Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Fehér vagy törtfehér, filmbevonatú, kerek, mindkét oldalán domború, 6,4 mm átmérőjű, egyik oldalán "TMC", másik oldalán "25" jelzéssel ellátott filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóJANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 25 mg rilpivirinnek megfelelő rilpivirin-hidroklorid filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 56 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag Laktóz-monohidrát Kroszkarmellóz-nátrium Povidon K30 Poliszorbát 20 Szilikátos mikrokristályos cellulóz Magnézium-sztearát Filmbevonat Laktóz-monohidrát Hipromellóz 2910 6 mPa.s Titán-dioxid (E171) Makrogol 3000 Triacetin Javallat4.1 Terápiás javallatok Az EDURANT más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinálva, korábban antiretrovirális kezelésben nem részesült (terápia naív), ? 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterhelésű, 12 éves és idősebb betegek humán immundeficiencia vírus 1 (HIV-1) fertőzésének kezelésére javallott. A genotípusos rezisztencia vizsgálatnak kell irányítania az EDURANT használatát (lásd 4.4 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elindítania. Adagolás Az EDURANT ajánlott adagja egy 25 mg-os tabletta, naponta egyszer bevéve. Az EDURANT-ot étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Az adag módosítása Olyan betegeknél, akiket rifabutinnal kezelnek egyidejűleg, az EDURANT adagját naponta egyszer 50 mg-ra (két darab 25 mg-os tabletta) kell emelni. A rifabutin együttes alkalmazásának befejezésekor az EDURANT adagját naponta egyszer 25 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont). Kihagyott adag Ha a beteg elmulaszt bevenni egy EDURANT adagot, akkor a szokásos bevétel időpontját követő 12 órán belül a betegnek a lehető leghamarabb, étkezés közben be kell vennie a gyógyszert, majd folytatni a szokásos adagolási rendet. Ha a beteg elmulaszt bevenni egy EDURANT adagot, akkor a szokásos bevételi időpont után több mint 12 órával a beteg már ne vegye be az elmulasztott adagot, hanem folytassa a szokásos adagolási rendet. Ha a beteg a gyógyszer bevételét követő 4 órán belül hány, egy másik EDURANT tablettát kell bevennie étkezés közben. Ha a beteg a gyógyszer bevétele után több mint 4 órával hány, akkor a következő szokásos adagig nem szükséges bevennie egy másik EDURANT adagot. Speciális betegcsoportok Idősek Az EDURANT alkalmazásával kapcsolatban > 65 éves betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az EDURANT adag módosítása nem szükséges idős betegeknél (lásd 5.2 pont). Az EDURANT-ot ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni. Vesekárosodás Az EDURANT-ot elsősorban normális veseműködésű betegeknél vizsgálták. Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a rilpivirin dózis módosítása nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a rilpivirint óvatosan kell alkalmazni. Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a rilpivirin és egy erős CYP3A4-inhibitor (pl. ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített HIV proteáz inhibitor) kombináció csak akkor alkalmazható, ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 5.2 pont). A rilpivirin-kezelés az átlagos szérum kreatininszint korai, kisfokú emelkedését eredményezte, ami az idő múlásával stabil maradt, és nem tartották klinikailag jelentősnek (lásd 4.8 pont). Májkárosodás Az EDURANT alkalmazásával kapcsolatban az enyhe vagy közepes fokú (Child-Pugh A vagy B stádium) májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az EDURANT adag módosítása nem szükséges enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az EDURANT-ot óvatosan kell alkalmazni közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az EDURANT-ot súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Következésképpen az EDURANT súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az EDURANT biztonságosságát és hatásosságát < 12 éves gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Terhesség Terhesség alatt a rilpivirin alacsonyabb expozícióit figyelték meg, ezért a vírusterhelést szigorúan monitorozni kell. Alternatívaként megfontolható más antiretroivirális terápiás rendre (ART) történő áttérés (lásd 4.4, 4.6, 5.1 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja Az EDURANT-ot naponta egyszer, szájon át, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Ajánlott a filmtablettát egészben, vízzel lenyelni, szétrágni vagy összetörni nem szabad. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az EDURANT nem adható együtt az alább felsorolt gyógyszerekkel, mivel a rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése fordulhat elő (a CYP3A enzim indukciója vagy a gyomor-pH emelkedése miatt), ami az EDURANT terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.5 pont): - antikonvulzív szerek: karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin, - antimycobacterialis szerek: rifampicin, rifapentin, - protonpumpa gátlók, mint az omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, - a szisztémás glükokortikod dexametazon, kivéve az egyszeri adaggal végzett kezelést - lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Virológiai sikertelenség és a rezisztencia kialakulása Az EDURANT-ot nem vizsgálták bármely más, antiretrovirális-kezelésre korábban virológiai sikertelenséggel válaszoló betegnél. A rilpivirin rezisztenciával kapcsolatba hozható mutációk 5.1 pontban bemutatott listájának kell irányítania az EDURANT használatát a terápia naív populációban. A 96 hetes, felnőttekkel végzett fázis III vizsgálatok összesített hatásossági elemzésében a rilpivirinnel kezelt, a vizsgálat megkezdésekor > 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterhelésű betegeknél a virológiai sikertelenség kockázata magasabb volt (18,2% rilpivirin vs 7,9% efavirenz) mint a vizsgálat megkezdésekor ? 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterhelésű betegeknél (5,7% rilpivirin vs 3,6% efavirenz). Ezekben a vizsgálatokban a virológiai sikertelenség magasabb kockázatát figyelték meg a rilpivirin vizsgálati kar betegeinél az első 48 héten (lásd 5.1 pont). A vizsgálat megkezdésekor > 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterhelésű betegek, akiknél virológiai sikertelenség lépett fel, a kezelésből eredő rezisztencia magasabb arányát mutatták, mint a nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI) csoportban. A lamivudin/emtricitabin kezeléssel összefüggő rezisztencia több olyan betegnél fejlődött ki, akiknél a rilpivirin eredményezett virológiai sikertelenséget, mint az olyan betegeknél, akiknél az efavirenz járt virológiai sikertelenséggel (lásd 5.1 pont). A TMC278-C213 vizsgálatban a serdülőkre (12 - < 18 éves) vonatkozó megállapítások általánosságban összhangban voltak ezekkel az adatokkal (a részleteket lásd 5.1 pont). Csak olyan serdülőket szabad rilpipirinnel kezelni, akiknél valószínűsíthető a jó adherencia az antiretrovirális terápiához, mivel a szuboptimális adherencia rezisztencia kialakulásához és a későbbi kezelési lehetőségek elvesztéséhez vezethet. Mint más antiretrovirális gyógyszerek esetén, a rezisztencia vizsgálatnak kell irányítania a rilpivirin használatát (lásd 5.1 pont). Szív és érrendszer A rilpivirin terápiás adagokat meghaladó adagjainak (75 mg illetve 300 mg naponta egyszer) adása az elektrokardiogram (EKG) QTc-távolságának megnyúlásával járt (lásd 4.5, 4.8 és 5.2 pont). Az EDURANT ajánlott, napi egyszeri 25 mg-os adagjának nincs klinikailag jelentős hatása a QTc-re. Az EDURANT-ot óvatosan kell alkalmazni, ha olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyekről tudott, hogy a Torsade de pointes kockázatával járnak. Immunreaktivációs szindróma HIV-fertőzött, súlyosan immunhiányos betegeknél a CART megkezdésekor gyulladásos reakció alakulhat ki a tünetet nem okozó vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, és ez súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Idevágó példák a cytomegalovirus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, és szükség esetén kezelésüket el kell kezdeni. