Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Színtelen, tiszta, idegen szennyeződéstől gyakorlatilag mentes oldat, pH 3.5 - 4.5. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Ossica 6 mg/6 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz: Az oldatos infúzió készítéséhez való 6 ml koncentrátum 6 mg ibandronsavat (6,75 mg nátrium-ibandronát-monohidrát formájában) tartalmaz injekciós üvegenként. 1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 1 mg ibandronsavat tartalmaz. Ismert hatású segédanyag: 21,08 mg nátriumot tartalmaz 6 ml-es koncentrátum oldatos infúzióhoz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-klorid tömény ecetsav nátrium-acetát-trihidrát injekcióhoz való víz 10%-os nátrium-hidroxid oldat (a pH beállításhoz) higított sósav (a pH beállításhoz) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Ossica felnőtteknek javallott: - A csontrendszert érintő események (patológiás törések, radioterápiát vagy sebészeti beavatkozást igénylő csontszövődmények) megelőzésére emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken. - Metasztázissal járó vagy anélküli, tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Ossicával kezelt betegeknek a betegtájékoztatót és a betegfigyelmeztető kártyát át kell adni. Az Ossicával történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg. Adagolás A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken A csontrendszert érintő események megelőzésére emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegek esetében az ajánlott adagolás 6 mg intravénás injekció 3-4 hetente. Az infúziót legalább 15 percen keresztül kell beadni. A rövidebb, vagyis 15 perces infúziós idő csak a normál vesefunkcióval rendelkező vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazható. Nem állnak rendelkezésre adatok a rövidebb infúziós idő alkalmazásáról olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-e 50 ml/perc alatt van. Az ennél a betegcsoportnál történő adagolásra és alkalmazásra vonatkozó javaslatokért a gyógyszert elrendelőnek el kell olvasnia a "Vesekárosodott betegek" című (lásd 4.2 pont) részt. Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése Az Ossica kezelés előtt a beteget megfelelően rehidrálni kell 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal. Figyelembe kell venni a hypercalcaemia súlyosságát és a tumor típusát. Általában az osteolyticus csontmetasztázisos betegek kisebb dózisokat igényelnek, mint a humorális típusú hypercalcaemiás betegek. A legtöbb súlyos hypercalcaemiás betegnél (albuminnal korrigált szérum kalcium* ?3 mmol/l vagy ?12 mg/dl) 4 mg a megfelelő egyszeri adag. Mérsékelt hypercalcaemiás betegeknél (az albuminnal korrigált szérum kalcium <3 mmol/l vagy <12 mg/dl) 2 mg a hatásos adag. A klinikai vizsgálatokban a legmagasabb adag 6 mg volt, de ez nem eredményezett nagyobb terápiás hatást. * Megjegyzés az albuminnal korrigált szérum kalciumszint kiszámításához: Albuminnal korrigált szérum kalcium (mmol/l) = szérum kalcium (mmol/l) - [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8 Vagy Albuminnal korrigált szérum kalcium (mg/dl) = szérum kalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumin (g/dl)] Az albuminnal korrigált szérum kalcium átszámításakor mmol/l értékről mg/dl-re 4-gyel kell szorozni. A legtöbb esetben az emelkedett szérum kalciumszintet 7 napon belül a normál értékre lehet csökkenteni. A visszaesés medián ideje (a szérum albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3 mmol/l fölé emelkedik) 18-19 nap volt a 2 mg-os és 4 mg-os adaggal. A visszaesés median ideje 26 nap volt a 6 mg-os adaggal. Kisszámú beteg (50 fő) hypercalcaemia miatt egy második infúziót is kapott. Ismételt kezelésre visszatérő hypercalcaemia vagy elégtelen hatás miatt kerülhet sor. Az Ossica koncentrátum oldatos infúzióhoz intravénás infúzióban több mint 2 órán keresztül adandó. Különleges betegcsoportok Májkárosodott betegek Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodott betegek Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ?50 és <80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ?30 és <50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél a következő adagolási javaslatot kell követni (lásd 5.2 pont): Kreatinin-clearance (ml/perc) Adag Infúziós térfogat1 és infúziós idő2 ? 