Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Levetiracetam Actavis 250 mg filmtabletta Ovális, világoskék, 13,6 × 6,4 mm méretű, egyik oldalán „L”, a másikon „250” jelöléssel. Levetiracetam Actavis 500 mg filmtabletta Ovális, sárga, 17,1 × 8,1 mm méretű, egyik oldalán „L”, a másikon „500” jelöléssel. Levetiracetam Actavis 750 mg filmtabletta Ovális, narancssárga, 19,0 × 9,3 mm méretű, egyik oldalán „L”, a másikon „750” jelöléssel. Levetiracetam Actavis 1000 mg filmtabletta Ovális, fehér, 19,0 × 10,0 mm méretű, egyik oldalán „L”, a másikon „1000” jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóActavis Group PTC ehf. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Levetiracetam Actavis 250 mg filmtabletta 250 mg levetiracetámot tartalmaz filmtablettánként. Levetiracetam Actavis 500 mg filmtabletta 500 mg levetiracetámot tartalmaz filmtablettánként. Levetiracetam Actavis 750 mg filmtabletta 750 mg levetiracetámot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 0,156 mg sunset sárga E110-et tartalmaz filmtablettánként. Levetiracetam Actavis 1000 mg filmtabletta 1000 mg levetiracetámot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Levetiracetam Actavis 250 mg filmtabletta Kroszpovidon, Povidon, Vízmentes szilícium-dioxid, Magnézium-sztearát, Poli(vinil-alkohol) – részben hidrolizált, Makrogol 4000, Talkum, Titán-dioxid (E171), Indigókármin (E132). Levetiracetam Actavis 500 mg filmtabletta Kroszpovidon, Povidon, Vízmentes szilícium-dioxid, Magnézium-sztearát, Poli(vinil-alkohol) – részben hidrolizált, Makrogol 4000, Talkum, Titán-dioxid (E171), Sárga vas-oxid (E172) Indigókármin (E132). Levetiracetam Actavis 750 mg filmtabletta Kroszpovidon, Povidon, Vízmentes szilícium-dioxid, Magnézium-sztearát, Poli(vinil-alkohol) – részben hidrolizált, Makrogol 4000, Talkum, Titán-dioxid (E171), Indigókármin (E132). Sunset sárga (E110) Vörös vas-oxid (E172) Levetiracetam Actavis 1000 mg filmtabletta Kroszpovidon, Povidon, Vízmentes szilícium-dioxid, Magnézium-sztearát, Poli(vinil-alkohol) – részben hidrolizált, Makrogol 4000, Talkum, Titán-dioxid (E171), Javallat4.1 Terápiás javallatok A Levetiracetam Actavis monoterápiában a frissen diagnosztizált epilepsziában szenvedő, 16 éves kor feletti serdülők és felnőttek - másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő, parciális kezdetű görcsrohamainak kezelésére javallott. A Levetiracetam Actavis adjuváns terápiaként javallott: • epilepsziában szenvedő felnőttek, serdülők, gyermekek és 1 hónapos kor feletti csecsemők másodlagos generalizációval vagy anélkül fellépő, parciális kezdetű görcsrohamainak kezelésére; • juvenilis myoclonusos epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők myoclonusos görcsrohamainak kezelésére; • idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők primer, generalizált tónusos-clonusos görcsrohamainak kezelésére Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Parciális görcsrohamok Az ajánlott adagolás monoterápia (16 éves kor felett) és kiegészítő kezelés esetén megegyezik; az alábbiaknak megfelelően. Minden indikációra Felnőttek (? 18 év) és 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű (12-től betöltött 18 éves korig) gyermekek és serdülők számára Az ajánlott terápiás kezdő dózis naponta 2 × 500 mg. Ez a dózis a kezelés első napjától kezdve alkalmazható. A lehetséges mellékhatások enyhítésére, a kezelőorvos által végzett értékelés alapján a görcsrohamok csökkenésére alacsonyabb, napi 2 × 250 mg-os kezdő dózis is adható, ami két hét múlva naponta 2 × 500 mg-ra emelhető. A klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően a napi dózis 2 × 1500 mg-ig emelhető. Az adagok változtatása 2-4 hetente történhet, napi 2 × 250 mg-os vagy 2 × 500 mg-os emeléssel vagy csökkentéssel. 