meghatározásához. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A szevoflurán nem alkalmazható a malignus hyperthermia ismert vagy gyanított genetikai hajlama esetén. A szevoflurán nem alkalmazható a szevofluránnal vagy egyéb halogénezett szerekkel szembeni ismert vagy gyanított túlérzékenység esetén (pl. anamnézisben májműködési zavar, ismeretlen okból bekövetkező láz vagy leukocitózis jelentkezése esetén ezen készítmények valamelyikével végzett anesztézia után). A szevoflurán alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél az általános érzéstelenítés ellenjavallt. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A szevoflurán légzésdepressziót okozhat, amit fokozhat a narkózis indukcióhoz szükséges premedikáció vagy más gyógyszerek, amelyek légzésdepressziót okoznak. A légzést figyelemmel kell kísérni és amennyiben szükséges, mesterségesen kell segíteni. A szevofluránt kizárólag a szevoflurán adagolására kalibrált porlasztó segítségével szabad alkalmazni! Alkalmazási szabályok A szevofluránt kizárólag az általános érzéstelenítési eljárásokban jártas orvos használhatja. Alkalmazásakor biztosítani kell a szövődmények elhárításának és az újraélesztésnek a személyi és tárgyi feltételeit. Gondoskodni kell olyan eszközökről, amelyek szükség esetén azonnal lehetővé teszik a szabad légutak biztosítását, átjárhatóságának fenntartását, a mesterséges lélegeztetést, az oxigénadagolását, a keringés újraindítását és fenntartását. A porlasztóból kiáramló szevoflurán koncentrációját pontosan ismerni kell. Mivel az inhalációs anesztetikumok fizikai jellemzői eltérőek, kizárólag szevofluránra specifikusan kalibrált porlasztók használhatók. Az általános érzéstelenítés kizárólag személyre szabott módon, a beteg válaszreakciói alapján kerülhet alkalmazásra. Az anesztézia mélységével párhuzamosan a vérnyomás és a légzési percvolumen csökken. Malignus hyperthermia Az erre hajlamos betegeknél az érzéstelenítőszerek (szevoflurán is) belégzése a vázizomzat hipermetabolikus állapotát eredményezheti és fokozott oxigénigénnyel járó, malignus hyperthermia néven ismert klinikai tünetegyüttes kialakulását idézheti elő. A klinikai szindrómát hypercapnia jelzi, valamint jelentkezhet még izomrigiditás, tachycardia, tachypnoe, cianózis, ritmuszavar és/vagy instabil vérnyomás. Ezen nem jellegzetes tünetek - mint az akut hypoxia, hypercapnia és hypovolaemia-, felületes anesztézia során is jelentkezhetnek Klinikai vizsgálatokban egy esetben jelentettek malignus hyperthermiát. Ezen kívül posztmarketing jelentésekben számoltak be malignus hyperthermiáról. Ezek egy része halálos kimenetelű volt. A malignus hyperthermia kezelése a tüneteket kiváltó hatóanyag (pl. szevoflurán) adagolásának azonnali leállítása mellett nátrium-dantrolen intravénás beviteléből (a beteg kezelésére vonatkozó további információk az intravénás nátrium-dantrolen alkalmazási előírásában találhatók) és kiegészítő/szupportív terápiából tevődik össze. Ilyen kezelés többek között a normális testhőmérséklet helyreállítására való maximális törekvés, szükség szerint légzés- és keringéstámogatás, és az ion-, a folyadék- és a sav-bázis háztartás eltéréseinek korrigálása. A vizeletürítést szorosan ellenőrizni, és szükség esetén támogatni kell a későbbiekben esetleg fellépő veseelégtelenség miatt. A beteg intenzív osztályon történő megfigyelése és komplex intenzív kezelése szükséges. Perioperatív hyperkalaemia Inhalációs anesztetikumok alkalmazása során ritkán a szérum káliumszint emelkedését figyelték meg, ami gyermekeknél szívritmuszavart és halált okozhat a posztoperatív időszakban. Úgy tűnik, hogy ennek legnagyobb esélye a látens vagy manifeszt neuromuszkuláris megbetegedésben (elsősorban Duchenne-féle izomdystrophiában) szenvedők