50 kreatinin-clearance < 80 6 mg (6 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz) 100 ml 15 perc alatt ? 30 kreatinin-clearance <50 4 mg (4 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz) 500 ml 1 óra alatt <30 2 mg (2 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz) 500 ml 1 óra alatt 1 0,9%-os nátrium-klorid oldat vagy 5%-os glükóz oldat 2 Beadás 3-4 hetente A 15 perces infúziós időt nem vizsgálták olyan tumoros betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 50 ml/perc alatt volt. Idősek (65 év felett) Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az oldatos infúzióhoz való ibandronsav-koncentrátum biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. Az injekciós üveg tartalmát az alábbiak szerint kell felhasználni: * A csontrendszert érintő események megelőzése - 100 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz, vagy 100 ml 5%-os glükóz oldathoz kell adni, és legalább 15 percen keresztül infundálni. A vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan lásd még a fenti adagolás fejezetet is. - Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése - 500 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz vagy 500 ml 5%-os glükóz oldathoz kell adni és több, mint 2 órán keresztül kell infundálni. Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Csak tiszta, részecskéktől mentes oldat használható. Az Ossica koncentrátum oldatos infúzióhoz intravénás infúzióban adandó. Figyelni kell arra, hogy az Ossica koncentrátum oldatos infúzió biztosan ne kerüljön beadásra intraarteriálisan vagy paravénásan, mert ez szövetkárosodáshoz vezethet. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Hypocalcaemia. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Csont- és ásványianyag-metabolizmus zavarban szenvedő betegek Metasztázisos csontbetegségek esetén az Ossica terápia megkezdése előtt a hypocalcaemiát és a csont- és ásványianyag-metabolizmus egyéb zavarait hatásosan kezelni kell. Fontos, hogy a betegek kalcium és D-vitamin bevitele megfelelő legyen. Amennyiben a táplálékkal bevitt kalcium és/vagy D-vitamin mennyisége nem elegendő, ezek pótlásáról gondoskodni kell. Anafilaxiás reakció/sokk Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek. Az Ossica intravénás injekció beadásakor a megfelelő orvosi és technikai feltételeknek rendelkezésre kell állniuk. Ha anafilaxiás vagy más súlyos túlérzékenységi/allergiás reakció jelentkezik, azonnal abba kell hagyni az injekció beadását, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Állkapocs osteonecrosis Az onkológiai indikációkban ibandronsavval kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán az állkapocs osteonecrosisát (ONJ) jelentették (lásd 4.8 pont). Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben. Azoknál a betegeknél, akiknél kísérő kockázati tényezők állnak fenn, az Ossica-kezelés előtt fogászati vizsgálat és preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat értékelés javasolt. Egy betegnél az állkapocs osteonecrosis kialakulás kockázatának mérlegelésekor az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni: - A gyógyszer csontreszorpciót gátló potenciálját (magasabb a kockázat az igen potens vegyületeknél), az alkalmazás módját (magasabb a kockázat a parenteralis alkalmazás esetén), valamint a csontreszorpciót okozó kezelés kumulatív dózisát - Rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás - Egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a fej és a nyak sugárkezelése - Rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnaesisben szereplő fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások. Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, az Ossica-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a mozgó fogat, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat csak alapos megfontolás után szabad elvégezni, és kerülni kell az Ossica-kezeléshez egészen közeli időszakot. Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. A Ossica-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot rendeződik, és lehetőség szerint az együttjáró kockázati tényezők mérséklődnek. A külső hallójárat osteonecrosisa Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik. A femur atípusos törései A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak a fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e. Vesekárosodott betegek A klinikai vizsgálatokban tartós ibandronsav-kezelés során a veseműködés romlására semmi jel nem utalt. Ugyanakkor az egyes betegek klinikai értékelése alapján javasolt a vesefunkció, a szérum kalcium, foszfát és magnézium monitorozása Ossica kezelés esetén (lásd 4.2 pont). Májkárosodott betegek Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknek adagolási javaslat nem adható, mivel klinikai tapasztalatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.2 pont). Szívelégtelenségben szenvedő betegek Szívelégtelenség veszélye esetén a túlzott hidratálást kerülni kell. Egyéb biszfoszfonátokra ismerten túlérzékeny betegek Elővigyázatosan kell eljárni olyan betegeknél, akik ismerten túlérzékenyek egyéb biszfoszfonátokra. Ismert hatású segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok, valamint a jelentett mellékhatások alapján az Ossica várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Ezidáig nem fordult elő akut mérgezés ibandronsav infúzióval. Minthogy a nagy dózissal végzett preklinikai toxikológiai vizsgálatokban mind a vese, mind a máj célszervnek bizonyult, a vese- és a májfunkciót ellenőrizni kell. A klinikailag jelentős hypocalcaemiát intravénás kalcium-glükonát adással korrigálni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Metabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül ki, biotranszformáció nem történik. Óvatosan kell eljárni, ha a biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal adják együtt, mert mindkét anyag tartósan csökkenti a szérum kalcium szintet. Azt is ellenőrizni kell, hogy fennáll-e egyidejű hypomagnesaemia. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Az Ossica nem keverhető kalciumtartalmú oldatokkal. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A legsúlyosabb, jelentett mellékhatások az anafilaxiás reakció/sokk, atípusos femur-törések, állkapocs osteonecrosis és a szemgyulladás volt (lásd a "Kiemelt mellékhatások leírása" című bekezdést és a 4.4 pontot). Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése leggyakrabban a testhőmérséklet emelkedésével társul. A szérum kalcium szint normál tartomány alá történő csökkenését ritkán jelentik (hypocalcaemia). A legtöbb esetben nincs szükség specifikus kezelésre, a tünetek néhány óra/nap alatt megszűnnek. Emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeknél a csontrendszert érintő események megelőző kezelése leggyakrabban asthenia-val társul, amelyet testhőmérséklet emelkedés és fejfájás követ. Mellékhatások táblázatos felsorolása A 1. táblázat tartalmazza a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokat és III. fázisú pivotál vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat (Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése: 311 beteget 2 mg-os vagy 4 mg-os ibandronsavval kezelve. A csontrendszert érintő események megelőzése emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken: 152 beteg 6 mg-os ibandronsavval kezelve). A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategória szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (?1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat Intravénás ibandronsav-kezelés során előforduló mellékhatások Szervrendszeri kategória Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés Cystitis, Vaginitis, Oralis candidiasis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok Jóindulatú bőrdaganat Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia, Vérképeltérés Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység† Bronchospasmus†, Angiooedema†, Anafilaxiás reakció/sokk†** Az asthma súlyosbodása Endokrin betegségek és tünetek Parathyroid