Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos infúzióhoz Port tartalmazó injekciós üveg: halványsárga színű por. Oldószerampulla: tiszta, színtelen vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóLes Laboratories Servier Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 208 mg fotemusztin port tartalmaz injekciós üvegenként. Az elkészített oldat térfogata 4,16 ml (amely 200 mg fotemusztin/4ml oldatnak felel meg.) Ismert hatású segédanyag: etanol (80% (v/v), azaz 100 mg fotemusztinra 1,3 g alkohol jut). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Oldószerampulla: etanol, injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Disszeminált malignus melanomák terápiája, különösen egyidejű agyi metasztázis esetén. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Monoterápia - Indukciós terápia három iv. infúzió: egy-egy hetes időközökben, majd 4-5 hetes terápiás szünet. - Fenntartó terápia háromhetente egy infúzió. A szokásos adag 100 mg/m2 testfelület. Kombinációs kemoterápia Az indukciós terápia harmadik adagja kimarad. A dózis változatlanul 100 mg/m2 testfelület. Kombinációs kemoterápia dakarbazinnal Egyidejűleg, ugyanazon a napon adott nagydózisú dakarbazinnal kombinálva néhány esetben pulmonális toxicitást - felnőttkori akut légzési distress szindrómát /ARDS) figyeltek meg. Ezért a két gyógyszer ugyanazon napon történő adása kerülendő (lásd 4.5 pont). A kombinációs kezelést az alábbi terápiás séma szerint ajánlott végezni: - Indukciós terápia: az 1. és 8. napon egy-egy fotemusztin-infúzió (100 mg/m2/nap). Ezt követően a 15-18. napon 250 mg/m2 dakarbazin naponta, majd 4-5 hetes szünet. - Fenntartó terápia: Minden 3. héten az 1. napon 100 mg/m2 fotemusztin, a 2-5. napon napi 250 mg/m2/nap dakarbazin. Gyermekek A fotemusztin adása gyermekek és serdülők számára nem javasolt, mert ebben a betegcsoportban az előny/kockázat arányt nem határozták meg. Az alkalmazás módja A gyógyszer kezelése vagy beadása során kellő óvatossággal kell eljárni. Ki kell számítani a beadandó dózist. Az oldatot közvetlenül a beadás előtt kell elkészíteni és az intravénás beadáshoz 5%-os glükóz-oldattal megfelelő mértékben fel kell hígítani (lásd 6.6 pont). Diabeteses betegek esetében az oldatot 0,9%-os fiziológiás nátrium-klorid-oldattal kell hígitani (lásd 4.4 pont). Az infúziós oldatot azonnal fel kell használni, és fénytől gondosan védve, 1 óra alatt kell intravénásan beadni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával (vagy más nitrozoureákkal) vagy bármely, a 6.1 pontban felsorolt segédanyagával szembeni túlérzékenység - Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont) - Kombináció sárgaláz elleni vakcinával (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Különleges figyelmeztetések: Az elkészített oldat bőrrel vagy nyálkahártyákkal való érintkezését, és az elkészített oldat felszívódását kerülni kell! Az oldat elkészítése közben védőmaszk és védőkesztyű viselése javasolt. Kifröccsenés esetén az oldatot bő vízzel le kell mosni. A szennyeződött tárgyakat szigorú biztonsági intézkedések betartásával kell megsemmisíteni (lásd 6.6 pont). Diabeteses betegek esetében az oldatot 0,9%-os fiziológiás nátrium-klorid oldattal kell hígitani és az elkészített infúziós oldatot azonnal fel kell használni (lásd 4.2 és 6.6 pontok). Gyermekek: A fotemusztin adása gyermekek és serdülők számára nem javasolt, mert ebben a betegcsoportban az előny/kockázat arányt nem határozták meg. Idősek: A fotemusztin toxicitását 60 éves kor alatti és feletti betegeknél hasonlították össze. A thrombopenia (III. fokú), leukopenia (III. fokú) és a gastrointestinalis toxicitás (III. fokú) szignifikánsan gyakoribb volt a 60 év feletti betegeknél. A gyógyszert élő, attenuált vakcinákkal, fenitoinnal vagy foszfenitoinnal nem ajánlott együtt alkalmazni (lásd 4.5 pont). Óvintézkedések: Fotemusztin-terápiát korábbi kemoterápiás kezelést követően 4 