50 kg-nál kisebb testtömegű (12–betöltött 18 éves) 12 évesnél idősebb gyermekek és serdülők és 1 hónaposnál idősebb gyermekek számára Az orvosnak a testtömeg, az életkor és a dózis szerint a legmegfelelőbb gyógyszerformát, kiszerelést és hatáserőséget kell felírnia. A dózis testtömegen alapuló módosításával kapcsolatban tekintse meg a Gyermekek és serdülők c. fejezetet. A kezelés leállítása Amennyiben a Levetiracetam Actavis alkalmazását le kell állítani, a gyógyszer megvonását fokozatosan ajánlott elvégezni (pl. felnőtteknél és 50 kg feletti testtömegű serdülőknél: 2-4 hetente napi 2 × 500 mg-os dóziscsökkentéssel; 6 hónaposnál idősebb csecsemőknél, gyermekeknél és az 50 kg-nál kisebb testtömegű serdülőknél: a dóziscsökkentés mértéke nem haladhatja meg a kéthetente naponta 2 × 10 mg/ttkg-ot; csecsemőknél (6 hónaposnál fiatalabbaknál): az adag csökkentése nem haladhatja meg a kéthetente napi 2 × 7 mg/ttkg-ot. Különleges betegcsoportok Idősek (65 éves kor és afelett) Az adag módosítása csak beszűkült vesefunkciójú idős betegeknél javasolt (lásd alább a „Vesekárosodás” című bekezdést). Vesekárosodás A napi dózist egyénenként kell megállapítani, a vesefunkció alapján. Felnőtt betegek esetében a dózist az alábbi táblázatban foglaltaknak megfelelően kell beállítani. Az adagolási táblázat használatához szükség van a kreatinin-clearance (CLcr) ml/percben kifejezett, becsült értékének ismeretére. A CLcr (ml/perc) becslése felnőttek és 50 kg-os vagy ezt meghaladó testtömegű serdülők esetében a következő képlet segítségével történik a szérumkreatinin (mg/dl) mért értéke alapján: [140-életkor (évek)] × testtömeg (kg) CLcr (ml/perc) = -------------------------------------------------- (× 0,85 nőknél) 72 × szérumkreatinin (mg/dl) Ezután a CLcr értékét a testfelülethez (BSA – body surface area) kell igazítani az alábbiak szerint: CLcr (ml/perc) CLcr (ml/perc/1,73 m2) = ---------------------------- × 1,73 az egyén testfelülete (m2) Dózisbeállítás károsodott vesefunkciójú, 50 kg-ot meghaladó testtömegű felnőtt és serdülőkorú betegeknél Csoport Kreatinin-clearance (ml/perc/1,73 m2) Dózis és gyakoriság Normál vesefunkció ? 80 naponta 2 × 500-1500 mg Enyhe vesekárosodás 50-79 naponta 2 × 500-1000 mg Közepesen súlyos vesekárosodás 30-49 naponta 2 × 250-750 mg Súlyos vesekárosodás Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízis kezelésben részesülő betegek (1) < 30 - naponta 2 × 250-500 mg naponta 1 × 500-1000 mg (2) (1) A levetiracetám-kezelés első napján 750 mg-os telítő dózis ajánlott. (2) A dialízist követően egy 250-500 mg-os kiegészítő dózis alkalmazása ajánlott. Vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél a levetiracetám dózisát a vesefunkció alapján kell módosítani, mivel a levetiracetám clearance-e a vesefunkció függvénye. Ez az ajánlás károsodott vesefunkciójú felnőtt betegeken végzett vizsgálatokon alapszik. A ml/perc/1,73 m2 –ben mért CLcr fiatal serdülőknél, gyermekeknél és csecsemőknél a szérumkreatinin (mg/dl) meghatározásból számítható ki az alábbi képlet (Schwartz képlet) segítségével. Testmagasság (cm) × ks CLcr (ml/perc/1,73 m2) = ------------------------------------------- Szérumkreatinin (mg/dl) Ks= 0,45 az időre született csecsemőknél 1 éves korig; ks= 0,55 a 13 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőkorú lányoknál; illetve ks= 0,7 a serdülőkorú fiúknál. Dózisbeállítás károsodott vesefunkciójú csecsemőknél, gyermekeknél és 50 kg testtömeg alatti serdülőkorú betegeknél Csoport Kreatininclearance (ml/perc/1,73m2) Dózis és gyakoriság (1) 1 hónapos és 6 hónaposnál fiatalabb kor közötti csecsemők 6-23 hónap közötti korú csecsemők, gyermekek és 50 kg testtömeg alatti serdülők Normál vesefunkció ? 