betegség Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypocalcaemia** Hypophosphataemia Pszichiátriai kórképek Alvászavar, Szorongás, Affekt labilitás Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, Szédülés, Dysgeusia (ízérzés zavara) Cerebrovascularis zavar, Ideggyöklézió, Amnézia, Migrén, Neuralgia, Hypertonia, Hyperaesthesia, Szájkörüli paraesthesia, Parosmia Szembetegségek és szemészeti tünetek Cataracta Szemgyulladás†** A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Süketség Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tawara-szár blokk Myocardialis ischaemia, Cardiovascularis zavar, Palpitatio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Pharyngitis Tüdőödéma, Stridor Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés, Hányás, Dyspepsia, Emésztőrendszeri fájdalom, Fogbetegség Gastroenteritis, Gastritis, Szájüregi fekélyek, Dysphagia, Cheilitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Cholelithiasis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrbetegség, Ecchymosis Kiütés, Alopecia Stevens-Johnson szindróma†, Erythema Multiforme†, Dermatitis bullosus A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Osteoarthritis, Izomfájdalom, Ízületi fájdalom, Ízületi betegség, Csontfájdalom Atípusos subtrochanter és diaphysealis femur-törések† Állkapocs-osteonecrosis†**, A külső hallójárat osteonecrosisa (biszfoszfonátok csoportjára jellemző mellékhatás) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vizeletretenció, Renalis cysta A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Kismedencei fájdalom, Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz, Influenzaszerű betegség**, Perifériás ödéma, Asthenia, Szomjúság Hypothermia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gamma-GT emelkedése, Kreatinin-emelkedés, Alkalikus foszfatáz aktivitás fokozódása a vérben, Súlycsökkenés Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Sérülés, Fájdalom az injekció beadásának helyén ** További információt lásd alább. † A forgalomba hozatalt követően azonosították. Kiemelt mellékhatások leírása Hypokalcaemia A csökkent renalis kalciumürítés gyakran jár együtt a szérum foszfátszint csökkenésével, de ez nem igényel terápiás beavatkozást. A szérum kalciumszint hypokalcaemiás értékeket is elérhet. Influenzaszerű betegség Influenzaszerű tünetek, mint láz, hidegrázás, csont- és/vagy izomfájdalom előfordult. A legtöbb esetben nem volt szükség specifikus kezelésre, a tünetek néhány óra vagy nap alatt megszűntek. Állkapocs osteonecrosis Főként az olyan daganatos betegeknél, akiket csontreszorpciót gátló gyógyszerekkel, köztük ibandronsavval kezeltek, az állkapocs osteonecrosisával járó esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az ibandronsav forgalomba hozatalát követően állkapocs osteonecrosis esetekről számoltak be. Szemgyulladás A szem gyulladásos megbetegedéseit, úgy mint uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek az események nem múltak el addig, amíg a biszfoszfonát-kezelést le nem állították. Anafilaxiás reakció/sokk Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonát, ATC kód: M05BA06 Az ibandronsav a specifikusan a csontra ható biszfoszfonát vegyületcsoportba tartozik. A csontokra gyakorolt szelektív hatásuk azon alapul, hogy a biszfoszfonátok nagyfokú affinitást mutatnak a csontot alkotó ásványokhoz. Gátolják az osteoclastok aktivitását, de ennek pontos mechanizmusa még nem ismert. In vivo, az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontleépülést, mely kiváltható a gonád funkciók megszűnésével, retinoidokkal, tumorokkal vagy tumor kivonatokkal. Az endogén csontreszorpció gátlását igazolták a 45Ca-mal végzett kinetikai vizsgálatokkal és a csontvázba előzőleg beépített radioaktív tetraciklin felszabadulásával. A farmakológiailag hatásos dózisoknál jóval nagyobb dózisokban az ibandronsavnak nem volt semmiféle hatása a csont mineralizációra. A rosszindulatú betegségek által kiváltott csontreszorpcióra jellemző, hogy a reszorpció túlzott mértékű, melyet nem egyenlít ki megfelelő csontképződés. Az ibandronsav szelektíven gátolja az osteoclast aktivitást, így csökkenti a csontreszorpciót