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont). Terhesség Terhesség alatt az EDURANT-ot csak akkor szabad alkalmazni, ha a potenciális előny kiegyenlíti a potenciális kockázatot. Amikor terhesség alatt naponta egyszer 25 mg rilpivirint szedtek, a rilpivirin alacsonyabb expozícióit figyelték meg. A III. fázisú vizsgálatokban az alacsonyabb rilpivirin-expozíció, ami hasonló a terhesség idején tapasztalthoz, a virológiai sikertelenség megnövekedett kockázatával társult, ezért a vírusterhelést szigorúan monitorozni kell (lásd 4.6, 5.1 és 5.2 pont). Alternatívaként megfontolható más antiretroivirális terápiás rendre történő áttérés. Fontos információ az EDURANT egyes összetevőiről Az EDURANT laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az EDURANT nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor néhány, EDURANT-ot szedő betegnél fáradtságot, szédülést és aluszékonyságot jelentettek, amelyre figyelemmel kell lenni a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek megítélésekor. 4.9 Túladagolás Az EDURANT túladagolásának nincs specifikus antidotuma. A rilpivirin túladagolással kapcsolatos humán tapasztalatok korlátozottak. A túladagolás tünetei közé tartozhatnak a fejfájás, hányinger, szédülés és/vagy szokatlan álmok. A rilpivirin túladagolás kezelése általános szupportív intézkedésekből áll, beleértve az életjelek monitorozását, az EKG- (QT-távolság) vizsgálatot és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. A további kezelést a klinikai tüneteknek megfelelően, vagy ahol rendelkezésre áll, a nemzeti toxikológiai központ javaslata szerint kell végezni. Mivel a rilpivirin erősen kötődik a plazmafehérjékhez, a dialízis valószínűleg nem eredményezi a hatóanyag jelentős eltávolítását. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A rilpivirin-expozíciót befolyásoló gyógyszerek A rilpivirint elsődlegesen a citokróm P450 (CYP)3A metabolizálja. Azok a gyógyszerek, amelyek indukálják vagy gátolják a CYP3A működését, ilyen módon befolyásolhatják a rilpivirin clearance-ét (lásd 5.2 pont). A rilpivirin és a CYP3A-t indukáló gyógyszerek együttadásakor a rilpivirin plazmakoncentráció csökkenését figyelték meg, amely csökkentheti a rilpivirin terápiás hatását. A rilpivirin és CYP3A-t gátló gyógyszerek együttadásakor a rilpivirin plazmakoncentráció emelkedését figyelték meg. A rilpivirin és gyomor-pH-t növelő gyógyszerek együttadása, csökkent rilpivirin plazmakoncentrációt eredményezhet, amely potenciálisan csökkentheti az EDURANT terápiás hatását. Gyógyszerek, melyeket a rilpivirin alkalmazása befolyásol Nem valószínű, hogy napi egyszeri 25 mg-os adagban a rilpivirin klinikailag jelentős hatással lenne a CYP által metabolizált gyógyszerek expozíciójára. A rilpivirin in vitro gátolja a P-glikoproteint (IC50 értéke: 9,2 µM). Egy klinikai vizsgálatban a rilpivirin nem befolyásolta jelentősen a digoxin farmakokinetikáját. Azonban teljesen kizárni nem lehet, hogy a rilpivirin növelheti azon gyógyszerek expozícióját, amelyeket a P-glipkoprotein szállít, amelyek érzékenyek a bélrendszeri P-glikoprotein gátlására, mint a dabigatrán-etexilát. A rilpivirin a MATE-2K transzporter in vitro inhibitora, IC50-értéke < 2,7 nM. Ennek a felfedezésnek a klinikai jelentősége jelenleg nem ismert. A kiválasztott antiretrovirális szerekkel és nem antiretrovirális gyógyszerekkel való ismert és elméleti interakciók az 1. táblázatban kerültek felsorolásra. Interakciós táblázat Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A rilpivirin és az együttadott gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat az 1. táblázat tartalmazza (növekedés "^", csökkenés "ˇ", nincs változás "-", nem értelmezhető "NA", konfidencia intervallum "CI"). 1. táblázat: INTERAKCIÓK MÁS GYÓGYSZEREKKEL ÉS ADAGOLÁSI AJÁNLÁSOK Gyógyszerek terápiás csoport szerint Interakció Mértani átlag változása (%) Az együttadásra vonatkozó ajánlások FERTŐZÉS ELLENI GYÓGYSZEREK Antiretrovirális szerek HIV Nukleozid/Nukleotid reverz transzkiptáz gátlók (NRTI-k) Didanozin*#M 400 mg naponta egyszer didanozin AUC ^ 12% didanozin Cmin NA didanozin Cmax - rilpivirin AUC - rilpivirin Cmin - rilpivirin Cmax - Nincs szükség dózismódosításra. A didanozint legalább két órával előbb vagy négy órával később kell alkalmazni, mint a rilpivirint. Tenofovir-dizoproxil*#M 245 mg naponta egyszer tenofovir AUC ^ 23% tenofovir Cmin ^ 24% tenofovir Cmax ^ 19% rilpivirin AUC - rilpivirin Cmin - rilpivirin Cmax - Nincs szükség dózismódosításra. Egyéb NRTI-k (abakavir, emtricitabin, lamivudin, sztavudin és zidovudin) Nem vizsgálták. Nem várható klinikailag jelentős gyógyszer interakció. Nincs szükség dózismódosításra. HIV Nem nukleozid reverz transzkiptáz gátlók (NNRTI-k) NNRTI-k (delavirdin, efavirenz, etravirin, nevirapin) Nem vizsgálták. A rilpivirin együttadása egyéb NNRTI-kel nem ajánlott. HIV PI-k alacsony dózisú ritonavirral együtt Darunavir/ritonavir*#M 800/100 mg naponta egyszer darunavir AUC - darunavir Cmin ˇ 11% darunavir Cmax - rilpivirin AUC ^ 130% rilpivirin Cmin ^ 178% rilpivirin Cmax ^ 79% (CYP3A enzimek gátlása) A rilpivirin egyidejű alkalmazása ritonavir-hatásfokozott PI-kel a rilpivirin plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatja, azonban nincs szükség dózismódosításra. Lopinavir/ritonavir (lágy gélkapszula)*#M 400/100 mg naponta kétszer lopinavir AUC - lopinavir Cmin ˇ 11% lopinavir Cmax - rilpivirin AUC ^ 52% rilpivirin Cmin ^ 74% rilpivirin Cmax ^ 29% (CYP3A enzimek gátlása) Egyéb hatásfokozott PI-k (atazanavir/ritonavir, fozamprenavir/ritonavir, szakvinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir) Nem vizsgálták. HIV PI-k s - alacsony dózisú ritonavir együttadása nélkül Nem hatásfokozott PI-k (atazanavir, fozamprenavir, indinavir, nelfinavir) Nem vizsgálták. A rilpivirin megnövekedett expozíciója várható. (CYP3A enzimek gátlása) Nincs szükség dózismódosításra. CCR5 antagonisták Maravirok Nem vizsgálták. Nem várható klinikailag jelentős gyógyszer interakció. Nincs szükség dózismódosításra. HIV Integráz lánctranszfer gátlók Raltegravir* raltegravir AUC ^ 9% raltegravir Cmin ^ 27% raltegravir Cmax ^ 10% rilpivirin AUC - rilpivirin Cmin - rilpivirin Cmax - Nincs szükség dózismódosításra. Egyéb antivirális szerek Ribavirin Nem vizsgálták. Nem várható klinikailag jelentős gyógyszer interakció. Nincs szükség dózismódosításra. Szimeprevir* szimeprevir AUC - szimeprevir Cmin - szimeprevir Cmax ^ 10% rilpivirin AUC - rilpivirin Cmin ^ 25% rilpivirin Cmax - Nincs szükség dózismódosításra. EGYÉB SZEREK ANTIKONVULZÍVOK Karbamazepin Oxkarbazepin Fenobarbitál Fenitoin Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható. (CYP3A enzimek