80 naponta 2 × 7-21 mg/ttkg (0,07-0,21 ml/ttkg) naponta 2 × 10-30 mg/ttkg (0,10-0,30 ml/ttkg) Enyhe vesekárosodás 50-79 naponta 2 × 7-14 mg/ttkg (0,07-0,14 ml/ttkg) naponta 2 × 10-20 mg/ttkg (0,10-0,20 ml/ttkg) Közepesen súlyos vesekárosodás 30-49 naponta 2 × 3,5-10,5 mg/ttkg (0,035-0,105 ml/ttkg) naponta 2 × 5-15 mg/ttkg (0,05-0,15 ml/ttkg) Súlyos vesekárosodás < 30 naponta 2 × 3,5-7 mg/ttkg (0,035-0,07 ml/ttkg) naponta 2 × 5-10 mg/ttkg (0,05-0,10 ml/ttkg) Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízis kezelésben részesülő betegek -- naponta 1 × 7-14 mg/ttkg (0,07-0,14 ml/ttkg) (2)(4) naponta 1 × 10-20 mg/ttkg (0,10-0,20 ml/ttkg) (3)(5) (1) Belsőleges oldatot kell alkalmazni 250 mg alatti adagoknál, továbbá olyan esetekben, amikor az adagok mennyisége nem a 250 mg egész számú többszöröse, ha az adagolást nem lehet egész tabletták bevételével biztosítani és azoknál a betegeknél, akik nem képesek lenyelni a tablettát. (2) A levetiracetám-kezelés első napján 10,5 mg/ttkg (0,105 ml/ttkg) telítő dózis ajánlott. (3) A levetiracetám-kezelés első napján 15 mg/ttkg (0,15 ml/ttkg) telítő dózis ajánlott. (4) A dialízist követően egy 3,5-7 mg/ttkg-os (0,035 ml/ttkg-0,07 ml/ttkg) kiegészítő dózis alkalmazása ajánlott. (5) A dialízist követően egy 5-10 mg/ttkg-os (0,05 ml/ttkg-0,10 ml/ttkg) kiegészítő dózis alkalmazása ajánlott. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Súlyos májkárosodásban a kreatinin-clearance a valóságosnál enyhébbnek mutathatja a veseelégtelenség mértékét. Ezért 60 ml/perc/1,73m2 alatti kreatinin-clerance-értékek esetében a napi fenntartó dózis 50%-os csökkentése ajánlott. Gyermekek és serdülők Az orvosnak a kor, a testtömeg és a dózis szerinti legmegfelelőbb gyógyszerformát, kiszerelést és hatáserősséget kell felírnia. A tabletta gyógyszerformát nem adaptálták 6 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél és gyermekeknél való alkalmazásra. Ebben a populációban a belsőleges oldat az ajánlott gyógyszerforma. Továbbá a tabletták elérhető hatáserősségei nem alkalmasak a 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek, illetve azon betegek kezelésének elindításához, akik nem képesek lenyelni a tablettákat, valamint 250 mg alatti adagok alkalmazásakor. A fenti esetek mindegyikében belsőleges oldatot kell alkalmazni. Monoterápia A monoterápiában alkalmazott levetiracetám biztonságossága és hatásossága 16 év alatti gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan nem megalapozott. Nem állnak rendelkezésre adatok. Újonnan diagnosztizált, másodlagos generalizációt mutató vagy nem mutató epilepsziában szenvedő, legalább 50 kg testsúlyú serdülők (16–betöltött 18 évesek), akiknél részleges görcsrohamok jelentkeznek. Kérjük, olvassa el a fenti, legalább 50 kg testsúlyú felnőttekre (?18 évesek) és a 12 évesnél idősebb gyermekekre és serdülőkre (12–betöltött 18 évesek) vonatkozó részt. Adjuváns kezelés 6-23 hónapos csecsemők, gyermekek (2-11 év között) és 50 kg-nál kisebb testtömegű (12-től betöltött 18 éves korig) gyermekek és serdülők számára A belsőleges oldat gyógyszerforma alkalmazása ajánlott csecsemőknél és 6 éves kor alatti gyermekeknél. Hat éves és idősebb gyermekek eseténben a belsőleges oldatot kell alkalmazni 250 mg alatti dózisoknál, továbbá ha az adagok mennyisége nem a 250 mg egész számú többszöröse, ha az adagolást nem lehet egész tabletták bevételével biztosítani, illetve azoknál a betegeknél, akik nem képesek lenyelni a tablettát. A legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni minden indikációnál. Huszonöt kilogramm testtömegű gyermekek vagy serdülők számára az ajánlott kezdő adag naponta 2 × 250 mg, a maximális adag naponta 2 × 750 mg lehet. Az 50 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekeknél alkalmazott adagolás megegyezik a felnőttekével minden javallat esetén. Kérjük, olvassa el a fenti, legalább 50 kg testsúlyú felnőttekre (?18 évesek) és a 12 évesnél idősebb gyermekekre és serdülőkre (12–betöltött 18 évesek) vonatkozó részt minden javallat esetén. Adjuváns terápia az 1 hónapos és 6 hónapot még be nem töltött kor közötti csecsemők számára A számukra ajánlott gyógyszerforma a belsőleges oldat. Az alkalmazás módja A filmtablettákat szájon át, megfelelő mennyiségű folyadékkal kell bevenni, étellel együtt vagy anélkül. A szájon át történő alkalmazást követően előfordulhat, hogy a levetiracetám keserű íze érezhető. A napi adagot két egyenlő dózisra elosztva kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, más pirrolidon-származékkal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél szükséges lehet a levetiracetám dózisának módosítása. Súlyosan károsodott májműködésű betegeknél az alkalmazandó dózis megválasztása előtt ajánlatos a vesefunkció vizsgálata (lásd 4.2 pont). Akut vesekárosodás A levetiracetám alkalmazásához nagyon ritkán akut vesekárosodás társult, melynek megjelenési ideje néhány nap és néhány hónap közé esett. Vérsejtszám A levetiracetám alkalmazásával összefüggésben általában a kezelés kezdetekor, ritkán a vérsejtszámok csökkenését (neutropenia, agranulocytosis, leukopenia, thrombocytopenia és pancytopenia) írták le. Teljes vérképvizsgálat ajánlott azoknál a betegeknél, akik nagyfokú gyengeséget, lázat, visszatérő fertőzéseket vagy véralvadási zavarokat tapasztalnak (lásd 4.8 pont). Öngyilkosság Antiepileptikumokkal (többek között levetiracetámmal) kezelt betegeknél öngyilkosságról, öngyilkossági kísérletről, öngyilkossági gondolatokról és viselkedésről számoltak be. Antiepileptikus gyógyszerek randomizált, placebokontrollos vizsgálatainak meta-analízise az öngyilkossági gondolatok és viselkedés kismértékben emelkedett kockázatát mutatta ki. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert. Ennek következtében a betegeknél folyamatosan ellenőrizni kell a depresszió és/vagy öngyilkossági gondolatok, illetve viselkedés jeleit, és fontolóra kell venni az ennek megfelelő kezelést. A betegek (és gondozóik) figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi tanácsot, amennyiben a depresszió és/vagy öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés jelei lépnének fel. Rendellenes és agresszív viselkedés A levetiracetám pszichotikus tüneteket és viselkedési rendellenességeket okozhat, ideértve az ingerlékenységet és az agresszivitást. A levetiracetámmal kezelt betegeket monitorozni kell olyan pszichiátriai tünetek kialakulása tekintetében, amelyek fontos hangulati és/vagy személyiségváltozásra utalnak. Ha ilyen viselkedést észlel, fontolóra kell venni a kezelés módosítását vagy a fokozatos abbahagyását. Ha fontolóra veszi az abbahagyást, kérjük, olvassa el a 4.2 pontot. A rohamok súlyosbodása Mint más típusú epilepszia elleni szerek, a levetiracetám is növelheti ritkán a rohamok gyakoriságát vagy súlyosságát. Ezt a paradox hatást legtöbbször a levetiracetám alkalmazásának kezdetétől vagy a dózis növelésétől számított egy hónapon belül jelentették, és a gyógyszer abbahagyásával vagy a dózis csökkentésével visszafordítható volt. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy az epilepszia súlyosbodása esetén azonnal beszéljenek kezelőorvosukkal. Elektrokardiogram QT-intervallum megnyúlása Ritka esetekben az EKG-n a QT-intervallum megnyúlását észlelték a forgalomba hozatalt követően előforduló mellékhatások jelentése során. A levetiracetámot óvatosan kell alkalmazni a QTcintervallum megnyúlásában szenvedő betegek kezelésekor, a QTc-intervallumot befolyásoló gyógyszerekkel egyidejűleg kezelt betegeknél vagy azoknál a betegeknél, akiknél releváns, eleve meglévő szívbetegség vagy elektrolitzavar áll fenn. Gyermekek A tabletta gyógyszerformát nem adaptálták 6 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél való alkalmazásra. A gyermekekre vonatkozó, rendelkezésre álló adatok nem utalnak a növekedésre és a serdülésre gyakorolt hatásra. A tanulásra, intelligenciára, növekedésre, az endokrin funkciókra, serdülésre és a termékenységre gyakorolt hosszú távú hatások azonban jelenleg még nem ismertek gyermekek esetében. Levetiracetam Actavis 750 mg filmtabletta A Levetiracetam Actavis 750 mg sunset sárga (E110) színezőanyagot tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A levetiracetám kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az egyéni érzékenységben fennálló esetleges különbségek miatt egyes betegek, főként a terápia kezdetén vagy dózisemelést követően álmosságot vagy egyéb központi idegrendszeri tüneteket észlelhetnek. Emiatt ajánlatos az óvatosság azoknál a betegeknél, akik gyakorlottságot igénylő feladatokat végeznek, pl. gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek. A betegeknek nem tanácsos gépjárművet vezetniük, illetve gépeket kezelniük mindaddig, amíg be nem bizonyosodik, hogy az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeiket a terápia nem befolyásolja. 4.9 Túladagolás Tünetek A levetiracetám túladagolásakor somnolentia, agitatio, agresszivitás, tudatzavar, légzésdepresszió és kóma fordult elő. A túladagolás kezelése Akut túladagolást követően gyomormosás vagy hánytatás végezhető. A levetiracetámnak nincs specifikus antidotuma. A túladagolás kezelése tüneti, melybe beletartozhat a hemodialízis is. A művese extrakciós hatékonysága 60%-os a levetiracetám és 74%-os az elsődleges metabolit esetében. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Antiepileptikus gyógyszerek Felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokból származó, forgalomba hozatalt megelőző (pre-marketing) adatok szerint a levetiracetám nem befolyásolja a vizsgált egyéb antiepileptikumok (fenitoin, karbamazepin, valproinsav, fenobarbitál, lamotrigin, gabapentin és primidon) szérumkoncentrációját, továbbá ezek a gyógyszerek sem befolyásolják a levetiracetám farmakokinetikáját. A felnőttekhez hasonlóan a 60 mg/ttkg/nap dózisszintig terjedő levetiracetám adagokkal kezelt gyermekeknél sem találtak a gyógyszerek közötti, klinikailag szignifikáns kölcsönhatásokra utaló bizonyítékot. Epilepsziában szenvedő (4-17 éves) gyermekeknél és serdülőknél észlelt farmakokinetikai kölcsönhatások retrospektív elemzése igazolta, hogy a szájon át adott levetiracetámmal végzett adjuváns kezelés nem befolyásolja az egyidejűleg adott karbamazepin és valproát dinamikus egyensúlyi szérumkoncentrációit. Az adatok azonban arra utaltak, hogy az enzimindukciót okozó antiepileptikus gyógyszereket szedő gyermekeknél 20%-kal magasabb a levetiracetám clearance-e. Adagmódosítás nem szükséges. Probenecid A renalis tubularis szekréciót gátló probenecid (napi 4 × 500 mg dózisban) kimutatottan gátolja a levetiracetám elsődleges metabolitjának renalis clearance-ét, magáét a levetiracetámét azonban nem befolyásolja. Ennek ellenére az említett metabolit koncentrációja alacsony marad. Metotrexát Levetiracetám és metotrexát egyidejű alkalmazása a jelentések szerint csökkenti a metotrexát