és ezáltal csökkenti a malignus betegségek csontrendszeri szövődményeit. Klinikai vizsgálatok a tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére A tumor indukálta hypercalcaemia kezelése céljából végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az ibandronsav gátló hatása a tumor indukálta osteolysisre, és specifikusan a tumor indukálta hypercalcaemiára a szérum kalcium csökkentésével és a vizelettel történő kalciumürítés csökkentésével jellemezhető. Terápiás dózistartományban a következő válaszarányokat és konfidencia intervallumokat észlelték a klinikai vizsgálatokban olyan betegeknél, akiknek az albuminnal korrigált szérum kalcium alapértéke ?3,0 mmol/l volt megfelelő rehidráció után. Ibandronsav adag Választ adó betegek %-a 90%-os konfidencia intervallum 2 mg 54 44-63 4 mg 76 62-86 6 mg 78 64-88 Ezeknél a betegeknél, ezekkel a dózisokkal a normocalcaemia eléréséhez szükséges median időtartam 4-7 nap volt. A visszaesésig eltelt median időtartam (az albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3,0 mmol/l fölé emelkedik) 18-26 nap volt. A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken Az emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az osteolysist gátló hatás dózisfüggő, amit a csontreszorpció markerei jeleznek, valamint dózisfüggő a csontrendszeri történésekre kifejtett hatás is. A csontrendszeri történések gátlását egy randomizált, placebo-kontrollált, III. fázisú vizsgálatban értékelték, melyben emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeket kezeltek 6 mg intravénás ibandronsav infúzióval 96 hétig. Az emlőtumoros betegek, akik csontmetasztázisát radiológiailag igazolták, vagy placebo kezelést kaptak (158 beteg) vagy 6 mg ibandronsavat (154 beteg). Ennek a vizsgálatnak az eredményeit foglaljuk össze az alábbiakban. Primer hatékonysági végpontok A vizsgálatok primer végpontja a skeletalis morbiditási periódus arány (SMPR) volt. Ez összetett végpont, mely a következő csontrendszerrel kapcsolatos történéseket (SRE-k) foglalta magába mint szubkomponenseket: - csont radioterápia, a fraktúrák/fenyegető fraktúrák kezelésére - a fraktúrák műtéti kezelése - vertebralis fraktúrák - nem vertebralis fraktúrák. Az SMPR analízist az idő függvényében végezték, és az egy vagy több eseményt, mely egyetlen 12 hetes periódus alatt következett be potenciálisan a betegséggel kapcsolatosnak tekintették. Ezért, ha több esemény következett be egy 12 hetes periódus alatt, azt csak egynek számolták az analízis szempontjából. A vizsgálatból származó adatok alapján a 6 mg intravénás ibandronsav szignifikánsan hatásossabbnak bizonyult, mint a placebo az SRE-k csökkentésében SMPR-rel mérve (p = 0,004). Az SRE-k száma ugyancsak szignifikánsan csökkent 6 mg ibandronsav hatására, és az SRE kockázata 40%-kal csökkent a placebohoz hasonlítva (relatív rizikó 0,6, p = 0,003). A hatékonysági eredményeket a 2. táblázat foglalja össze. 2. táblázat Hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeken) A csontrendszert érintő összes esemény (SRE-k) Placebo n = 158 Ibandronsav 6 mg n = 154 p-érték SMPR (per betegév) 1,48 1,19 p = 0,004 Események száma (betegenként) 3,64 2,65 p = 0,025 SRE relatív rizikó - 0,60 p = 0,003 Szekunder hatékonysági végpontok A csontfájdalom pontszámaiban statisztikailag szignifikáns javulás történt az intravénásan adott 6 mg ibandronsav kezelés hatására placebohoz viszonyítva. A fájdalom csökkenése tartósan az alapérték alatt maradt az egész vizsgálat folyamán, és szignifikánsan kevesebb fájdalomcsillapítót fogyasztottak a betegek a placebo kezeléshez hasonlítva. Az életminőségben szignifikánsan kisebb romlás következett be az ibandronsavval kezelt csoportban a placebo csoporthoz hasonlítva. A szekunder hatékonysági eredményeket táblázatosan foglalja össze a 3. táblázat. 