indukciója) A rilpivirint tilos kombinációban alkalmazni ezekkel az antikonvulzivumokkal, mivel együttadásuk a rilpivirin terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3 pont). AZOL-TÍPUSÚ ANTIFUNGÁLIS SZEREK Ketokonazol*#M 400 mg naponta egyszer ketokonazol AUC ˇ 24% ketokonazol Cmin ˇ 66% ketokonazol Cmax - (CYP3A indukció a vizsgálatban alkalmazott magas rilpivirin adag következtében) rilpivirin AUC ^ 49% rilpivirin Cmin ^ 76% rilpivirin Cmax ^ 30% (CYP3A enzimek gátlása) Az ajánlott napi egyszeri 25 mg-os adagnál nincs szükség dózismódosításra, ha a rilpivirint ketokonazollal adják együtt. Flukonazol Itrakonazol Pozakonazol Vorikonazol Nem vizsgálták. Az EDURANT egyidejű alkalmazása azol-típusú antifungálás szerekkel a rilpivirin plazmakoncentrációjának emelkedését okozhatja. (CYP3A enzimek gátlása) Nincs szükség dózismódosításra. ANTIMYCOBACTERIALIS SZEREK Rifabutin* 300 mg naponta egyszer† rifabutin AUC rifabutin Cmin - rifabutin Cmax - 25-O-dezacetil-rifabutin AUC - 25-O-dezacetil-rifabutin Cmin - 25-O-dezacetil-rifabutin Cmax - A rilpivirin és rifabutin együttes alkalmazásának ideje alatt a rilpivirin adagját naponta egyszer 25 mg-ról naponta egyszer 50 mg-ra kell emelni. A rifabutin együttes alkalmazásának befejezésekor a rilpivirin adagját naponta egyszer 300 mg naponta egyszer (+25 mg rilpivirin naponta egyszer) rilpivirin AUC ˇ 42% rilpivirin Cmin ˇ 48% rilpivirin Cmax ˇ 31% 25 mg-ra kell csökkenteni. 300 mg naponta egyszer (+50 mg rilpivirin naponta egyszer) rilpivirin AUC ^ 16%* rilpivirin Cmin -* rilpivirin Cmax ^ 43%* * naponta egyszer önmagában adott 25 mg rilpivirinhez képest (CYP3A enzimek indukciója) Rifampicin*#M 600 mg naponta egyszer rifampicin AUC - rifampicin Cmin NA rifampicin Cmax - 25-dezacetil-rifampicin AUC ˇ 9% 25-dezacetil-rifampicin Cmin NA 25-dezacetil-rifampicin Cmax - rilpivirin AUC ˇ 80% rilpivirin Cmin ˇ 89% rilpivirin Cmax ˇ 69% (CYP3A enzimek indukciója) A rilpivirint tilos kombinációban alkalmazni rifampicinnel, mivel együttadásuk a rilpivirin terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3 pont). Rifapentin Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható. (CYP3A enzimek indukciója) A rilpivirint tilos kombinációban alkalmazni rifapentinnel, mivel együttadásuk a rilpivirin terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3 pont). MACROLID ANTIBIOTIKUMOK Klaritromicin Eritromicin Nem vizsgálták. A rilpivirin megnövekedett expozíciója várható. (CYP3A enzimek gátlása) Amennyiben lehetséges, alternatívák, pl. azitromicin adása megfontolandó. GLÜKOKORTIKOIDOK Dexametazon (szisztémás, Nem vizsgálták. A rilpivirin A rilpivirint nem szabad kivéve az egyszeri adag plazmakoncentrációjának kombinációban alkalmazni használata)dózisfüggő csökkenése várható.szisztémás dexametazonnal (kivéve az egyszeri adag), mivel (CYP3A enzimek indukciója)együttadásuk a rilpivirin terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3 pont). Mérlegelni kell az alternatívákat, főként hosszan tartó alkalmazáskor. PROTONPUMPA GÁTLÓK Omeprazol*#M 20 mg naponta egyszer omeprazol AUC ˇ 14% omeprazol Cmin NA omeprazol Cmax ˇ 14% rilpivirin AUC ˇ 40% rilpivirin Cmin ˇ 33% rilpivirin Cmax ˇ 40% (csökkent felszívódás a gyomor-pH emelkedése miatt) A rilpivirint tilos kombinációban alkalmazni protonpumpa gátlókkal, mivel együttadásuk a rilpivirin terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3 pont). Lanzoprazol Rabeprazol Pantoprazol Ezomeprazol Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható. (csökkent felszívódás a gyomor-pH emelkedése miatt) H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK Famotidin*#M 40 mg egyszeri adag bevéve 12 órával korábban, mint a rilpivirin rilpivirin AUC ˇ 9% rilpivirin Cmin NA rilpivirin Cmax - A rilpivirin és a H2-receptor antagonisták kombinációját különösen óvatosan kell alkalmazni. Csak napi egyszeri adagban adható H2-receptor antagonistákat szabad alkalmazni. Szigorú adagolási rend szükséges, a H2-receptor antagonisták legalább 12 órával korábban vagy legalább 4 órával később vehetők be, mint a rilpivirin. Famotidin*#M 40 mg egyszeri adag bevéve 2 órával korábban, mint a rilpivirin rilpivirin AUC ˇ 76% rilpivirin Cmin NA rilpivirin Cmax ˇ 85% (csökkent felszívódás a gyomor-pH emelkedése miatt) Famotidin*#M 40 mg egyszeri adag bevéve 4 órával később, mint a rilpivirin rilpivirin AUC ^ 13% rilpivirin Cmin NA rilpivirin Cmax ^ 21% Cimetidin Nizatidin Ranitidin Nem vizsgálták. (csökkent felszívódás a gyomor-pH emelkedése miatt) ANTACIDUMOK Antacidumok (pl. alumíniumvagy magnézium-hidroxid, kalcium-karbonat) Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható. (csökkent felszívódás a gyomor-pH emelkedése miatt) A rilpivirin és az antacidumok kombinációját különösen óvatosan kell alkalmazni. Antacidumokat legalább 2 órával korábban vagy legalább 4 órával később szabad bevenni, mint a rilpivirint. NARKOTIKUS ANALGETIKUMOK Metadon* 60-100 mg naponta egyszer személyre szabott adagban R(-) metadon AUC ˇ 16% R(-) metadon Cmin ˇ 22% R(-) metadon Cmax ˇ 14% rilpivirin AUC -* rilpivirin Cmin -* rilpivirin Cmax -* * korábbi kontroll adatok alapján Nincs szükség dózismódosításra ha rilpivirint és metadont kezdenek együtt adni. Azonban ajánlott a klinikai monitorozás, mivel néhány betegnél a metadon fenntartó terápia módosítására lehet szükség. ANTIARITMIÁS SZEREK Digoxin digoxin AUC - digoxin Cmin NA digoxin Cmax - Nincs szükség dózismódosításra. ANTIKOAGULÁNSOK Dabigatrán-etexilátNem vizsgálták. A dabigatrán A rilpivirin és a dabigatrán-etexilát plazmakoncentráció kombinációját óvatosan kell emelkedésének kockázata nem alkalmazni. zárható ki. (bélrendszeri P-gp gátlása) ANTIDIABETIKUMOK Metformin* 850 mg egyszeri adag metformin AUC - metformin Cmin NA metformin Cmax - Nincs szükség dózismódosításra. GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK Lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum) Nem vizsgálták. A rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható. (CYP3A enzimek indukciója) A rilpivirint tilos kombinációban alkalmazni lyukaslevelű orbáncfűvel, mivel együttadásuk a rilpivirin terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3 pont). ANALGETIKUMOK Paracetamol*#M 500 mg egyszeri adag paracetamol AUC - paracetamol Cmin NA paracetamol Cmax - rilpivirin AUC - rilpivirin Cmin ^ 26% rilpivirin Cmax - Nincs szükség dózismódosításra. ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK Etinilösztradiol* 0,035 mg naponta egyszer Noretindron* 1 mg naponta egyszer etinilösztradiol AUC - etinilösztradiol Cmin - etinilösztradiol Cmax ^ 17% noretindron AUC - noretindron Cmin - noretindron Cmax rilpivirin AUC -* rilpivirin Cmin -* rilpivirin Cmax -* * korábbi kontroll adatok alapján Nincs szükség dózismódosításra. HMG CO-A REDUKTÁZGÁTLÓK Atorvasztatin*#M 40 mg naponta egyszer atorvasztatin AUC - atorvasztatin Cmin ˇ 15% atorvasztatin Cmax ^ 35% rilpivirin AUC - rilpivirin Cmin - rilpivirin Cmax ˇ 9% Nincs szükség dózismódosításra. 