clearance-ét, ami a vérben megnövekedett/megnyújtott ideig jelen lévő, potenciálisan toxikus szintű metotrexát koncentrációt eredményez. A vér metotrexát- és levetiracetám szintjeit szoros monitorozás alatt kell tartani a két gyógyszerrel egyidejűleg kezelt betegeknél. Orális fogamzásgátlók és más farmakokinetikai kölcsönhatások A levetiracetám napi 1000 mg-os dózisban alkalmazva nem befolyásolta az orális fogamzásgátlók (etinilösztradiol és levonorgesztrel) farmakokinetikáját, továbbá az endokrin paraméterekben (luteinizáló hormon és progeszteron) sem volt változás. A napi 2000 mg dózisú levetiracetám nem befolyásolta a digoxin és a warfarin farmakokinetikáját és nem változtatta meg a prothrombin-időt sem. Digoxinnal, orális fogamzásgátlókkal, illetve warfarinnal egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a levetiracetám farmakokinetikáját. Hashajtók Izolált esetekben a levetiracetám csökkent hatásosságáról számoltak be, amikor ozmotikusan ható makrogol hashajtót és per os levetiracetámot alkalmaztak egyidejűleg. Ezért egy órával a levetiracetám alkalmazása előtt, illetve után nem szabad per os makrogolt bevenni. Táplálék és alkohol A táplálék nem befolyásolta a levetiracetám felszívódásának mértékét, annak sebességét azonban enyhén csökkentette. A levetiracetám és az alkohol kölcsönhatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a nasopharingitis, somnolentia, fejfájás, fáradtság és a szédülés voltak. Az alábbiakban ismertetett mellékhatás profil valamennyi vizsgált indikációban végzett, placebokontrollos klinikai vizsgálatok összesített elemzésén alapszik, melyekben összesen 3416 beteget kezeltek levetiracetámmal. Ezeket az adatokat a levetiracetámmal végzett hasonló, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok, valamint a posztmarketing tapasztalatok egészítik ki. A levetiracetám biztonságossági profilja általában hasonló volt a különböző korcsoportok (felnőtt és gyermekgyógyászati betegek) és a jóváhagyott epilepszia javallatok esetében. A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása A (felnőttek, serdülők, gyermekek és 1 hónaposnál idősebb csecsemők bevonásával végzett) klinikai vizsgálatok során észlelt, valamint a posztmarketing tapasztalatok alapján bejelentett mellékhatások az alábbi táblázatban kerülnek felsorolásra, szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti csoportosításban. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra, az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100-<1/10); nem gyakori (?1/1000-<1/100); ritka (?1/10 000-<1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). Szervrendszerenkénti csoportosítás MedDRA szerint Gyakorisági kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nasopharyngitis Fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thrombocytopenia , leukopenia Pancytopenia neutropenia, agranulocytosis Immunrendszeri betegségek és tünetek Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS), túlérzékenység (beleértve az angiooedemát és anaphylaxist is) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Testtömegcsökkenés, testtömegnövekedés Hyponatraemia Pszichiátriai kórképek Depressio, ellenséges magatartás/agresszivitás, szorongás, insomnia, idegesség/ingerlékeny ség Öngyilkossági kísérlet, öngyilkossági gondolatok, pszichotikus zavar, szokatlan viselkedés, hallucináció(1), düh, zavartság, pánikroham, érzelmi labilitás/hangulatingadozások, izgatottság Véghezvitt öngyilkosság, személyiségzavar , gondolkodási zavarok, delírium Szervrendszerenkénti csoportosítás MedDRA szerint Gyakorisági kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek Somnolentia, fejfájás