3. táblázat Szekunder hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeken) Placebo n = 158 Ibandronsav 6 mg n = 154 p-érték Csontfájdalom* 0,21 -0,28 p < 0,001 Analgetikum fogyasztás* 0,90 0,51 p = 0,083 Életminőség* -45,4 -10,3 p = 0,004 * Átlagos változás az alapértékhez képest az utolsó értékelésig Az ibandronsavval kezelt betegeken a csontreszorpció markerei (piridinolin és deoxipiridinolin) jelentős mértékben csökkentek a vizeletben, mely statisztikailag szignifikáns volt a placebo csoporthoz képest. Egy 130 metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegen végzett vizsgálatban az 1 óra vagy a 15 perc alatt beadott ibandronsav infúzió biztonságosságát hasonlították össze. Nem figyeltek meg különbségeket a veseműködés jellemzőiben. Az ibandronsav általános mellékhatásprofilja a 15 perces infúzió után hasonló volt a hosszabb infúziós idők után észlelt, ismert biztonságossági profilhoz, és nem merültek fel újabb biztonságossági problémák a 15 perces infúzió alkalmazása során. A 15 perces infúziós időt nem vizsgálták olyan tumoros betegeknél, akik kreatinin-clearance-e 50 ml/perc alatt volt. Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 és 5.2 pont) Az ibandronsav biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az ibandronsav 2, 4 és 6 mg-os adagjainak 2 órás időtartamú infúziós beadása után a farmakokinetikai paraméterek dózis arányosak voltak. Eloszlás A kezdeti szisztémás megjelenés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csontokhoz, vagy ürül a vizeletbe. Emberen a valóságos terminális megoszlási térfogat legalább 90 l, és a dózis csontot elérő mennyisége a számítások szerint a keringő adag 40-50%-a. Terápiás koncentrációban a humán plazmában a fehérjekötődés kb. 87%, és így a kiszorítás miatti más gyógyszerekkel való kölcsönhatás nem valószínű. Biotranszformáció Sem állaton, sem emberen nem igazolták, hogy az ibandronsav metabolizálódik. Elimináció A megfigyelt valóságos felezési idők tartománya széles, és a dózistól, valamint a meghatározási módszer érzékenységétől függ, a valóságos terminális felezési idő általában 10-60 óra. A kezdeti plazmaszintek azonban gyorsan csökkennek, a csúcsérték 10%-át 3, ill. 8 órán belül érte el, intravénás, ill. orális adás után. Metasztázisos csontbetegeknél az ibandronsavat intravénásan, 4 hetente egyszer, 48 héten keresztül adagolva szisztémás akkumulációt nem figyeltek meg. Az ibandronsav összclearance-e alacsony, az átlagos értékek 84-160 ml/min között vannak. A vese clearance (kb. 60 ml/perc egészséges postmenopausás nőkön) az összclearance 50-60%-áért felelős és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A valóságos össz- és renalis clearance közötti különbség felel meg a csont által felvett mennyiségnek. Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt. Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban. Farmakokinetika különleges populációkban Nem Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága és farmakokinetikája nőkön és férfiakon hasonló. Rassz Az ibandronsav megoszlásában nem találtak etnikai különbséget ázsiaiak és kaukázusiak között. Nagyon kevés adat van afrikai származású betegeken. Vesekárosodott betegek Az ibandronsav expozíció különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél összefügg a kreatinin-clearance-szel. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (átlagos becsült kreatinin-clearance = 21,2 ml/perc), a dózis függvényében mért AUC0-24 átlaga 110%-kal emelkedett az egészséges önkéntesekhez hasonlítva. A WP18551 klinikai farmakológiai vizsgálatban egyszeri 6 mg-os adag intravénás beadása után (15 perces infúzió) az AUC0-24 átlaga 14%-kal emelkedett enyhe (átlagos becsült kreatinin-clearance = 68,1 ml/perc), illetve 86%-kal közepes (átlagos becsült kreatinin-clearance = 41,2 ml/perc) vesekárosodás esetén, egészséges önkéntesekhez hasonlítva (átlagos becsült kreatinin-clearance = 120 ml/perc). Az átlagos Cmax nem emelkedett enyhe vesekárosodásban, de 12%-kal emelkedett közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ?50 és <80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ?30 és <50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél dózismódosítás javasolt (lásd 4.2 pont). Májkárosodott betegek (lásd 4.2 pont) Nincsenek májkárosodott betegeken nyert ibandronsavra vonatkozó farmakokinetikai adatok. Az ibandronsav eliminációjában a máj szerepe nem jelentős mivel az ibandronsav nem metabolizálódik, hanem