hét múlva (de nitrozourea kezelés után csak 6 hét múlva) szabad elkezdeni. A fotemusztin adagolását kizárólag abban az esetben szabad megkezdeni, amennyiben a thrombocyta-szám minimálisan 100 000/mm3 és a granulocytaszám minimálisan 2000/mm3. Minden infúzió előtt vérképvizsgálatot kell végezni és az adagot a hematológiai státusz alapján kell módosítani. Ehhez az alábbi táblázat szolgál útmutatóul. Thrombocytaszám/ mm3 Granulocytaszámszám/ mm3 A beadandó adag %-a ?100 000 ?2000 100% 100 000 - 80 000 2000 - 1500 75% 100 000 - 80 000 1500 - 1000 50% ?80 000 ?1000 terápia elhalasztása Az indukciós terápia kezdete és a fenntartó terápia kezdete között hét-nyolc hétnek, a fenntartó terápia minden ciklusa után pedig három hétnek kell eltelnie. A fenntartó kezelést kizárólag abban az esetben szabad megkezdeni, amennyiben a thrombocytaszám minimálisan 100 000/mm3 és a granulocytaszám 2000/mm3 Az indukciós terápia alatt és után indokolt a májenzimértékek rendszeres ellenőrzése. Etanol Ez a gyógyszer 80% (v/v) etanolt (alkoholt) tartalmaz, azaz 100 mg fotemusztinra 1,3 g alkohol jut, ami 32 ml sörrel vagy 13,3 ml borral ekvivalens. Ez a mennyiség alkoholizmusban szenvedő betegekre ártalmas lehet. Ezt magas kockázatú betegeknél, pl. májbetegeknél vagy epilepsziásoknál figyelembe kell venni. Extravasatio A fotemusztin infúzió megindítása előtt az extravasatio elkerülése érdekében meg kell győződni arról, hogy az intravénás kanül megfelelően került-e behelyezésre. Extravasatio esetén az infúziót le kell állítani, a szövetek közé került mennyiséget, amennyire lehetséges, vissza kell szívni, a végtagot pedig megemelt pozícióban kell rögzíteni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban közvetlenül a fotemusztin beadása után nem javasolt gépjárművet vezetni A gyógyszer 80% (v/v) etanolt (alkoholt) tartalmaz, azaz 100 mg fotemusztinra 1,3 g alkohol jut, ami 32 ml sörrel vagy 13,3 ml borral ekvivalens. Központi idegrendszeri mellékhatás (nem gyakori) a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket hátrányosan befolyásolhatja (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Gondos haematologiai és klinikai megfigyelésre és szükség esetén megfelelő szupportív kezelésre van szükség. Specifikus antidotum nem ismert. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem történtek interakciós vizsgálatok. Citotoxikus szereknél gyakori interakciók: Daganatos betegségekben - a thrombosis fokozott kockázata miatt - gyakran alkalmaznak antikoaguláns kezelést. Ha a beteget oralis antikoagulánssal kezelik, az INR-t gyakrabban kell ellenőrizni, mert a betegség lefolyása során ezeknél a betegeknél a véralvadási paraméterek jelentős ingadozást mutatnak, amit tovább nehezítenek az oralis antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterapeutikumok közötti interakciók. Ellenjavallt kombinációk (lásd 4.3 pont): - Sárgaláz elleni vakcina Fatális kimenetelű szisztémás oltási betegség fordulhat elő. Nem ajánlott kombinációk (lásd 4.4 pont): - Fenitoin (és következésképpen: foszfenitoin) Az epilepsziás rohamok kockázata nőhet, mivel a fotemusztin csökkenti a fenitoin gastrointestinális felszívódását, illetve nőhet a fotemusztin toxicitása, illetve csökkenhet a hatásossága, minthogy a fenitoin és a foszfenitoin gyorsítják a fotemusztin májbeli metabolizációját. - Élő, attenuált vakcinák (kivéve sárgaláz) Szisztémás oltási betegség alakulhat ki, ami fatális lehet. A kockázat magasabb olyan betegeknél, akiknél az alapbetegség miatt már egyébként is fennáll az immunoszupresszió. Ilyenkor - ha elérhető - inaktivált vakcina alkalmazandó (pl. poliomyelitis). Szükség esetén az oltást a kemoterápiás ciklust követően legalább 3 hónap elteltével kell beadni. Megfontolandó kombinációk: - Immunoszupresszív szerek Az excesszív immunoszupresszió lymphoproliferatio veszélyével jár. *A fotemusztinra specifikus gyógyszerkölcsönhatások Elővigyázatosságot igénylő kombinációk: - Dakarbazin Dakarbazin nagy adagjai mellett fennáll a pulmonális toxicitás (felnőttkori akut légzési distress szindróma /ARDS/) kockázata. A két gyógyszert nem ajánlott együtt alkalmazni. A fotemusztin utolsó adagja és a dakarbazin első adagja között teljen el egy hét (lásd 4.