körében van. Az esetek többségénél szukcinilkolin együttes alkalmazását írták le, de nem minden esetben. Az érintett betegeknél a szérum kreatin-kináz mennyisége jelentősen megemelkedett, és néhány esetben a vizeletben myoglobinuriával kapcsolatos változások is megfigyelhetőek voltak. Bár a jelenség bizonyos tekintetben a malignus hyperthermiára emlékeztet, egy esetben sem írtak le izommerevséget vagy hipermetabolikus állapotot. A hyperkalaemia és a rezisztens arrhytmiák korai, agresszív kezelése javasolt csakúgy, mint a látens neuromuszkuláris megbetegedés irányában történő későbbi kivizsgálás. Izolált esetekben a QT-megnyúlásáról, nagyon ritkán torsade de pointesról (kivételes esetekben halálos következménnyel) számoltak be. Óvatosság szükséges, ha erre hajlamos betegeket szevofluránnal kezelünk. Pompe-kórban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél kamrai ritmuszavar izolált eseteiről számoltak be. Az általános érzéstelenítés, beleértve a szevofluránt, óvatosan alkalmazandó mitokondriális betegségek esetén. Májfunkció Nagyon ritkán enyhe, középsúlyos és súlyos, icterusszal járó vagy nem járó posztoperatív májfunkciós zavarról vagy májgyulladásról számoltak be a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján. Klinikailag kell elbírálni a szevoflurán alkalmazását olyan betegeknél, akiknek májbetegsége van, vagy akik olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, ami májfunkciós eltéréseket okoz (lásd 4.8 pont). Halogénezett szénhidrogénekkel (beleértve a szevofluránt is) történő viszonylag rövid időn belüli ismételt expozíció megnövelheti a májkárosodás kockázatát. Az érzéstelenítés fenntartása során a szevoflurán koncentráció növelése a vérnyomás dózisfüggő csökkenését eredményezi. Az excesszív vérnyomáscsökkenés az anesztézia mélységével lehet arányos, mely adott esetben a belélegzett szevoflurán koncentrációjának csökkentésével korrigálható. Fokozott óvatosság szükséges a dózis meghatározásakor azoknál a betegeknél, akik hypovolaemiásak, alacsony a vérnyomásuk vagy más okból hemodinamikailag instabilak, pl. egyidejűleg adott gyógyszerek miatt. Csakúgy, mint minden egyéb anesztetikum esetén, a koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél a myocardialis ischaemia elkerülése érdekében fontos a hemodinamikai stabilitás fenntartása. Az általános érzéstelenítés hatásának elmúltát a beteg posztoperatív helyiségből történő elbocsátását megelőzően gondosan ellenőrizni kell. Bár a szevoflurán-anesztéziából történő ébredés általában néhány perc alatt megtörténik, az intellektuális funkciókra gyakorolt hatást az anesztéziát követő 2 - 3 napban nem vizsgálták. Mint egyéb anesztetikumok esetében, kis hangulati változások az alkalmazást követő több napon át fennállhatnak (lásd 4.7 pont). Néhány halogénezett anesztetikum esetében arról számoltak be, hogy a száraz CO2 abszorbenssel reagál és szénmonoxid (CO) keletkezik. Mindezidáig nem áll rendelkezésre adat arról, hogy ez szevoflurán alkalmazása során bekövetkezik-e. Annak érdekében, hogy a lélegeztető készülékben a CO képződésének lehetőségét minimumra csökkentsük, a CO2 abszorbenst ne engedjük kiszáradni. Kiszáradt CO2-abszorbens cseréje A kiszáradt CO2-abszorbens miatt, különösen a kálium-hidroxidot tartalmazó abszorbensek, mint pl. Baralyme esetében az altatógépben ritkán extrém hő, füst és/vagy spontán tűz kialakulását jelentették szevoflurán használata közben. A vaporizátoron beállított koncentrációhoz képest a belélegzett szevoflurán koncentrációjának szokatlan elhúzódó emelkedése vagy váratlan csökkenése a CO2-abszorbens extrém felmelegedésével lehet kapcsolatban. Bármely inhalációs anesztetikum, így a szevoflurán és a CO2 abszorbens közötti exoterm reakció akkor