vagy kiürül a vesén keresztül, vagy bekerül a csontba. Ezért májkárosodás esetén az adagolást nem kell módosítani. Minthogy az ibandronsav fehérjekötődése kb. 87% terápiás koncentrációknál, nem valószínű, hogy a súlyos májkárosodással együttjáró hypoproteinaemia a szabad plazmakoncentráció klinikailag szignifikáns növekedéséhez vezet. Időskorú betegek (lásd 4.2 pont) Egy multivariációs analízisben a kor nem volt független faktor egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter esetében sem. Minthogy a vesefunkció a korral csökken, ez az egyetlen faktor, melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás bekezdést). Gyermekek (lásd 4.2 és 5.1 pont) Az ibandronsav alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél nincs adat. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ártalmas hatásokat nem klinikai vizsgálatokban csak a maximális humán expozíció többszörösének megfelelő mennyiségek esetén észleltek. Ezeknek a hatásoknak a klinikai alkalmazás szempontjából nincs jelentősége. A többi biszfoszfonáthoz hasonlóan a vese volt a szisztémás toxicitás elsődleges célszerve. Mutagenitás/Karcinogenitás Nem figyeltek meg karcinogén hatásra utaló jeleket, a genotoxicitási vizsgálatokban az ibandronsav nem mutatott genetikai aktivitást. Reprodukciós toxicitás Direkt foetalis toxicitást vagy teratogén hatást nem figyeltek meg intravénás ibandronsav kezelés után patkányon és nyúlon. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás fertilitásra gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának növekedése 1 mg/kg/nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagnál csökkentette a spermium számot és 1 mg/kg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/kg/nap adagnál a nőstényeknél csökkentette a fertilitást. A patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban az ibandronsav által kiváltott mellékhatások az ezzel a gyógyszercsoporttal (biszfoszfonátok) várható mellékhatások voltak. Ezek patkányon a következők: kevesebb implantációs hely, a természetes szülési folyamat megzavarása (dystocia), a visceralis változások számának növekedése (vesemedence-ureter-szindróma), és fogelváltozások az F1 utódokban. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Ossica 6 mg/6 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz: Színtelen (I-es típusú) injekciós üveg (6R), mely szürke, Fluro-Tec filmmel bevont brómbutil gumidugóval (20 mm) és zöld, PP védőkoronggal ellátott Al kupakkal (20 mm) van lezárva. 1 vagy 5 db injekciós üveg dobozban (6 ml-es injekciós üveg). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A lehetséges inkompatibilitásokat elkerülendő az Ossica koncentrátum oldatos infúzióhoz csak izotóniás nátrium-klorid oldattal, vagy 5%-os glükózoldattal hígítható. Az oldat külleme hígítás után: tiszta, színtelen oldat, látható részecskéktől mentes. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer. (Sz) 6.4 Különleges tárolási előírások Felbontás előtt: A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Hígítás után: A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 2-8°C-on 48 órán át igazolt. Mikrobiológia szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8oC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-21128/06 1x - Ossica 6 mg/6 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz OGYI-T-21128/07 5x - Ossica 6 mg/6 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. december 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. április 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2016. augusztus 4. 14 OGYÉI/33728/2016 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az ibandronsav tekintetében. A patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az Ossica nem adható terhesség esetén. Szoptatás Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Laktáló patkányokon kis mennyiségű ibandronsavat mutattak ki az anyatejben intravénás adagolás után. Az Ossica nem adható szoptatás esetén. Termékenység Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav nagy napi dózisoknál csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont). | 