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nincsenek. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása: A klinikai vizsgálatok során a legfőbb mellékhatások haematologiaiak voltak, és mindhárom sejtvonalat érintették. A sejtszámcsökkenés késleltetve jelentkezik, és az alábbiak jellemzik: anaemia (14%), thrombocytopenia (40,3%), leukopenia (46,3%), utóbbi kettő a mélypontját 4-5, ill. 5-6 héttel az első infúzió beadása után éri el. Pancytopenia is előfordulhat. A haematologiai toxicitás felerősödhet előző kemoterápia esetén és/vagy olyan gyógyszerekkel való kombinációnál, amelyek nagy valószínűséggel vérképzőszervi toxicitást okoznak. Idős betegeknél a haematologiai és gastrointestinalis toxicitás fokozódása figyelhető meg. A mellékhatások táblázatos felsorolása: A fotemusztin-kezelés során a következő mellékhatásokat észlelték, az alábbi gyakorisági csoportosításban: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100, <1/10), nem gyakori (?1/1000, <1/100), ritka (?1/10 000, <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori thrombocytopenia leukopenia (3-4. fokú) anaemia (3-4. fokú) Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori átmeneti, szövődménymentes neurológiai zavar (tudatzavar, paraesthesia, ízlelési zavar) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hányinger az infúziót követő 2 órán belül kezdődő hányás Gyakori hamenés hasi fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori a transzaminázok értékeinek mérsékelt, átmeneti, reverzibilis emelkedése az alkalikus foszfatáz értékének mérsékelt, átmeneti, reverzibilis emelkedése a bilirubin-érték mérsékelt, átmeneti, reverzibilis emelkedése Nem ismert hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori pruritus Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori a vér karbamid szintjének átmeneti emelkedése Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori lázas epizód phlebitis (duzzanat, fájdalom, véna kivörösödése) az injekció helyén extravazáció esetén (lásd 4.4 pontot). Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Dakarbazinnal kombinációban ritkán tüdőtoxicitás (felnőttkori akut légzési distress szindróma /ARDS/ fordult elő (lásd 4.5 pont). Tüdőtoxicitást (interstitialis pneumopathia) fotemusztinnal kapcsolatban is jelentettek. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is): Összefüggést találtak az antineopláziás gyógyszerek - különösen alkiláló szerek - és a myelodisplasiás szindróma, ill. az akut myeloid leukaemia kialakulásának kockázata között. Néhány esetet jelentettek fotemusztin nagy, kumulatív dózisának adása kapcsán monoterápiában vagy más citosztatikummal ill. sugárterápiával kombináltan alkalmazva. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antineoplasztikus gyógyszer, ATC kód: L01A D05 A fotemusztin a nitrozourea csoportba tartozó mitózisgátló alkiláló és karbamoilező citosztatikum, széles antitumorális hatásspektrummal. A molekula az alanin bioizoszter formáját tartalmazza: (amino-1-etilfoszfonsav) amely megkönnyíti a tumorsejtekbe való penetrációt, és a vér-agy gáton történő átjutást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Intravénás infúziót követően eliminációja gyors, a plazmában mono-, vagy biexponenciális felezési idővel. Gyakorlatilag teljes mértékben metabolizálódik. Csekély mértékben 25-30%-ban kötődik a plazma fehérjékhez. A fotemusztin átjut a vér-agy gáton 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A fotemusztin mind mutagén (Salmonella typhimurium, E coli reverse mutation tesztek) mind klasztogén hatású (egér mikronukleusz teszt in vitro humán