játszódhat le, ha a CO2-abszorbens a száraz gázkeverék hosszú időn keresztül történő átáramlása miatt kiszárad. Szevoflurán lebomlási termékeket (metanol, formaldehid, szén-monoxid, A-, B-, C- és D-származékokat) akkor találtak a lélegeztető készülékben, amikor maximális koncentrációjú (8%) szevofluránt áramoltattak át a kiszáradt CO2-abszorbensen huzamosabb időn keresztül (?2 óra). A formaldehid koncentrációja a lélegeztető készülék nátrium hidroxidot tartalmazó abszorbensében azonos volt azzal a formaldehid-szinttel, amely ismerten enyhe respiratorikus irritációt okoz. Az ilyen szélsőséges kísérleti modellben keletkező lebomlási termékek klinikai relevanciája ismeretlen. Ha a klinikus/aneszteziológus a CO2-abszorbens kiszáradását feltételezi, a szevofluránnal történő altatást megelőzően a CO2-abszorbenst ki kell cserélni. A legtöbb CO2-abszorbensen levő színjelző színe kiszáradás során nem szükségszerűen változik meg minden esetben. Ezért a jelentős színváltozás elmaradása nem jelenti a megfelelő nedvességtartalmat. A CO2-abszorbenst a látható színváltozástól függetlenül rutinszerűen ki kell cserélni. Vesekárosodás Veseelégtelenségben szenvedő betegeken (kezdeti szérum kreatininszint > 1,5 mg/dl) végzett kisszámú vizsgálatra való tekintettel a szevoflurán biztonságos alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésünkre elegendő adat, így veseelégtelenség esetében a szevoflurán csak kifejezett óvatossággal alkalmazható. Idegsebészet Koponyaűri nyomásfokozódás kockázatának kitett betegeknél a szevofluránt óvatosan, a koponyaűri nyomást csökkentő intézkedésekkel (pl. hiperventillációval) együtt kell alkalmazni. Görcsrohamok/convulsiók Néhány esetben görcsrohamról számoltak be a szevoflurán alkalmazásával kapcsolatban A szevoflurán alkalmazása görcsrohamokkal járt gyermekeknél, fiatal felnőtteknél csakúgy, mint idősebb felnőtt betegeknél is, hajlamosító tényezők megléte esetén, illetve anélkül is. Klinikailag kell elbírálni a szevoflurán alkalmazását olyan betegeknél, akiknél fennállhat a görcsrohamok kialakulásának kockázata. Gyermekeknél az anesztézia mélységét korlátozni kell. EEG-vel a szevoflurán adagját optimalizálni lehet, és ez segíthet elkerülni a roham kialakulását a görcsrohamra hajlamos betegeknél (lásd 4.4 pont - Alkalmazása gyermekeknél). Alkalmazás gyermekeknél A szevoflurán alkalmazása görcsrohamokkal járt. Ezek többsége gyermekeknél és fiatal felnőtteknél fordult elő 2 hónapos kor felett, anélkül, hogy a betegek többségénél hajlamosító kockázati tényező fennállt volna. Klinikailag kell elbírálni a szevoflurán alkalmazását olyan betegeknél, akiknél fennállhat a görcsrohamok kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont - Görcsrohamok/convulsiók). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy az éberséget igénylő tevékenységek (pl. gépjárművek vezetése vagy veszélyes gépek kezelése) végzése az általános érzéstelenítést követően egy ideig rosszabb/károsodott lehet (lásd 4.4 pont). Más altatószerekhez hasonlóan a készítmény alkalmazását követő 24 órán belül ellenjavallt a gépjárművezetés és a veszélyes szerkezetek, gépek kezelése. 4.9 Túladagolás Teendők túladagolás esetén: a gyógyszeradagolás beszüntetése, a légutak átjárhatóságának biztosítása, asszisztált vagy kontrollált mesterséges lélegeztetés tiszta oxigénnel, valamint a megfelelő szívműködés és keringés fenntartása. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A szevoflurán igazoltan biztonságos és hatásos a sebészeti gyakorlatban gyakran használt gyógyszerek széles körével (pl. központi, illetve a vegetatív idegrendszerre ható gyógyszerekkel, vázizom-relaxánsokkal, fertőzés elleni gyógyszerekkel, köztük aminoglikozidokkal, továbbá hormonokkal és szintetikus hormonszerű hatóanyagokkal, vérkészítményekkel és szív-érrendszerre ható gyógyszerekkel, pl. epinefrinnel) egyidejűleg alkalmazva. Epinefrin/adrenalin A szevoflurán az izofluránhoz hasonlóan érzékenyíti a szívizomzatot a külsőleg adott epinefrin/adrenalin arrhythmogén hatására. Indirekt módon ható szimpatomimetikumok Fennáll az akut hipertenzív epizód kockázata, ha a szevofluránt együtt alkalmazzák indirekt módon ható szimpatomimetikumokkal (amfetamin, efedrin). Béta-blokkolók A szevoflurán fokozhatja a béta-blokkolók negatív inotrop, chronotrop és dromotrop hatását a kardiovaszkuláris kompenzációs mechanizmusok gátlása révén. Verapamil Az atrioventricularis vezetés zavarát figyelték meg verapamil és szevoflurán együttes adása esetén. CYP2E1 induktorok Gyógyszerek és vegyületek, amelyek fokozzák a citokróm P450 enzimrendszerben a CYP2E1 aktivitását, mint pl. az izoniazid vagy az alkohol, fokozhatják a szevoflurán metabolizmusát, és a plazma fluorid koncentrációjának szignifikáns emelkedéséhez vezethetnek (lásd 5.2 pont). A szevofluran és izoniazid együttes adása növelheti az izoniazid májkárosító hatását. Orbáncfű Súlyos hypotensióról és elhúzódó ébredésről számoltak be, ha halogénezett inhalációs anesztetikumokat alkalmaztak olyan betegeknél, akiket hosszú ideig kezeltek orbáncfűvel. Béta-szimpatomimetikumok A béta szimpatomimetikumokat, pl. az izoprenalint, illetve az alfa- és béta szimpatomimetikumokat, pl. az adrenalint és a noradrenalint óvatosan kell szevoflurán-narcosis alatt alkalmazni a kamrai szívritmuszavar lehetséges kockázata miatt. Nem-szelektív MAO-gátlók Fennáll a krízis kockázata a műtét során. Általánosságban ajánlott, hogy a kezelést a műtét előtt 2 héttel hagyják abba. Kalcium-antagonisták A szevoflurán jelentős vérnyomáseséshez vezethet kalcium-antagonistákkal, különösképpen dihidropiridin-származékokkal kezelt betegeknél. Az additív negatív ionotrop hatás miatt óvatosan kell eljárni, amikor kalcium-antagonistákat inhalációs anesztetikumokkal alkalmaznak együtt. Szukcinilkolin A szukcinilkolin és az inhalációs anesztetikumok együttes alkalmazása ritkán a szérum káliumszint emelkedésével járt, amely pediátriai betegeknél szívritmuszavarokat és halált okozott az operációt követő időszakban. Barbiturátok A szevoflurán alkalmazása kompatibilis a sebészeti gyakorlatban széles körben használt barbiturátokkal. Benzodiazepinek és opioidok A benzodiazepinek és az opioidok várhatóan ugyanolyan módon csökkentik a szevoflurán MAK értékét, mint egyéb inhalációs anesztetikumokét. A szevoflurán alkalmazása kompatibilis a benzodiazepinekkel és opioidokkal, ahogyan azokat a sebészeti gyakorlatban általában alkalmazzák. Opioidok, mint például az alfentanil és a szufentanil, a szevofluránnal történő kombináció esetén szinergista módon csökkenthetik a pulzusszámot, a vérnyomást és a légzésszámot. Dinitrogén-oxid Mint az egyéb halogénezett inhalációs anesztetikumoknál, így a szevoflurán esetében is csökken a MAK, ha dinitrogén-oxiddal együtt alkalmazzák. A MAK ekvivalens felnőtteknél kb. 50%-kal, míg gyermekeknél 25%-kal csökken (lásd 4.2 pont). Neuromuszkuláris inhibitorok Mint az egyéb inhalációs anesztetikumok, a szevoflurán is befolyásolja a nem-depolarizáló izomrelaxánsok által létrehozott neuromuszkuláris blokád intenzitását és időtartamát. Amikor alfentanil-N2O anesztézia mellett alkalmazzák, a szevoflurán potencírozza a pankurónium, a vekurónium és az atrakurium által indukált neuromuszkuláris blokádot. Ezen izomrelaxánsok dózismódosítása szevofluránnal való egyidejű alkalmazásuk esetén hasonló mértékű ahhoz, mint ami az izoflurán mellett szükséges. A szevoflurán szukcinilkolinra és a depolarizáló izomrelaxánsok által indukált neuromuszkulásis blokád