5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ-GÁTLÓK (PDE-5) Szildenafil*#M 50 mg egyszeri adag szildenafil AUC - szildenafil Cmin NA szildenafil Cmax - rilpivirin AUC - rilpivirin Cmin - rilpivirin Cmax - Nincs szükség dózismódosításra. Vardenafil Tadalafil Nem vizsgálták. Nincs szükség dózismódosításra. * A rilpivirin és a gyógyszer közötti gyógyszerkölcsönhatást klinikai vizsgálatban értékelték. Minden más, feltüntetett gyógyszerkölcsönhatás csak előrejelzés. #M Ebben a gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban az együttesen alkalmazott gyógyszerre maximálisan kifejtett hatás értékelése érdekében a rilpivirint az ajánlott adagnál nagyobb adagban adták. Az adagolásra vonatkozó ajánlások a rilpivirin napi egyszeri 25 mg-os, ajánlott adagjára vonatkoznak. † Ezt a gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot a rilpivirin ajánlott adagjánál magasabb dózissal végezték. QT-megnyúlást okozó gyógyszerek Korlázott mennyiségű információ áll rendelkezésre a rilpivirin és az EKG QTc-távolság megnyúlásával járó gyógyszerek közötti farmakodinámiás kölcsönhatások lehetőségéről. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a rilpivirin terápiás adagot meghaladó adagjainak (75 mg naponta egyszer, illetve 300 mg naponta egyszer) adása az elektrokardiogram QTc-távolságának megnyúlásával járt (lásd 5.1 pont). Az EDURANT-ot óvatosan kell alkalmazni, ha olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyekről tudott, hogy a Torsade de pointes kockázatával járnak. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai fejlesztési program alatt (1368 beteg a TMC278-C209 (ECHO) és TMC278-C215 (THRIVE) fázis III, kontrollos vizsgálatokban) a vizsgálati alanyok 55,7%-a tapasztalt legalább egy, gyógyszer okozta mellékhatást (lásd 5.1 pont). A leggyakrabban jelentett (? 2%), legalább közepes intenzitású, gyógyszer okozta mellékhatás a depresszió (4,1%), a fejfájás (3,5%), az insomnia (3,5%), a bőrkiütés (2,3%) és a hasi fájdalom (2,0%) volt. A leggyakoribb, súlyos, kezeléssel összefüggő, gyógyszer okozta mellékhatásokat 7, rilpivirint kapó betegnél jelentették (1%). Az expozíció időtartamának medián értéke a rilpivirin, illetve efavirenz vizsgálati karon 104,3 hét illetve 104,1 hét volt. A gyógyszer okozta mellékhatások többsége a kezelés első 48 hetében jelentkezett. Az EDURANT-tal kezelt betegeknél jelentett, gyógyszer okozta mellékhatásoknak tartott, a kezelés következtében fellépő, kiválasztott klinikai laboratóriumi eltérések (3. fokozatú vagy 4. fokozatú) a következők voltak: emelkedett pancreas amiláz (3,8%), emelkedett ASAT (2,3%), emelkedett ALAT (1,6%), emelkedett LDL-koleszterin (éhomi, 1,5%), csökkent fehérvérsejtszám (1,2%), emelkedett lipáz (0,9%), emelkedett bilirubin (0,7%), emelkedett triglyceridek (éhomi, 0,6%), csökkent haemoglobin (0,1%), csökkent thrombocytaszám (0,1%), valamint emelkedett összkoleszterin (éhomi, 0,1%). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A rilpivirinnel kezelt felnőtt betegeknél észlelt gyógyszermellékhatásokat a 2. táblázat foglalja össze. A gyógyszermellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10) és nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 2. táblázat: Antiretrovirális kezelésben korábban nem részesült (terápia naív) HIV-1 fertőzött felnőtt betegek rilpivirin-kezelése során jelentett gyógyszermellékhatások (Fázis III ECHO- és THRIVE-vizsgálatok 96. heti analíziséből származó összesített adatok) N = 686 Szervrendszer Gyakorisági kategória Gyógyszermellékhatások (rilpivirin + BR) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek gyakori csökkent fehérvérsejtszám csökkent haemoglobin csökkent vérlemezkeszám Immunrendszeri betegségek és tünetek nem gyakori immunreaktivációs szindróma Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek nagyon gyakori emelkedett összkoleszterinszint (éhomi) emelkedett LDL koleszterinszint (éhomi) gyakori étvágycsökkenés emelkedett trigliceridszint (éhomi) Pszichiátriai kórképek nagyon gyakori insomnia gyakori szokatlan álmok depresszió alvászavarok depressziós hangulat Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori fejfájás szédülés gyakori aluszékonyság Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori hányinger emelkedett hasnyálmirigy-eredetű amilázszint gyakori hasi fájdalom hányás emelkedett lipázszint hasi dyscomfort-érzés szájszárazság Máj- és epebetegségek, illetve tünetek nagyon gyakori emelkedett transzaminázszint gyakori emelkedett bilirubin A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei gyakori bőrkiütés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakori fáradtság BR = háttérkezelés N = betegszám Laboratóriumi eltérések Az ECHO- és THRIVE-vizsgálatok 96. heti elemzésekor a rilpivirin vizsgálati karon a kiindulási állapothoz képest a változás átlagos értéke: (éhomi) összkoleszterinszint 5 mg/dl, (éhomi) nagy sűrűségű liporotein (HDL) 4 mg/dl, (éhomi) alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) 1 mg/dl, (éhomi) triglicerid -7 mg/dl volt. Kiválasztott mellékhatások leírása Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányos, HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor tünetet nem okozó vagy reziduális opportunista kórokozókkal szembeni gyulladásos reakció jelentkezhet. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők (12 - < 18 éves) A biztonságossági elemzés az egykaros, nyílt elrendezésű, fázis II TMC278-C213-vizsgálat 48. héten elvégzett analízisén alapul, amelyben 36, korábban antiretrovirális szerekkel még nem kezelt, HIV-1-fertőzött, legalább 32 kg-os serdülő kapott rilpivirint (naponta egyszer 25 mg), más antiretrovirális szerekkel kombinálva (lásd 5.1 pont). A betegeknél az expozíció medián időtartama 63,5 hét volt. Nem volt olyan beteg, aki gyógyszer okozta mellékhatások miatt abbahagyta volna a kezelést. A felnőtteknél észleltekhez képest nem azonosítottak új, gyógyszer okozta mellékhatásokat. A legtöbb, gyógyszer okozta mellékhatás 1. vagy 2. fokozatú volt. A leggyakoribb gyógyszer okozta mellékhatás (minden fokozat, 10%-os vagy nagyobb gyakoriság) a fejfájás (19,4%), a depresszió (19,4%), a somnolentia (13,9%) és a hányinger volt (11,1%). Nem számoltak be az ASAT/ALAT 3.-4. fokozatú laboratóriumi eltéréseiről, illetve 3.-4. fokozatú gyógyszer okozta mellékhatásként jelentkező transzamináz-emelkedésről. A serdülőkkel végzett TMC278-C213-vizsgálat 240. heti analízisében nem voltak új, azonosított biztonságossági aggályok. A rilpivirin biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Egyéb különleges betegcsoportok Hepatitis B- és/vagy hepatitis C-vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek A hepatikus enzimek emelkedése magasabb volt a rilpivirinnel kezelt, hepatitis B- vagy C társfertőzésben szenvedő betegeknél, mint a rilpivirinnel kezelt, de társfertőzésben nem szenvedőknél. Ez a megfigyelés azonos volt az efavirenz terápiás karon. A rilpivirin farmakokinetikai expozíciója összevethető volt társfertőzött és társfertőzésben nem szenvedő betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók, ATC kód: J05AG05. Hatásmechanizmus A rilpivirin, egy diarilpirimidin, ami a HIV-1 NNRTI-ja. A rilpivirin hatását a HIV-1 reverz transzkriptázát (RT) nem kompetitív antagonista gátlásával fejti ki. A rilpivirin nem gátolja az emberi sejtek ?, ß és ? DNS-polimerázát. In vitro antivirális aktivitás A rilpivirin bizonyította a vad-típusú HIV-1 vírus laboratóriumi törzseivel szembeni hatásosságát egy akutan fertőzött T-sejt vonalon, a HIV-1/IIIB EC50 átlagértéke 0,73 nM (0,27 ng/ml) volt. Habár a rilpirivin korlátozott in vitro aktivitást mutatott a HIV-2 vírussal szemben, az EC50-érték a 2510 és 10 830 nM (920 és 3970 ng/ml) közötti tartománya mellett, a HIV-2 