Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz. Port tartalmazó injekciós üveg: 250-367 mg fehér liofilizált por. Oldószert tartalmazó injekciós üveg: 10 ml tiszta, színtelen steril oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A Kybernin por névlegesen 500 NE humán plazma eredetű antitrombint tartalmaz injekciós üvegenként. A 10 ml injekcióhoz való vízben feloldott készítmény megközelítőleg 50 NE/ml humán plazma eredetű antitrombint tartalmaz. Az aktivitást (NE) az Európai Gyógyszerkönyv szerint, kromogén szubsztrátos teszttel határozzák meg. A Kybernin fajlagos aktivitása megközelítőleg 5 NE/mg fehérje. Ismert hatású segédanyag: Egy injekciós üveg Kybernin 500 NE maximum 44,76 mg nátriumot tartalmaz. Ez a mennyiség 2%-a a felnőttek számára javasolt nátrium-bevitel maximális napi mennyiségének. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Glicin Nátrium-klorid Nátrium-citrát HCl vagy NaOH (kis mennyiségben a pH beállítására) Injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Thromboemboliás komplikációk megelőzésére és kezelésére * öröklött antitrombin III-hiányban * szerzett antitrombin III-hiányban Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést az antitrombin III-hiányban szenvedő betegek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell elkezdeni. Adagolás Veleszületett hiányban az adagolást egyénileg kell meghatározni, ehhez tekintetbe kell venni a családi anamnézist, ezen belül a thromboemboliás történéseket, továbbá az aktuális klinikai rizikófaktorokat és a laboratóriumi értékeket. A szubsztitúciós terápia adagja és időtartama szerzett hiányban a plazma antitrombinszinttől, a fokozott felhasználódás jeleinek meglététől, az alapbetegségtől és a klinikai állapot súlyosságától függ. Az alkalmazandó mennyiség és az alkalmazás gyakorisága mindig az egyedi esetekben tapasztalt klinikai hatásosságon és laboratóriumi értékeken kell, hogy alapuljon. A beadott antitrombin-aktivitást nemzetközi egységekben (NE) fejezik ki, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) jelenleg érvényes antitrombin standardjához viszonyítva. A plazmában lévő antitrombin-aktivitást vagy százalékban (a normális emberi plazmához viszonyítva), vagy Nemzetközi Egységekben (a plazma antitrombin nemzetközi standardjához viszonyítva) fejezik ki. 1 Nemzetközi Egység (NE) antitrombin-aktivitás 1 ml normál emberi plazmában lévő antitrombin mennyiséggel egyenértékű. A szükséges adag kiszámítása azon az empirikus észlelésen alapszik, hogy testtömeg-kilogrammonként 1 Nemzetközi Egység (NE) antitrombin körülbelül 1,5%-kal emeli a plazma antitrombin aktivitását. Felnőttek A kezdő adagot a következő képlet segítségével határozzuk meg: Szükséges egységek száma = testtömeg (kg) × (100 - aktuális antitrombin-aktivitás [%]) × 2/3 A kezdeti kívánt antitrombin-aktivitás a klinikai szituációtól függ. Ha megállapították az antitrombin-szubsztitúció javallatát, akkor az adagnak elegendőnek kell lennie a kívánt antitrombin-aktivitás eléréséhez és a hatásos szint fenntartásához. Az adagolást az antitrombin-aktivitás laboratóriumi meghatározásai alapján kell megállapítani és ellenőrizni, amit naponta legalább kétszer el kell végezni, amíg a beteg állapota nem stabilizálódik, utána pedig naponta egyszer, lehetőleg közvetlenül a következő infúzió előtt. Az adag módosításához számításba kell venni mind a fokozott antitrombin-felhasználás jeleit a laboratóriumi kontrollvizsgálatok alapján, mind a klinikai lefolyást. A kezelés ideje alatt az antitrombin-aktivitást 80% felett kell tartani, hacsak ettől eltérő szintre vonatkozó klinikai javallat nem áll fenn. Veleszületett hiányban a szokásos kezdő adag 30-50 NE/ttkg. Ezt követően az adagot és az adagolás gyakoriságát, valamint a kezelés időtartamát a laboratóriumi adatokhoz és a klinikai szituációhoz kell igazítani. Gyermekek