időtartamára kifejtett hatását nem tanulmányozták. Az anesztézia indukciója során használt izomrelaxánsok dóziscsökkentése késleltetheti az intubációra alkalmas állapot vagy a megfelelő izomrelaxáció kialakulását, mert a szevoflurán az izomrelaxánsok hatásának potencírozása az adagolása megkezdését követő néhány perc elteltével alakul ki. A nem-depolarizáló hatóanyagok közül a vekurónium, a pankurónium és az atrakurium kölcsönhatásait tanulmányozták. Specifikus irányelvek hiányában: (1). Endotrachealis intubációhoz ne csökkentse a nem-depolarizáló izomrelaxánsok dózisát, és (2) az anesztézia fenntartása során a nem-depolarizáló izomrelaxánsok dózisát valószínűleg csökkenteni kell az N2O/opioid anesztézia során alkalmazotthoz képest. Az izomrelaxánsok pótlólagos dózisait az idegstimulációra adott válaszreakció alapján kell meghatározni. 6.2 Inkompatibilitások A szevoflurán kémiailag stabil. Erős savak jelenlétében, illetve hő hatására sem észlelhető bomlása. A klinikai körülmények között végbemenő egyetlen ismert lebomlási reakció a CO2-abszorbensekkel (nátronmész és Baralyme) való közvetlen érintkezés esetén lezajló folyamat, melynek során kis mennyiségben PIFE (pentafluoroizopropenil fluorometil) és nyomokban PMFE (pentafluorometoxi izopropil fluorometil) keletkezik. A CO2 abszorbensekkel való interakció nemcsak a szevoflurán alkalmazásakor következik be. Az anesztézia során a bomlási termékek keletkezésének oka erős lúg jelenlétében (KOH és/vagy NaOH) a savas proton kivonása, ami a szevofluránból egy alkén (PIFE) keletkezését eredményezi. Hasonló folyamat zajlik be a halotánból történő 2-bromo-2-kloro1, 1-difluoro etilén (BCDFE) keletkezésekor is. Nagyobb mennyiségű PIFE képződik Baralyme, mint nátronmész alkalmazása során. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Mint minden, potens inhalációs anesztetikum, úgy a szevoflurán is dózisfüggő kardiorespiratorikus depressziót okozhat. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepesen súlyos, és átmeneti jellegű. A posztoperatív időszakban a műtét és az általános anesztézia gyakori következményeként hányingert, hányást és delíriumot figyeltek meg, ami az inhalációs anesztetikum, az intra- és posztoperatív időszakban alkalmazott egyéb szerek vagy a betegnek a sebészeti beavatkozásra adott reakciójának a következménye lehet. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: felnőtt betegeknél: hypotensio, hányinger és hányás, idős betegeknél: bradycardia, hypotensio és hányinger, valamint gyermekgyógyászati betegeknél: izgatottság, köhögés, hányás és hányinger. Az alábbi táblázat az összes olyan, klinikai vizsgálatokban előfordult mellékhatást felsorolja MedDRA szervrendszerenkénti csoportosításban, javasolt elnevezéssel, gyakoriság szerint, ami legalább lehetségesen összefüggött a szevofluránnal. Az alábbi gyakorisági kategóriák kerültek alkalmazásra: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), beleértve az egyedülálló eseteket is. A posztmarketing mellékhatások jelentése ismeretlen expozíciójú populációból, önkéntesen történik. Ebből következően a nemkívánatos események valós incidenciáját nem lehet meghatározni, gyakoriságuk "nem ismert". A szevofluránt kapó betegeknél észlelt mellékhatások típusa, súlyossága és gyakorisága hasonló volt, mint ami a referencia-gyógyszert kapó betegeknél volt észlelhető. A klinikai vizsgálatokból és posztmarketing adatokból származó mellékhatás-adatok: A szevofluránnal végzett klinikai vizsgálatok és posztmarketing tapasztalatok leggyakoribb mellékhatásainak összefoglalása Szervrendszer Gyakoriság Nemkívánatos esemény Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Anafilaxiás reakció 1 Anafilaxia-szerű reakció Túlérzékenység 1 Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori Izgatottság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nem ismert Aluszékonyság Szédülés Fejfájás Görcsroham/convulsio 2, 3 Dystonia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Bradycardia Tachycardia III. fokú AV-blokk Szívmegállás 4 Torsades de pointes QT-szakasz megnyúlással Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Gyakori Hypotensio Hypertensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert Köhögés Légzőszervi zavar Laryngospasmus Bronchospasmus Dyspnoe 1 Sípoló légzés 1 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Gyakori Hányinger Hányás Fokozott nyáltermelés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert Hepatitis 1, 2 Májelégtelenség 1, 2 Májnecrosis 1, 2 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Nem ismert Hidegrázás Láz Mellkasi diszkomfort 1 Malignus hyperthermia 1, 2 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert Kontakt dermatitis 1 Pruritus Bőrkiütés 1 Az arc duzzanata 1 Urticaria Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Kóros vércukorszint Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények 5 Kóros fehérvérsejtszám Emelkedett fluoridszint a vérben1 Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori Hypothermia 1Lásd 4.8 pont - Bizonyos mellékhatások részletes leírása. 2 Lásd 4.4 pont. 3 Lásd 4.8 pont - Gyermekek. 4 Nagyon ritka forgalomba hozatalt követő jelentés áll rendelkezésre a szívmegállásról a szevoflurán használatával kapcsolatban. 5 Néhány esetben a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek átmeneti megváltozásáról számoltak be a szevoflurán és a referencia szerek esetén. Bizonyos mellékhatások részletes leírása Szevofluránnal történő érzéstelenítés során és azt követően a szérum anorganikus fluoridszint átmeneti emelkedése fordulhat elő. Az anorganikus fluoridszint maximumát általában a szevofluránnal történt érzéstelenítés után 2 órán belül éri el, és 48 órán belül lecsökken a műtét előtti szintre. Klinikai vizsgálatokban az emelkedett fluoridkoncentráció nem mutatott összefüggést a vesefunkció beszűkülésével. Kevés beszámoló áll rendelkezésre a posztoperatív hepatitisről. Ezen kívül kevés forgalomba hozatalt követő tapasztalat ismert potens, illékony érzéstelenítőszer, köztük a szevoflurán alkalmazásával kapcsolatos májelégtelenségről és májsejtnecrosisról. Ugyanakkor nem lehet biztonsággal meghatározni ezen események tényleges incidenciáját és a szevoflurán alkalmazásával az összefüggésüket (lásd 4.4 pont). Kevés jelentés történt túlérzékenységről (köztük kontakt dermatitisről, kiütésről, dyspnoéról, sípoló légzésről, mellkasi diszkomfortról, az arc duzzanatáról vagy anafilaxia-szerű reakcióról), különösen a hosszú távú, foglalkozásköri inhalációs érzéstelenítőszer (köztük a szevoflurán) expozíciót illetően. Az erre hajlamos betegeknél a potens inhalációs érzéstelenítőszerek a vázizomzat hipermetabolikus állapotát válthatják ki, és fokozott oxigénigénnyel járó, malignus hyperthermia néven ismert klinikai tünetegyüttes kialakulását idézhetik elő (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A szevoflurán alkalmazása görcsrohamokkal járt. Ezek többsége gyermekeknél és fiatal felnőtteknél fordult elő 2 hónapos kor felett, anélkül, hogy a betegek többségénél hajlamosító kockázati tényező fennállt volna. Klinikailag kell elbírálni a szevoflurán alkalmazását olyan betegeknél, akiknél fennállhat a görcsrohamok kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: általános érzéstelenítők ATC kód: N01AB08 A szevoflurán gyorshatású inhalációs narkotikum. Alkalmazásakor klinikai hatásának változása gyorsan követi a belélegzett gázkoncentráció változásait. A fellépő narkózis könnyen és gyorsan