fertőzés kezelése klinikai adatok hiányában rilpivirinnel nem ajánlott. A rilpivirin a HIV-1 M csoport (A, B, C, D, F, G, H alcsoportok) széles alcsoportjaival szemben is antivirális aktivitást mutatott, az elsődleges izolátumok EC50 tartománya 0,07-től 1,01 nM-ig (0,03-0,37 ng/ml) terjedt, és az O csoportban az elsődleges izolátumok EC50 tartománya 2,88 és 8,45 nM közötti volt (1,06-3,10 ng/ml). Rezisztencia Sejtkultúra Sejtkultúrán különböző eredetű és alcsoportú HIV-1 vad típusból, valamint NNRTI rezisztens HIV-1 alcsoportokból kiindulva rilpivirin-rezisztens törzseket szelektáltak. A leggyakrabban észlelt rezisztenciával járó mutációk az L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C és M230I voltak. A rilpivirinnel szembeni rezisztenciát a vizsgálat biológiai küszöbértéke (biological cut-off; BCO) feletti EC50-érték hatékonysági szorzónál (the fold change, FC) határozták meg. Terápia-naív felnőtt betegek A rezisztencia elemzéskor az elsődleges hatásossági elemzéskor alkalmazotthoz képest a virológiai sikertelenség kibővített meghatározását alkalmazták. A 48. héten a fázis III vizsgálatok összesített rezisztencia elemzésében, a rilpivirin-karon 62 (az összesen 72-ből) virológiai sikertelenség esetében volt rezisztencia adat a vizsgálat megkezdésekor és a sikertelenség kialakulásakor. Ebben az elemzésben az NNRTI rezisztenciával társuló, rezisztenciával járó mutációk (resistance-associated mutations, RAM) legalább 2 rilpivirin virológiai sikertelenségnél a következők voltak: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I H221Y és F227C. A vizsgálatokban a V901 és V1891 mutációk megléte a vizsgálat megkezdésekor nem befolyásolta a választ. A rilpivirin-kezelés mellett leggyakrabban megjelenő szubsztitúció az E138K volt, rendszerint az M184I szubsztitúcióval kombinálva. A 48. heti elemzéskor a 62, rilpivirin virológiai sikertelenség közül 31 esetben volt NNRTI rezisztenciához társuló és NRTI rezisztenciával együttjáró mutáció, ebből a 31 esetből 17 esetben volt jelen együttesen E138K és M184I mutáció. A leggyakoribb mutációk a 48. és a 96. heti elemzésekkor azonosak voltak. A 96. heti összesített rezisztencia elemzésében a virológiai sikertelenség alacsonyabb arányát figyelték meg a második 48 héten, mint az első 48 héten. A 48. héttől a 96. hétre a rilpivirin-karon 24 (3,5%) illetve az efavirenz-karon 14 (2,1%) további virológiai sikertelenség fordult elő. Ezen virológiai sikertelenségek közül 9/24, illetve 4/14 betegnél a vírusterhelés kiindulási értéke < 100 000 kópia/ml volt. Terápia-naív serdülőkorú betegek A TMC278-C213-vizsgálat 240. heti rezisztencia-analízisében rilpivirin rezisztenciával összefüggő mutációkat (RAM) figyeltek meg a virológiai sikertelenséget mutató, és a vizsgálat megkezdése után genotipizálási adatokkal rendelkező betegek 46,7%-ánál (7/15). Minden, RAM-okat mutató betegnél a vizsgálat megkezdése utáni utolsó, olyan időpontban, amikor genotipizálási adatok is rendelkezésre álltak, volt legalább 1, a kezelés következtében kialakuló, nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI) RAM. A terápia naív alanyoknál az összes rendelkezésre álló in vitro és in vivo adat figyelembevételével, a következő rezisztenciával járó mutációk - amennyiben a vizsgálat megkezdésekor fennállnak befolyásolhatják a rilpivirin aktivitását: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I és M230L. Csak ezeknek, a rilpivirin rezisztenciával járó mutációknak kell befolyásolniuk az EDURANT használatát a terápia naív populációban. Ezek a rezisztenciával járó mutációk, kizárólag terápia naív alanyok in vivo adataiból származnak, és ezért ezeket nem lehet rilpivirin aktivitás előrejelzésére használni olyan betegeknél, akiknél egy antiretrovirális szert tartalmazó kezelés virológiai sikertelenséget eredményezett. Mint más antiretrovirális gyógyszerek esetén, a rezisztencia vizsgálatnak kell irányítania az EDURANT használatát. Keresztrezisztencia Lokalizáció irányította NNRTI mutáns vírus Egy, 67 HIV-1 rekombináns labortörzs panelben egy, az RT pozícióban rezisztenciával járó mutáció társult NNRTI rezisztenciával, beleértve a leggyakrabban talált K103N-t és Y181C-t, a rilpivirin ezen törzsek közül 64-gyel (96%) szemben mutatott antivirális aktivitást. A rilpivirin érzékenység vesztéséhez társuló egyszeres rezisztenciához társuló mutációk a K101P, Y181I és Y181V voltak. A K103N szubsztitúció önmagában nem eredményezett csökkent a rilpivirin érzékenységet, azonban a K103N és L100I kombinációja a rilpivirin érzékenység 7-szeres csökkenését eredményezte. Rekombináns klinikai izolátumok A rilpivirin megőrizte a hatásosságát (FC ? BCO) 4786 HIV-1, efavirenzre és/vagy nevirapinre rezisztens, rekombináns klinikai izolátum 62%-ával szemben. Terápia naív HIV-1 fertőzött felnőtt betegek A 96. heti összesített fázis III (ECHO- és THRIVE) vizsgálatok rezisztencia elemzésében, a rilpivirin-karon 86 betegből 42-nél fordult elő virológiai sikertelenség (genotípus elemzés alapján), akik kezelésből eredő rilpirivin rezisztenciát mutattak. Ezeknél a betegeknél, fenotípusos kereszt-rezisztenciát mutattak ki a következő NNRTI-kel: etravirin 32/42, efavirenz 30/42, és nevirapin 16/42. A ? 100 000 kópia/ml, kiindulási vírusterhelésű betegek közül 9/27-nél fordult elő virológiai sikertelenség a rilpivirin-karon, akik kezelésből eredő rilpirivin rezisztenciát mutattak (genotípus elemzés szerint), a következő gyakorisággal megjelenő fenotípusos kereszt-rezisztenciával: etravirine 4/9, efavirenz 3/9, és nevirapine 1/9. Az elektrokardiogramra kifejtett hatás A rilpivirin ajánlott, naponta egyszeri 25 mg-os adagjának QTcF-intervallumra kifejtett hatását, randomizált, placebo- és aktív-kontrollos (naponta egyszer 400 mg moxifloxacin), keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték, 60 egészséges felnőttnél, dinamikus egyensúlyi állapotban, 24 óra alatt végzett 13 méréssel. Az EDURANT ajánlott 25 mg-os napi egyszeri adagjának nincs klinikailag jelentős hatása a QTc-re. A rilpivirin terápiás adagját meghaladó, napi egyszeri 75 mg-os és 300 mg-os adagjának egészséges felnőtteken való vizsgálatakor a QTcF távolságban mért, placebóhoz viszonyított maximális átlagos időkülönbség (95%-os konfidencia felső határ), a kiindulási érték korrekciója után 10,7 (15,3) ms illetve 23,3 (28,4) ms volt. A rilpivirin dinamikus egyensúlyi állapotban, napi egyszeri 75 mg-os és 300 mg-os dózisban történő adagolása az átlagos Cmax sorrendben megközelítőleg 2,6-szeres illetve 6,7-szeres emelkedését eredményezte, ami magasabb, mint a rilpivirin ajánlott, napi egyszeri 25 mg-os adagjánál dinamikus egyensúlyi állapot mellett megfigyelt Cmax. Klinikai hatásosság és biztonságosság Terápia naív HIV-1 fertőzött felnőtt betegek A rilpivirin hatásosságának a bizonyítéka két randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos fázis III vizsgálat, a TMC278-C209 (ECHO) és a TMC278-C215 (THRIVE) 96 hetes adatainak az értékelésén alapul. A háttérkezelés (background regimen: BR) kivételével a két vizsgálat tervezete azonos volt. A 96. heti hatásossági elemzésben a vírológiai válaszarányt [az igazoltan nem kimutatható vírusterhelést (< 50 HIV-1 RNS kópia/ml)] értékelték, összehasonlítva a rilpivirint naponta egyszer 25 mg-os adagban és BR-t kapó betegeket és az efavirenzet naponta egyszer 600 mg és BR-t kapó betegeket. A rilpivirin hasonló hatásosságot mutatott minden vizsgálatban, igazolva az efavirenzzel szembeni non-inferioritást. Olyan retrovírusellenes terápia naív, HIV-1 fertőzött betegeket vontak be, akiknek a plazma HIV-1 RNS száma ? 