lymphocyta vizsgálat). A fotemusztin szignifikáns transzformáló hatást mutatott sejt transzformációs vizsgálatokban (szíriai hörcsög embriósejtek, BALB/3T+ sejtek). A fotemusztin egérnél végzett rövid távú cutan karcinogenitás vizsgálatokban (sebaceous mirigy tesztek és epidermalis hyperplasia teszt egérnél) elősegítette tumoros elváltozások kifejlődését. A fotemusztinnal nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat. A rokon nitrozoureák állatkísérletekben teratogénnek és embriotoxikusnak mutatkoztak. A fotemusztinnal végzett, ismételt dózistoxicitási kísérletek patkánynál és kutyánál azt mutatták, hogy a hím állatok fertilitása érintett (azoospermia, patkányoknál hereatrófia). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Port tartalmazó injekciós üveg: 208 mg por gumidugóval és rollnizott alumíniumkupakkal lezárt, barna színű injekciós üvegbe töltve. Oldószerampulla: 4 ml oldat színtelen üveg ampullába töltve. 1 port tartalmazó injekciós üveg (10 ml) + 1 oldószerampulla (5 ml) fedett műanyag tálcában, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az oldatot közvetlenül a beadás előtt kell elkészíteni. Először a porampulla tartalmát kell feloldani a mellékelt 4 ml steril alkoholos oldószerrel. Legalább 2 percig kell rázni, hogy megfelelően feloldódjon. A beadandó dózis kiszámítását követően az elkészített oldatot az intravénás beadáshoz minimum 250 ml 5%-os glükóz-oldattal megfelelő mértékben fel kell hígítani. Az így elkészített infúziós oldatot fénytől védve, az infúziós üveget átlátszatlan tasakkal letakarva, azonnal fel kell használni. Lényeges, hogy amennyiben 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal hígítják az oldatot (diabeteses betegek esetében), az elkészített infúziós oldatot azonnal fel kell használni (lásd 4.2 és 4.4. pont). Az elkészített oldat bőrrel vagy nyálkahártyával való érintkezését, és az elkészített oldat felszívódását kerülni kell! Az oldat elkészítése közben védőmaszk és védőkesztyű viselése javasolt. Kifröccsenés esetén az oldatot bő vízzel le kell mosni. A szennyeződött tárgyakat szigorú biztonsági intézkedések betartásával, kell megsemmisíteni. Extravazáció kezelése: Az infúziót le kell állítani, a szövetek közé került mennyiséget, amennyire lehetséges, vissza kell szívni, a végtagot pedig megemelt pozícióban kell rögzíteni. Megjegyzés: XX (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2oC - 8oC) tárolandó. Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 25oC-on 4 órán át igazolt. Mikrobiológia szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-4654/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. szeptember 13. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2011. szeptember 12. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. szeptember 5. 2 OGYÉI/32531/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A fogamzóképes nőknek a kezelés alatt és utána még 6 hónapon át hatásos fogamzásgátlásról kell gondoskodniuk. A férfiak figyelmét fel kell hívni, hogy tartózkodjanak a gyermeknemzéstől és alkalmazzanak hatásos fogamzásgátlást a kezelés alatt és utána még 3 hónapon át (lásd 5.3). Terhesség A Mustophoran terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs, ill. korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). A Mustophoran alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a fotemusztin/a fotemusztin metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Mustophoran alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). A szoptatás felfüggesztése javasolt. Termékenység A fotemusztinnal végzett, ismételt dózistoxicitási állatkísérletek azt mutatják, hogy a hím állatok fertilitása érintett (lásd 5.3 pont). A gyermekvállalást tervező betegeknek javasolni kell, hogy forduljanak szakemberhez reprodukciós tanácsért és gondoskodjanak a petesejt, illetve a sperma lefagyasztásáról a fotemusztin-kezelés megkezdése előtt. | 