Convulsio, egyensúlyzavar, szédülés, letargia, tremor Amnesia, memóriazavar, koordinációs zavar /ataxia, paraesthesia, figyelemzavar Choreoathetosis, dyskinesia, hyperkinesia, járászavar, encephalopathia, rohamok súlyosbodása Szembetegségek és szemészeti tünetek Diplopia, homályos látás A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Az elektrokardiogra mon a QTintervallum megnyúlása Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom, diarrhoea, dyspepsia, hányás, hányinger Pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A májfunkciós vizsgálatok kóros eredménye Májelégtelenség, hepatitis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Akut vesekárosodás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Alopecia, ekcéma, pruritus Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens– Johnsonszindróma, erythema multiforme A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgyengeség, myalgia Rhabdomyolysis és a szérum kreatinfoszfokinázszint emelkedése* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia/fáradtság Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Sérülés * A gyakoriság jelentősen magasabb a japán betegeknél, mint a nem japán betegeknél. Egyes, kiválasztott mellékhatások ismertetése Az anorexia kockázata nagyobb, ha a levetiracetámmal egyidejűleg topiramátot is kap a beteg. Számos hajhullással járó esetben megfigyelték az elváltozás gyógyulását, a levetiracetám-kezelés leállításakor. A pancytopenia egyes eseteiben csontvelő-szuppressziót is észleltek. Encephalopathiás esetek általában a kezelés elején fordultak elő (néhány naptól néhány hónapig) és a kezelés abbahagyása után reverzibilisek voltak. Gyermekek és serdülők Összesen 190, 1 hónapos és 4 éves kor közötti beteget kezeltek levetiracetámmal a placebokontrollos és nyílt, kiterjesztéses vizsgálatokban. Közülük hatvan beteg placebokontrollos vizsgálatokban részesült levetiracetám-kezelésben. A 4-16 éves korúak esetében összesen 645 beteget kezeltek levetiracetámmal a placebokontrollos és nyílt, kiterjesztéses vizsgálatokban. Közülük 233 beteg placebokontrollos vizsgálatok során részesült levetiracetám-kezelésben. A fenti adatokat mindkét említett gyermekgyógyászati korcsoportban kiegészítik a levetiracetám posztmarketing alkalmazásával nyert tapasztalatok. Mindezek mellett, egy forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban 101, tizenkét hónaposnál fiatalabb csecsemő kapott levetiracetám-kezelést. A 12 hónaposnál fiatalabb, epilepsziában szenvedő csecsemőknél a levetiracetámra vonatkozóan nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat. A levetiracetám mellékhatás profilja általában hasonló volt a különböző korcsoportok (felnőtt és gyermekgyógyászati betegek) és a jóváhagyott epilepszia javallatok esetében. A gyermekeknél és serdülőknél végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban nyert gyógyszerbiztonságossági eredmények összhangban voltak a levetiracetám felnőtteknél tapasztalt biztonságossági profiljával, a viselkedési és a pszichiátriai mellékhatások kivételével, amelyek gyermekeknél gyakoribbak voltak, mint felnőtteknél. A 4-16 éves gyermekeknél és serdülőkorúaknál a hányás (nagyon gyakori, 11,2%), az izgatottság (gyakori, 3,4%), a hangulatingadozások (gyakori, 2,1%), az érzelmi labilitás (gyakori, 1,7%), az agresszivitás (gyakori, 8,2%), a szokatlan viselkedés (gyakori, 5,6%) és a letargia (gyakori, 3,9%) gyakrabban fordult elő, mint a többi korcsoportban vagy az összesített biztonságossági profilban. Az 1 hónapos és 4 éves kor közötti csecsemők és gyermekek esetében az ingerlékenységet (nagyon gyakori, 11,7%) és a koordinációs zavart (gyakori, 