5000 kópia/ml volt, és akiket szűrtek N(t)RTI érzékenységre és az NNRTI specifikus rezisztenciához társuló mutációk hiányára. Az ECHO-vizsgálatban a BR-t az N(t)RTI-khez, tenofovir-dizoproxil-fumarát + emtricitabin rögzítették. A THRIVE-vizsgálatban a BR két, a vizsgáló által választott N(t)RTI-ből állt: tenofovir-dizoproxil-fumarát + emtricitabin vagy zidovudin + lamivudin vagy abakavir + lamivudin. Az ECHO-vizsgálatban a randomizációt a szűrési vírusterhelés szerint stratifikálták. A THRIVE-vizsgálatban a randomizációt a szűrési vírusterhelés és az N(t)RTI BR szerint stratifikálták. Ebbe az elemzésbe 690 beteget vontak be az ECHO- és 678 beteget a THRIVE-vizsgálatból, akik befejezték a 96 hetes kezelést vagy korábban abbahagyták azt. Az ECHO és THRIVE összesített értékelésében a demográfiai és kiindulási jellemzők kiegyenlítettek voltak az rilpivirin- és az efavirenz-karok között. A 3. táblázat a betegek kiválasztott kiindulási jellemzőit mutatja a rilpivirin- és az efavirenz-karokon. 3. táblázat: Antiretrovirális terápia naív HIV-1 fertőzött felnőtt alanyok vizsgálatok megkezdésekor fennálló betegség jellemzői az ECHO- és THRIVE-vizsgálatokban (összesített analízis) ECHO- és THRIVE-vizsgálatok összesített adatai Rilpivirin + BR N = 686 Efavirenz + BR N = 682 A vizsgálatok megkezdésekor fennálló betegség jellemzők Medián kiindulási plazma HIV-1 RNS (tartomány), log10 kópia/ml 5,0 (2-7) 5,0 (3-7) Medián kiindulási CD4+-sejtszám (tartomány), x 106 sejt/l 249 (1-888) 260 (1-1137) Hepatitis B/C vírus okozta társfertőzésben szenvedő egyének százalékos megoszlása 7,3% 9,5% Az alábbi háttérkezelésben már részesült betegek százalékos megoszlása: tenofovir-dizoproxil-fumarát + emtricitabin zidovudin + lamivudin abakavir + lamivudin 80,2% 14,7% 5,1% 80,1% 15,1% 4,8% BR = háttérkezelés Az alábbi 4. táblázat mutatja a 48. és a 96. heti hatásossági elemzés eredményeit, a rilpivirinnel és az efavirenzzel kezelt betegek esetében, az ECHO- és THRIVE-vizsgálatok összesített adataiból. A 96. héten a rilpivirin- és az efavirenz-karok között a válaszarány (az igazoltan nem kimutatható vírusterhelés < 50 HIV-1 RNS kópia/ml) hasonló volt. A 96. héten a rilpivirin-karon a virális sikerteleség incidenciája magasabb volt, mint az efavirenz-karon, jóllehet a virális sikertelenség többsége a kezelés első 48 hetében fordult elő. A 96. héten több volt a nemkívánatos esemény miatt abbahagyott kezelés az efavirenz-karon mint a rilpivirin-karon. Ezeknek az abbahagyott kezeléseknek a többsége a kezelés első 48 hetében fordult elő. 4. táblázat: Virológiai kimenetel felnőtt betegeknél az ECHO- és THRIVE-vizsgálatokban (összesített analízis a 48. héten (elsődleges) és a 96. héten; ITT-TLOVR*) Kimenetel a 48. heti elemzéskor Kimenetel a 96. heti elemzéskor Rilpivirin + BR N = 686 Efavirenz + BR N = 682 Megfigyelt különbség (95%-os CI) ± Rilpivirin + BR N = 686 Efavirenz + BR N = 682 Megfigyelt különbség (95%-os CI) ± Válasz (igazolt < 50 HIV-1 RNS kópia/ml)§#M 84,3% (578/686) 82,3% (561/682) 2,0 (-2,0; 6,0) 77,6% (532/686) 77,6% (529/682) 0 (-4,4; 4,4) Nem válaszoló Virológiai sikertelenség† összesített 9,0% (62/686) 4,8% (33/682) NM 11,5% (79/686) 5,9% (40/682) NM ? 100 000 3,8% (14/368) 3,3% (11/330) NM 5,7% (21/368) 3,6% (12/329) NM > 100 000 15,1% (48/318) 6,3% (22/352) NM 18,2% (58/318) 7,9% (28/353) NM Halál 0,1% (1/686) 0,4% (3/682) NM 0,1% (1/686) 0,9% (6/682) NM Mellékhatás miatt abbahagyott kezelés 2,0% (14/686) 6,7% (46/682) NM 3,8% (26/682) 7,6% (52/682) NM Nem mellékhatás miatt abbahagyott kezelés¶ 4,5% (31/686) 5,7% (39/682) NM 7,0% (48/682) 8,1% (55/682) NM Válasz alcsoportok szerint NRTI háttérkezelés szerint Tenofovir/ emtricitabin 83,5% (459/550) 82,4% (450/546) 1,0 (-3,4; 5,5) 76,9% (423/550) 77,3% (422/546) -0,4% (-5,4; 4,6) Zidovudin/ lamivudin 87,1% (88/101) 80,6% (83/103) 6,5 (-3,6; 16,7) 81,2% (82/101) 76,7% (79/103) 4,5% (-6,8; 15,7) Abakavir/ lamivudin 88,6% (31/35) 84,8% (28/33) 3,7 (-12,7; 20,1) 77,1% (27/35) 84,8% (28/33) -7,7% (-26,7; 11,3) Vírusterhelés (kópia/ml) a kiindulási állapot szerint ? 100 000 90,2% (332/368) 83,6% (276/330) 6,6 (1,6; 11,5) 84,0% (309/368) 79,9% (263/329) 4,0 (-1,7; 9,7) > 100 000 77,4% (246/318) 81,0% (285/352) -3,6 (-9,8; 2,5) 70,1% (223/318) 75,4% (266/353) -5,2 (-12,0;1,5) CD4-szám (× 106sejt/l) a kiindulási állapot szerint < 50 58,8% (20/34) 80,6% (29/36) -21,7 (-43,0; -0,5) 55,9% (19/34) 69,4% (25/36) -13,6 (-36,4; 9,3) ? 50-< 200 80,4% (156/194) 81,7% (143/175) -1,3 (-9,3; 6,7) 71,1% (138/194) 74,9% (131/175) -3,7 (-12,8; 5,4) ? 200-< 350 86,9% (272/313) 82,4% (253/307) 4,5 (-1,2; 10,2) 80,5% (252/313) 79,5% (244/307) 1,0 (-5,3; 7,3) ? 350 90,3% (130/144) 82,9% (136/164) 7,4 (-0,3; 15,0) 85,4% (123/144) 78,7% (129/164) 6,8 (-1,9; 15,4) BR = háttérkezelés; CI = konfidencia intervallum; N = alanyok száma kezelési csoportonként; NM = nem meghatározott. * Az intent-to-treat csoportban a virológiai válasz elvesztéséig eltelt idő. ± Normál approximáción alapulva. § Azok az alanyok, akik virológiai választ értek el (két egymást követő vírusterhelési mérés < 50 kópia/ml) és a 48/96. héten át fennmaradt. #M A becsült válaszarány különbsége (95%-os CI) a 48. heti elemzésre: 1,6% (-2,2%; 5,3%) és a 96. heti elemzére -0,4% (-4,6%; 3,8%); mindkét esetben a p-érték < 0,0001 (non-inferiority 12%-os határnál) logisztikai regressziós modell szerint, belevéve a csoportosítási tényezőket és a vizsgálatot. † Az összesített hatásossági elemzésben a virológiai sikertelenség magában foglalja a "rebounder-eket" ( igazolt vírusterhelés ? 50 kópia/ml válaszadás után) vagy azokat, akik sosem reagáltak a kezelésre (az igazolt vírusterhelés nem volt < 50 vírus/ml, akár a folytatólagos, akár a hatásosság hiánya vagy elvesztése miatt abbahagyott kezelés mellett.) ¶ pl. követésből eltűnt, nem együttműködő, visszavonta a beleegyezést A 96. héten az átlagos CD4+-szám-változás +228 × 106 sejt/l volt a rilpivirin-karon és +219 × 106 sejt/l az efavirenz-karon, az ECHO- és THRIVE-vizsgálatok összesített elemzésében [a becsült kezelési különbség (95%-os CI): 11,3 (-6,8; 29,4)] volt. A 96. heti összesített rezisztencia elemzésből a vizsgálati tervben meghatározott virológiai sikertelenséget mutató betegek rezisztencia eredményeit és a hozzájuk kapcsolódó genotípusokat (vizsgálat megkezdése és sikertelenség) mutatja az 5. táblázat. 