alakul ki és a szer elhagyásakor a tudat gyorsan visszatér. Az anesztézia könnyen kézben tartható és biztonságos. A bevezetés alatt nem alakul ki izgalmi állapot és ritka a felsőlégutak irritációja; nem észleltek nagymértékű tracheobronchialis szekréciót vagy központi idegrendszeri izgalmat. Gyermekeken alkalmazva maszkos altatás során köhögés szevoflurán esetén szignifikánsan ritkábban következett be, mint halotánnal végzett narkózis során. Egyéb hatásos inhalációs narkotikumokhoz hasonlóan a szevoflurán is előidéz dózistól függő légzésdepressziót és a bevitt mennyiséggel arányos mértékben okozza a kardiovaszkuláris funkció depresszióját. Az adrenalin kiváltotta aritmogén küszöb a szevoflurán esetén hasonló az izofluránhoz és magasabb a halotánénál. Minimális hatással van az intrakraniális nyomásra. A CO2-ra fennálló reakciókészséget nem befolyásolja. Intrakraniális nyomásfokozódás kialakulásának veszélye során a szevoflurán kizárólag fokozott körültekintéssel alkalmazható az intrakraniális nyomást csökkentő beavatkozások pl. hiperventilláció alkalmazásával együtt. A szevoflurán nincs hatással a vese koncentrálóképességére elhúzódó narkózis esetén sem. Májkárosodott betegeknél (Child-Pugh A és B stádium) alkalmazható. Klinikai vizsgálatok Gyermekek és serdülők Egyes publikált vizsgálatok alapján gyermekeknél kognitív deficitet figyeltek meg ismételt és hosszan tartó altatószernek való kitettség esetén a korai életszakaszban. Ezeknek a vizsgálatoknak jelentős korlátai vannak, és nem tisztázott, hogy a megfigyelt hatások az érzéstelenítő/altatószer adásának, vagy a műtét egyéb tényezőinek, illetve fennálló betegségnek a következménye. Továbbá a közelmúltban publikált tanulmányok nem erősítették meg ezt a megfigyelést. Egyes érzéstelenítő/nyugtató hatású gyógyszerekkel végzett állatkísérletek publikációiban az agyi fejlődés korai szakaszát érintő mellékhatást jelentettek (lásd 5.3 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Szevoflurán a vérben mérsékelten oldódik, alveoláris koncentrációja az indukciót követően gyorsan emelkedik, majd az adagolás megszűntével gyorsan csökken. A felszívódott szevoflurán <5%-a alakul át a májban. Metabolitjaként hexafluoroizopropanol (HFIP) keletkezik szervetlen fluoridok és széndioxid (vagy más egy szénatomot tartalmazó fragmentum) felszabadulása közben. A keletkezett HFIP egyesül glükuronsavval, majd a vizelettel kiválasztódik. A klinikai kipróbálás során a szer vesebántalmakban szenvedő betegeknél sem befolyásolta a vesefunkciót. A szevoflurán csaknem teljes mennyiségének a tüdőn keresztül történő gyors távozása minimálisra szorítja az anyagcsere útján metabolizálódott anesztetikum arányát. A szevoflurán metabolizmusa barbiturátokkal nem gyorsítható, CYP2E1 működését fokozó anyagokkal (pl. izoniazid és alkohol) fokozható (lásd 4.5 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatkísérletben a hepaticus és a renalis keringés szevoflurán alkalmazása mellett jól fenntartható. A szevoflurán az izofluránhoz hasonlóan csökkenti az agyi metabolikus oxigenizációt (CMRO2). A CMRO2 50%-os csökkenését figyelték meg 2,0 MAK koncentráció során. Az állatkísérletek igazolták, hogy a szevoflurán jelentősen nem befolyásolja a cerebrális keringést. Állatokon a szevoflurán jelentősen csökkenti az EEG aktivitást, amely az izoflurán azonos hatású dózisával összehasonlítható. Normo- és hypocapnia során bekövetkező epileptiform aktivitás szevofluránval való összefüggése nem bizonyított. Enfluránnal ellentétben hypocapnia során alkalmazott ritmusos hangingerek hatására görcsszerű EEG aktivitás nem következett be. Patkányokon végzett vizsgálatok során a PIFE három órán át, 50-114 ppm koncentrációban kismértékű nephrotoxicitást okozott. A proximalis