és serdülők Testtömeg-kilogrammonként 40-60 NE antitrombin adható naponta, az alvadási állapot függvényében. Egyes esetekben, amennyiben a klinikai állapot szükségessé teszi, a dózis emelhető. Ekkor az antitrombin-aktivitást gyakrabban kell ellenőrizni. A maximális érték ne haladja meg a 120%-ot. Az alkalmazás módja A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az oldatot lassan (max. 4 ml/perc), intravénásan kell beadni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A klinikai vizsgálatok adatai és a koraszülötteknél, nem elfogadott indikációban, IRDS-ben (Infant Respiratory Distress Syndrome) történő antitrombin alkalmazás rendszeres értékelésével kapott adatok alátámasztják az intracranialis vérzés és a mortalitás fokozott kockázatát a bizonyított kedvező hatás hiánya mellett. Mint minden intravénás fehérjekészítmény esetében, fennáll az allergiás típusú túlérzékenységi reakciók lehetősége. A betegeket az infúzió egész ideje alatt szorosan ellenőrizni kell, és meg kell figyelni, hogy nem jelentkezik-e valamilyen tünet. A betegeket fel kell világosítani a túlérzékenységi reakció korai tüneteiről, ezen belül a következőkről: csalánkiütés, generalizált urticaria, mellkasi szorító érzés, sípolás, vérnyomásesés és anaphylaxia. Amennyiben az alkalmazást követően jelentkeznek ezek a tünetek, akkor a betegek forduljanak a kezelőorvosukhoz. Shock esetén a szokásos orvosi kezelést kell alkalmazni. Vírusbiztonság A humán vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek alkalmazásánál bekövetkező infekciók kizárására standard módszereket alkalmaznak a donorok kiválasztásánál, az egyedi plazmaadományok és plazmakeverékek fertőzést okozó specifikus markereinek ellenőrzésére, beleértve a gyártás folyamán alkalmazott hatékony vírusinaktiváló és víruseltávolító lépéseket is. Ennek ellenére a humán vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek alkalmazása esetén nem zárható ki teljesen a fertőző ágensek átvitelének lehetősége. Ez vonatkozik ismeretlen vagy újonnan megjelenő vírusokra és egyéb kórokozókra is. Az alkalmazott eljárások hatékonynak minősülnek a burokkal rendelkező vírusokkal szemben, mint például a humán immundeficiencia vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV), hepatitis C vírus (HCV) és a burokkal nem rendelkező hepatitis A vírus (HAV) és parvovírus B19. Humán plazmából előállított antitrombin-készítményekkel rendszeresen vagy ismételten kezelt betegeknél meg kell fontolni a megfelelő védőoltás (hepatitis-A és B) adását. Minden esetben, amikor Kybernint kapott a beteg, nagyon ajánlott feljegyezni a készítmény nevét és gyártási számát, hogy a beteg és gyártási tétel közötti kapcsolat visszakereshető legyen. Klinikai és laboratóriumi ellenőrzés antitrombin és heparin együttes alkalmazásakor: * A heparin adag megfelelő beállítása érdekében, valamint a túlzott mértékben csökkent véralvadékonyság elkerülésére rendszeresen és gyakran kell ellenőrizni a véralvadás gátlásának mértékét (APTT és - ahol lehetőség van rá - anti-FXa-aktivitás), különösen az antitrombin alkalmazásának a megkezdését követő első percekben, illetve órákban. * Naponta mérni kell az antitrombinszintet, hogy egyénileg állíthassák be az adagot, mivel fennáll az antitrombinszint csökkenésének kockázata a nem-frakcionált heparinnal történő tartós kezelés miatt. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem figyeltek meg a gépjárművezetéshez, illetve a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatást. 4.9 Túladagolás Antitrombin túladagolási tünetekről nem számoltak be. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Heparin: A terápiás adagú heparin alkalmazása alatt történő antitrombin-pótlás növeli a vérzés kockázatát. A heparin nagyban fokozza az antitrombin hatását. Egyidejű heparin-kezeléskor az antitrombin felezési ideje számottevően csökkenhet az antitrombin gyorsult elhasználódása miatt. Ezért a vérzés fokozott kockázatának kitett betegek egyidejű heparin- és antitrombin-kezelését klinikailag és laboratóriumi úton is ellenőrizni kell. 6.2 Inkompatibilitások Hidroxietil-keményítő (HES) oldat oldószerként nem ajánlott, mivel az antitrombin-aktivitás csökkenését okozhatja. Ez a gyógyszer egyéb gyógyszerekkel nem keverhető a fecskendőben vagy az infúziós szerelékben, a 6.6 pontban felsoroltak kivételével. Dopamin, dobutamin és furoszemid nem adható azonos vénába. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Ritkán megfigyelhetők túlérzékenységi, vagy allergiás reakciók (beleértve angiooedema, égő és csípő érzés az infúzió helyén, hidegrázás, kipirulás, generalizált urticaria, fejfájás, csalánkiütés, vérnyomásesés, levertség, émelygés, nyugtalanság, tachycardia, mellkasi szorító érzés, bizsergés, hányás, sípoló légzés), melyek egyes esetekben súlyos anaphylaxiába mehetnek át (a shockot is beleértve). Alkalmanként lázat is észleltek. A következő mellékhatások posztmarketing tapasztalatokon alapulnak. Az alábbi gyakorisági kategóriákat különböztetjük meg: Nagyon gyakori: ? 1/10 Gyakori: ? 1/100 és < 1/10 Nem gyakori: ? 1/1000 és < 1/100 Ritka: ? 1/10 000 és < 1/1000 Nagyon ritka: > 1/10 000 (beleértve az egyedi eseteket is) Szervrendszeri kategóriák Mellékhatás Gyakoriság Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység / anaphylaxiás reakciók, beleértve az anaphylaxiát és a shockot Ritka Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz Ritka A fertőző ágensek átvitelével kapcsolatos biztonsági információk a 4.4 pontban találhatók. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Gyógyszerterápiás csoport: Thrombosis elleni szerek - heparin-csoport ATC: B01AB02 Az antitrombin, egy 58 kD molekulatömegű, 432 aminosavat tartalmazó glikoprotein, a serpin (szerin-proteáz-gátló) szupercsaládba tartozik. Az egyik legfontosabb természetes véralvadásgátló. A legerősebben a trombint és a Xa faktort gátolja, de a kontakt-aktiválásra, az intrinsic rendszerre és a VIIa faktor/szöveti faktor-komplexre is hat. A heparin nagymértékben fokozza az antitrombin-aktivitást, a heparin véralvadásgátló hatása pedig az antitrombin jelenlététől függ. Az antitrombinnak két funkcionálisan jelentős doménje van. Az első tartalmazza a reaktív centrumot, és hasítási helyet kínál a proteázoknak, mint pl. a trombin, ami a stabil proteináz-gátló vegyület komplex kialakulásának a feltétele. A másik egy glükóz-aminoglikán-kötő domén, amely felelős a kölcsönhatásért a heparinnal és rokon vegyületekkel, ami meggyorsítja a trombin gátlását. A gátló fehérje-alvadási enzim komplexeket a reticuloendothelialis rendszer távolítja el. Az antitrombin-aktivitás felnőttekben 80-120%, újszülöttekben mintegy 40-60%. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az intravénás alkalmazás miatt a gyógyszer azonnal hat, a dózis függvényében emeli a plazma aktivitását. Az átlagos in vivo hasznosulás 65%-os volt 5 egészséges személy esetén (számszerűsíthető tmax= 1,15 óra). A Kybernin eloszlása és metabolizmusa a fiziológiás inhibitoréval azonos. A biológiai felezési ideje 2,5 nap, de ez akut elhasználódás esetén néhány órára csökkenhet. Az ilyen betegeknél naponta többször kell ellenőrizni kromogén szubsztrátos módszerrel az antitrombin-aktivitást. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Általános toxicitás A humán antitrombin III természetes alkotója a humán plazmának. Ismételt egyszeri adagokkal végzett toxicitási vizsgálat nem releváns, és nem teszi lehetővé a toxikus vagy halálos adag becslését. Állat modellekben akut toxicitás jeleivel nem találkoztak. Az ismételt adagok toxicitásának vizsgálata állatokban gyakorlatilag nem értékelhető az idegen (emberi) fehérjék elleni antitestek képződése miatt. Gémutációs hatás A klinikai tapasztalat nem utal embrio-, illetve fötotoxikus, onkogén vagy mutagén hatásra. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Port tartalmazó injekciós üveg: liofilizált por szürke brómbutil gumidugóval, rollnizott alumíniumkupakkal és kék műanyag fedővel lezárt, II. típusú üvegből készült injekciós üvegben. Oldószert tartalmazó injekciós üveg: injekcióhoz való víz szürke klórbutil vagy brómbutil gumidugóval és kék/kék kombi kupakkal lezárt, színtelen I típusú injekciós üvegbe töltve. Egy port tartalmazó injekciós üveg, egy oldószert tartalmazó injekciós üveg és az oldáshoz szükséges áttöltő tű dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Általános utasítások A száraz anyagot steril körülmények között oldjuk föl a mellékelt injekcióhoz való vízzel. Tiszta, vagy enyhén opaleszkáló oldatot kapunk. Infúzióként történő beadásnál 5%-os humán albumin alkalmazható hígító szerként. Maximum ötszörösére hígítható a következőkkel: Ringer-laktát-oldat, fiziológiás sóoldat, 5%-os glükóz oldat, vagy poligelin. Az elkészített gyógyszert beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell részecskék jelenlétére, vagy elszíneződésre. Az oldat tiszta vagy enyhén opálos. Ne használja az oldatot, ha zavaros vagy üledékes. Feloldás A Transofix áttöltő tű helyes kezeléséhez kövesse az alábbi lépéseket: 1. Miután eltávolította a két védősapka egyikét, nyomja be a csupasz tűt merőlegesen az oldószert tartalmazó injekciós üveg gumidugójába. 2. Távolítsa el a védősapkát a másik tűről is. 3. Ezzel a tűvel szúrja át a terméket tartalmazó injekciós üveg gumidugóját. 4. A két összekapcsolt injekciós üveget 180°-kal forgassa el. 5. Állítsa a két összekapcsolt injekciós üveget a terméket tartalmazó injekciós üveg aljára. Az oldószer átfolyik a terméket tartalmaz injekciós üvegbe. 6. A Transofix áttöltő tűt az oldószeres injekciós üveggel együtt húzza ki a terméket tartalmazó injekciós üvegből. A Kybernin feloldódik. Az elkészített Kybernin felszívható egy fecskendőbe és beadható. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható. A feloldott gyógyszer tárolási feltételeit lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év A gyógyszert csak a csomagoláson feltüntetett lejárati időn belül szabad felhasználni. Feloldás után az oldat szobahőmérsékleten (legfeljebb 25?C-on) 8 órán át fiziko-kémiailag stabil marad. A Kybernin nem tartalmaz tartósítószert, ezért mikrobiológiai megfontolásból az oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben az oldat nem kerül azonnali felhasználásra, szobahőmérsékleten legfeljebb 8 órán át tárolható. A javasolt hígítószerrel hígított oldatot azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA CSL Behring GmbH, Emil-von-Behring-str. 76. 35041 Marburg, Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-5237/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. szeptember 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. június 3. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. március 22. 8 OGYÉI/73333/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Az emberi eredetű antitrombin-készítmények humán terhességben történő alkalmazásának biztonságos voltáról korlátozottak a tapasztalatok. A Kybernin biztonságosságát terhességben és szoptatáskor eddig még nem vizsgálták kontrollált klinikai vizsgálatokkal. Az állatkísérletek nem elégségesek annak megállapítására, hogy milyen hatást fejt ki a magzat fejlődésére a terhesség alatt, valamint a születés előtt és után. Terhesség és szoptatás alatti kezeléshez negatív tapasztalat nem kapcsolódik. Ezért a Kybernin terhes vagy szoptató, antitrombin-hiányos nőknek kizárólag akkor adható, ha egyértelműen fennáll az alkalmazás javallata, számításba véve azt a tényt, hogy ilyen betegeknél a terhesség a thromboemboliás történések fokozott kockázatával jár. | 