5. táblázat: Rezisztencia eredmények az alkalmazott háttér NRTI szerint (az ECHO- és THRIVE-vizsgálatok 96. heti rezisztencia elemzéséből származó összesített adatok) tenofovir/ emtricitabin zidovudin/ lamivudin abakavir/ lamivudin Összes* Rilpivirin-kezelt Emtricitabin/lamivudin rezisztencia#M % (n/N) 6,9 (38/550) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 6,4 (44/686) Rilpivirin rezisztencia % (n/N) 6,5 (36/550) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 6,1 (42/686) Efavirenz-kezelt Emtricitabin/lamivudin rezisztencia % (n/N) 1,1 (6/546) 1,9 (2/103) 3,0 (1/33) 1,3 (9/682) Efavirenz rezisztencia % (n/N) 2,4 (13/546) 2,9 (3/103) 3,0 (1/33) 2,5 (17/682) * A virológiai sikertelen betegek száma és a kapcsolódó genotípusok (vizsgálat megkezdése és sikertenség) voltak: 71, 11, és 4 a rilpivirin és 30, 10, és 2 az efavirenz, a tenofovir/emtricitabin, a zidovudin/lamivudin, és az abakavir/lamivudin kezelésekkor. #M A rezisztenciát a sikertelenségkor kialakuló bármely rezisztenciához kapcsolódó mutációként határozták meg. Azoknál a betegeknél, akiknél a rilpivirin-kezelés sikertelen volt és akiknél rilpivirin rezisztencia alakult ki, általában keresztrezisztenciát találtak egyéb, engedélyezett NNRTI-kre (etravirin, efavirenz, nevirapin). A TMC278-C204 vizsgálat randomizált, aktív-kontrollos, fázis IIb vizsgálat volt, amelyben retrovírus ellenes kezelésben még nem részesült, HIV-1 fertőzött felnőtt betegek vettek részt, két részből állt: egy legfeljebb 96 hétig tartó kezdeti, részlegesen vak, dóziskereső szakaszból [(rilpivirin) dózis-vak], amit egy hosszútávú nyílt szakasz követett. Amikor a III. fázisú vizsgálatokban alkalmazott dózis kiválasztásra került, a vizsgálat nyílt szakaszában az eredetileg a három rilpivirin dózis egyikére randomizált betegek mindegyikét egy BR-kezelés mellett naponta egyszer 25 mg-os rilpivirinnel kezelték. A kontroll karon a betegek egy BR mellé naponta egyszer 600 mg efavirenzet és BR-t kaptak a vizsgálat mindkét részében. A BR két, a vizsgáló választotta N(t)RTI-ből állt: zidovudin + lamivudin vagy tenofovir-dizoproxil-fumarát + emtricitabin. A TMC278-C204 vizsgálatba 368 HIV-1 fertőzött, terápia naív felnőtt beteget vontak be, akiknek a plazma HIV-1 RNS értéke ? 5000 kópia/ml volt, korábban ? 2 hétig N(t)RTI vagy proteáz inhibitor kezelést kaptak, korábban nem kaptak NNRTI-t, és szűrték őket N(t)RTI-vel szembeni érzékenységre és specifikus NNRTI rezisztenciához társuló mutációk hiányára. A 96. héten a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml betegek aránya összevetve a 25 mg rilpivirint kapókat (N = 93), illetve az efavirenzt (N = 89) kapókkal 76%, illetve 71% volt. A kiindulási értékhez viszonyított átlagos CD4+-szám-emelkedés 146 × 106 sejt/l volt a 25 mg rilpivirint kapó betegeknél, és 160 × 106 sejt/l volt az efavirenzt kapó betegeknél. A 96. héten a kezelésre választ adó rilpivirint kapó betegek 74%-ánál kimutathatatlan maradt a vírusterhelés (< 50 HIV-1 RNS kópia/ml) a 240. héten, összehasonlítva az efavirenzet kapó betegek 81%-ával. Nem volt azonosított biztonságossági aggály a 240. héten végzett értékeléskor. Gyermekek és serdülők A vizsgálatot végző által kiválasztott, két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort tartalmazó háttérkezeléssel kombinált, naponta egyszer 25 mg rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát vizsgálták a TMC278-C213-vizsgálatban, ami egy egykaros, nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálat volt, amelyben korábban antiretrovirális szerekkel még nem kezelt, HIV-1-fertőzött, legalább 32 kg-os serdülők vettek részt. Ebbe az analízisbe 36 olyan beteget vontak be, akik legalább 48 hetes kezelésben részesültek, vagy azt korábban abbahagyták. A 36 beteg medián életkora 14,5 év volt (tartomány: 12-17 év), 55,6%-uk volt nő, 88,9%-uk volt fekete bőrű, és 11,1%-uk ázsiai. A medián kiindulási plazma HIV-1 RNS 4,8 log10 kópia/ml, és a medián kiindulási plazma CD4+ sejtszám 414 × 106 sejt/l volt (tartomány: 25-983 × 106 sejt/l). A 6. táblázat foglalja össze a TMC278-C213-vizsgálat 48. heti és 240. heti virológiai eredményeit. Hat beteg hagyta abba a vizsgálatban való részvételt virológiai sikertelenség miatt a 48. hétig, és 3 beteg hagyta abba azt a 48. hét után. Egy beteg hagyta abba a vizsgálatban való részvételt egy nemkívánatos esemény miatt a 48. héten, és a 240. heti analízisig további betegek nem hagyták abba azt nemkívánatos események miatt. 6. táblázat: Virológiai kimenetel serdülőkorú betegeknél a TMC278-C213-vizsgálatban - 48. heti és 240. heti analízis; ITT-TLOVR* 48. hét N = 36 240. hét N = 32 Válaszreakció (igazolt < 50 HIV-1 RNS kópia/ml)§ 72,2% (26/36) 43,8% (14/32) ? 100 000 78,6% (22/28) 48% (12/25) > 100 000 50% (4/8) 28,6% (2/7) Nincs válaszreakció Virológiai sikertelenség± Összes 22,2% (8/36) 50% (16/32) ? 100 000 17,9% (5/28) 48% (12/25) > 100 000 37,5% (3/8) 57,1% (4/7) A CD4+ sejtszám emelkedése (átlag) 201,2 × 106 sejt/l 113,6 × 106 sejt/l N=a betegek terápiás csoportonkénti száma. * A virológiai válasz elvesztéséig eltelt idő a beválogatás szerinti populációban. § Virológiai választ elért betegek (két, egymást követő vírusterhelés < 50 kópia/ml), akiknél az fennmaradt 48 héten és 240 héten keresztül. ± Virológiai sikertelenség a hatásossági analízisben: beleértve a visszaeső betegek (igazolt vírusterhelés ? 50 kópia/ml miután a kezelésre reagáló lett) vagy azokat is, akik soha nem voltak szupprimáltak (nincs igazolt vírusterhelés, ami < 50 kópia/ml, sem a kezelés alatt, sem a kezelésnek a hatásosság hiánya vagy csökkenése miatti abbahagyásakor). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a rilpivirin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a humán immundeficiencia vírus 1 (HIV-1) HIV-fertőzött betegekre vonatkozóan (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Terhesség A háttérkezelésként alkalmazott terápiás rezsimmel kombinált rilpivirint egy 19, terhes nővel végzett klinikai vizsgálatban értékelték a második és harmadik trimeszter alatt és a szülést követően. A farmakokinetikai adatok azt igazolták, hogy az egy antiretrovirális terápiás rezsim részeként adott rilpivirin mellett a teljes expozíció (AUC) körülbelül 30%-kal alacsonyabb volt a terhesség alatt, mint a szülést követően (6-12 hét). A virológiai válasz a vizsgálat teljes időtartama alatt általánosan megmaradt: a vizsgálatot befejező 12 vizsgálati alanyból 10 alany a vizsgálat végén szuppresszált volt, a másik 2 vizsgálati alanynál csak a szülést követően figyelték meg a vírusterhelés növekedését, legalább egy vizsgálati alany esetében a feltételezett szuboptimális adherencia miatt. Anyáról gyermekre történő transzmiszió nem fordult elő annál az összesen 10 csecsemőnél, akik a vizsgálatot befejező anyáktól születtek, és akiknél a HIV státusz rendelkezésre állt. A rilpivirin jól tolerálható volt a terhesség és a szülést követően időszak alatt. A rilpivirin HIV-1 fertőzött felnőtteknél ismert biztonságossági profiljához képest nem voltak új gyógyszerbiztonságossági eredmények (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtt alanyokon és 12 éves és idősebb antiretrovirális kezelésben még nem részesült HIV-1 fertőzött betegeknél értékelték. A rilpivirin-expozíció általában kisebb volt a HIV-1 fertőzött betegeknél, mint az egészséges alanyok esetében. Felszívódás Szájon át történő bevételt követően a rilpivirin a maximális plazmakoncentrációját általában 4-5 órán belül érte el. Az EDURANT abszolút biohasznosulása nem ismert. Étkezés hatása a felszívódásra A rilpivirin expozíciója körülbelül 40%-kal alacsonyabb volt, ha éhgyomorra vették be, összehasonlítva a normál kalóriatartalmú (533 kcal) étkezéssel vagy a magas zsír- és kalóriatartalmú (928 kcal) étellel történő bevétellel. Ha az EDURANT-ot csak folyékony fehérjedús tápszerrel együtt vették be, az expozíció 50%-kal volt alacsonyabb, mint étellel történő bevételkor. Az EDURANT-ot az optimális felszívódás érdekében étkezés közben kell bevenni. Az EDURANT bevétele éhgyomorra vagy csak folyékony tápszerrel a rilpivirin csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami potenciálisan csökkentheti az EDURANT terápiás hatását (lásd 4.2 pont). Eloszlás