tubulus sejtekben mutattak ki elszórtan sejtelhalást. A patkányokon észlelt vesekárosodás kialakulásának módja és ennek humán vonatkozása nincs megalapozva. A PIFE patkányon nephrotoxocitást okozó koncentrációjának emberre vonatkoztatható értéke 150-200 ppm. A mindennapos klinikai gyakorlatban a nátronmész abszorbens alkalmazása során felnőttek esetében átlagosan 19 ppm (maximum 32 ppm) PIFE értéket észleltek. Patkányon végzett néhány vizsgálatban a mindennapos klinikai gyakorlatban megfigyeltnél magasabb PIFE szint mellett nephrotoxicitást észleltek. A patkányokon észlelt vesekárosodás kialakulásának módja és ennek humán vonatkozása nincs megalapozva. Vemhes és fiatal állatokkal végzett vizsgálatokról megjelent publikációk azt sugallják, hogy az érzéstelenítő- és altatószerek, melyek blokkolják az NMDA receptorokat és/vagy erősítik a GABA-aktivitást a gyors agynövekedés fázisában vagy szinapszisképzéskor, neuronális- és oligodendrocita-veszteséget okozhatnak a fejlődő agyban, illetve a szinaptikus morfológia és a neurogenezis megváltozását idézhetik elő 3 óránál hosszabb használat esetén. Ezekben a vizsgálatokban különböző hatóanyag-osztályba tartozó érzéstelenítő szereket vizsgáltak. Ezeknek a nem klinikai eredményeknek a klinikai jelentősége még nem meghatározott. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 250 ml folyadék barna színű PEN tartályba töltve, mely "Quik-Fil MK II" típusú záróelemmel vagy "ROPP" típusú záróelemmel, valamint biztonsági zsugorfóliával van ellátva. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A szevoflurán illékony, nem gyúlékony és nem robbanásveszélyes folyadék, megfelel a Nemzetközi Elektrotechnikai Tanács (International Electrotechnical Comission) 601-2-13 definiciójának. A szevofluránt csak a speciálisan szevoflurán használatára kalibrált és speciális szevoflurán töltőrendszerrel vagy szevoflurán specifikus csatlakozással ellátott vaporizáló alkalmazásával szabad használni. Megjegyzés ? (egy keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-nak ga pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AbbVie Kft. 1095 Budapest, Lechner Ödön fasor 7. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-6262/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. január 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. november 26. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2017. november 20. 12 OGYÉI/54660/2017 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Patkányon és nyúlon, legfeljebb 1 MAK dózissal végzett reprodukciós vizsgálatok nem igazolták a szevoflurán magzatkárosító hatását. Terhes nőknél történő alkalmazás tekintetében nincsenek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok, ezért a szevoflurán kizárólag egyértelműen indokolt esetben alkalmazható a terhesség alatt. Egyes érzéstelenítő/nyugtató hatású gyógyszerekkel végzett állatkísérletek során az agyi fejlődés korai szakaszát érintő mellékhatást jelentettek (lásd 5.3 pont). Vajúdás és szülés Egy klinikai vizsgálatban a szevoflurán biztonságosságát igazolták az anyát és a csecsemőt illetően, ha császármetszés során alkalmazták. Vajúdás és hüvelyi szülés során nem igazolták a szevoflurán biztonságosságát. Szoptatás Nem ismert, hogy a szevoflurán vagy metabolitjai kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Óvatossággal kell eljárni, ha a szevofluránt szoptató nőknél alkalmazzák. Megfelelő tapasztalatok hiányában a szevoflurán alkalmazását követő 48 órában nem javasolt a szoptatás, és az ezen időszak alatt termelődő tejet meg kell semmisíteni. Termékenység Patkányon és nyúlon legfeljebb 1 MAK dózissal végzett reprodukciós vizsgálatok nem igazolták a szevoflurán termékenységet károsan befolyásoló hatását. | 