A rilpivirin in vitro körülbelül 99,7%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A rilpivirin plazmán kívüli egyéb terekbe (pl cerebrospinális folyadék, ivarszervi szekrétumok) történő eloszlását emberen nem vizsgálták. Biotranszformáció In vitro kísérletek azt jelzik, hogy a rilpivirin elsősorban citokróm CYP450 (CYP)3A rendszer által mediált oxidatív metabolizáción megy keresztül. Elimináció A rilpivirin terminális eliminációs felezési ideje kb. 45 óra. 14C-rilpivirin egyszeri orális alkalmazását követően a radioaktivitás 85%-ban illetve 6,1%-ban volt visszanyerhető a székletből, illetve a vizeletből. A székletben a változatlan rilpivirin átlagban az alkalmazott adag 25%-át tette ki. Változatlan rilpivirin a vizeletben csak nyomokban (az adag kevesebb mint 1%-a) volt kimutatható. Speciális betegcsoportokra vonatkozó további információ Gyermekek és serdülők (< 18 éves) A rilpivirine farmakokinetikai tulajdonságai a korábban antiretrovirális szerekkel még nem kezelt, HIV-1-fertőzött, naponta egyszer 25 mg EDURANT-ot kapó serdülő betegeknél hasonlóak voltak a korábban antiretrovirális szerekkel még nem kezelt, naponta egyszer 25 mg EDURANT-ot kapó felnőtteknél észleltekhez. A TMC278-C213-vizsgálatban a felnőtteknél megfigyelthez hasonlóan a testtömeg a gyermekgyógyászati betegeknél (33-93 kg) sem volt hatással a rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságaira. A rilpivirin farmakokinetikáját a 12 évesnél fiatalabb gyermekeken jelenleg vizsgálják. Az eddig rendelkezésre álló adatok nem elegendőek a 12 évesnél fiatalabb gyermekeknek szóló adagolásra vonatkozó ajánláshoz (lásd 4.2 pont). Idősek HIV-fertőzött betegek populációs farmakokinetikai analízise kimutatta, hogy a rilpivirin farmakokinetikája nem különbözik az értékelt korcsoportban (18-78 éves), amelyben csak 3 beteg volt 65 éves vagy idősebb. Az EDURANT adagolásának módosítására nincs szükség idős betegeknél. Az EDURANT-ot ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Nem Nem figyeltek meg a rilpivirin farmakokinetikájában klinikailag jelentős különbséget férfiak és nők között. Rassz A rilpivirin HIV-fertőzött betegek körében végzett populációs farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy nincs a rassznak a rilpivirin-expozícióra klinikailag releváns hatása. Májkárosodás A rilpivirin elsődlegesen a májban metabolizálódik és választódik ki. Egy vizsgálatban 8, enyhe fokú májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh A stádium) beteget hasonlítottak össze 8 illesztett kontrollal, valamint 8 közepes fokú májkárosodásban szenvedő beteget (Child-Pugh B stádium) 8 illesztett kontrollal, a rilpivirin többszöri adagolású expozíciója az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél 47%-kal és a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél 5%-kal volt magasabb. Azonban nem lehet kizárni a farmakológiailag aktív, nem kötött rilpivirin-expozíció jelentős emelkedését közepes fokú májkárosodásban. Dózismódosítás nem javasolt, de óvatosság ajánlott a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Az EDURANT-ot nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél. Ezért az EDURANT súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek nem ajánlott (lásd 4.2 pont). Hepatitis B és/vagy hepatitis C vírus okozta társfertőzés Populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a hepatitis B és/vagy hepatitis C vírus okozta társfertőzésnek nincs klinikailag releváns hatása a rilpivirin-expozícióra. Vesekárosodás A rilpivirin farmakokinetikáját nem vizsgálták veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A rilpivirin renális kiválasztása elhanyagolható. Nincs szükség adagmódosításra enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az EDURANT-ot óvatosan kell alkalmazni, mivel a rendellenes veseműködés következtében másodlagosan kialakuló, a gyógyszer felszívódásának, eloszlásának és/vagy metabolizmusának megváltozása miatt a plazmakoncentrációk emelkedhetnek. Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az EDURANT kombinációja erős CYP3A-gátlóval csak akkor alkalmazható, ha az előny meghaladja a kockázatot. A rilpivirin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel jelentős mértékben eltávolítható (lásd 4.2 pont). Terhesség és a szülést követő időszak Egy antiretrovirális terápiás rend részeként szedett, naponta egyszer 25 mg rilpivirin bevétele utáni össz rilpivirin-expozíció alacsonyabb volt a terhesség alatt (hasonló a második és harmadik trimeszterben), mint a szülést követően (lásd 7. táblázat). A nem kötött (azaz aktív) rilpivirin farmakokinetikai paramétereinek csökkenése a terhesség alatt a szülést követő időszakhoz képest kevésbé volt kifejezett, mint az össz rilpivirin esetében. A terhesség második trimeszterében naponta egyszer 25 mg rilpivirint kapó nők átlagos egyénenkénti értékei az össz-rilpivirin Cmax, AUC24h és Cmin értékekre sorrendben 21%, 29% és 35%-kal voltak alacsonyabbak, mint a szülést követő időszakban. A harmadik trimeszterben a Cmax, AUC24h és Cmin értékek sorrendben 20%, 31% és 42%-kal voltak alacsonyabbak, mint a szülést követő időszakban. 7. táblázat: Az össz rilpivirin farmakokinetikai eredményei az egy antiretrovirális terápiás rend részeként, naponta egyszer 25 mg rilpivirin alkalmazása után a terhesség második trimesztere alatt, a terhesség harmadik trimesztere alatt, valamint a szülést követően Az össz rilpivirin farmakokinetikája (átlag ± SD, tmax: medián [tartomány]) A szülést követő időszak (6-12 hét) (n=11) A terhesség második trimesztere (n=15) A terhesség harmadik trimesztere (n=13) Cmin, ng/ml 84,0 ± 58,8 54,3 ± 25,8 52,9 ± 24,4 Cmax, ng/ml 167 ± 101 121 ± 45.9 123 ± 47,5 tmax, h 4,00 (2,03-25,08) 4,00 (1,00-9,00) 4,00 (2,00-24,93) AUC24h, ng.h/ml 2714 ± 1535 1792 ± 711 1762 ± 662 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Toxicitás ismételt adagoláskor Májenzim indukcióval társuló hepatotoxicitást figyeltek meg rágcsálókon. Kutyákban cholestasis-szerű hatásokat figyeltek meg. Reprodukciót befolyásoló toxicitási vizsgálatok Állatokon végzett vizsgálatok nem bizonyítottak releváns embrionális vagy foetális toxicitást vagy a reproduktív működésre ható hatást. A rilpivirin nem volt teratogén patkányokon és nyulakon. Az embrio-foetalis-expozíció megfigyelhető káros hatással nem rendelkező szintje (No Observed Adverse Effects Levels [NOAELs]) patkányokon és nyulakon 15-ször, illetve 70-szer magasabb volt, mint az emberi alkalmazásra ajánlott napi egyszeri 25 mg-os adag expozíciója. Karcinogenezis és mutagenitás A rilpivirin karcinogén potenciálját gyomorszondán át adagolva egereken és patkányokon 104 héten át vizsgálták. A karcinogenitási vizsgálatokban tesztelt legalacsonyabb adagoknál a rilpivirin szisztémás expozíció (az AUC értéken alapuló) 21-szeres (egerek) és 3-szoros (patkányok) volt az emberi alkalmazásra ajánlott adaghoz képest (25 mg naponta egyszer). Patkányokon nem jelentkezett gyógyszerrel kapcsolatba hozható daganat. A rilpivirin nőstény és hím egereknél egyaránt pozitív volt a hepatocelluláris daganatok tekintetében. Az egereken megfigyelt hepatocelluláris elváltozás rágcsálóspecifikus lehet. A rilpivirinnel in vitro végzett Ames reverz mutációs assay és az in vitro klasztogenitási egér limfóma assay is negatívnak bizonyult a metabolikus aktivációs rendszer jelenléte és hiánya esetében. Az egereken, in v | 