3,3%) gyakrabban jelentették, mint a többi korcsoportban vagy az összesített biztonságossági profilban. Egy kettős vak, placebokontrollos, alsóbbrendűséget nem meghatározó (non-inferiority), gyermekgyógyászati biztonságossági vizsgálatban a levetiracetám kognitív és neuropszichológiai képességekre gyakorolt hatását elemezték 4-16 éves, parciális kezdetű görcsrohamokban szenvedő gyermekeknél. Azt állapították meg, hogy a levetiracetám nem különbözött (nem bizonyult alsóbbrendűnek) a placebóhoz képest a Leiter-R Figyelem és Memória, Memória Vizsgálat Összesítés (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) kiindulási pontszámaihoz képest mért változás alapján a protokoll szerinti populációban. A viselkedési és emocionális funkcióhoz kapcsolódó eredmények romlást jeleztek a levetiracetám-kezelés alatt álló betegeknél az agresszív viselkedés terén, amelyet validált ellenőrző listával (CBCL–Achenbach Child Behavior Checklist) végzett, szabványos és szisztematikus méréssel mutattak ki. Azok a vizsgálati alanyok azonban, akik a levetiracetámot a hosszú távú, nyílt végű utánkövetéses vizsgálatban is tovább szedték, általában nem tapasztaltak állapotromlást a viselkedési és emocionális funkció terén, főként nem romlottak az agresszív viselkedéssel kapcsolatos mérési eredmények a kiinduláshoz képest. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antiepiletikumok, egyéb antiepileptikumok: ATC kód: N03AX14 A hatóanyag a levetiracetám egy pirrolidon-származék (az ?-etil-2-oxo-1-pirrolidin_acetamid S-enantiomerje), kémiai szempontból nem áll rokonságban egyetlen jelenleg forgalomban lévő antiepileptikum hatóanyagával sem. Hatásmechanizmus A levetiracetám hatásmechanizmusa még nem teljesen tisztázott. Az in vitro és az in vivo vizsgálatok arra utalnak, hogy a levetiracetám nem változtatja meg az alapvető sejtfunkciókat és a normális neurotranszmissziót. In vitro vizsgálatok szerint a levetiracetám oly módon hat az intraneuronális Ca2+-szintekre, hogy részlegesen gátolja az N-típusú Ca2+-áramokat, valamint csökkenti a Ca2+-felszabadulást az intraneuronális raktárakból. Mindezeken felül részlegesen gátolja a GABA és a glicin által szabályozott áramokban a cink és a ß-karbolinok indukálta csökkenést. In vitro vizsgálatokban kimutatták továbbá, hogy rágcsálók agyszövetében a levetiracetám egy specifikus helyhez kötődik. Ez a kötőhely a synapticus vesicularis protein 2A, amely ismereteink szerint szerepet játszik a vesicula fúzióban és a neurotranszmitter exocitózisban. A levetiracetámnak és analógjainak a synapticus vesicularis protein 2A-hoz történő kötődési affinitási sorrendje korrelációt mutat az epilepszia egér- audiogén modelljében tapasztalható görcsgátló hatékonyságukkal. Ezen megfigyelés alapján úgy tűnik, hogy a levetiracetám és a synapticus vesicularis protein 2A közötti kölcsönhatás szerepet játszik a gyógyszer antiepileptikus hatásmechanizmusában. Farmakodinámiás hatások Állatkísérletes modellekben a levetiracetám a parciális és elsődlegesen generalizált görcsrohamok széles tartományában gátolja meg a görcsök fellépését anélkül, hogy prokonvulzív hatást fejtene ki. Elsődleges metabolitja inaktív. Embernél az epilepszia parciális és generalizált formáiban egyaránt (epileptiform kisüléseknél, illetve fotoparoxizmális válaszreakcióban) igazolódott a levetiracetám farmakológiai profilja alapján várható széles hatásspektrum. Klinikai hatásosság és biztonságosság Adjuváns terápia epilepsziában szenvedő felnőttek, serdülők gyermekek és 1 hónaposnál idősebb csecsemők másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő parciális kezdetű görcsrohamainak kezelésére Felnőtteknél a napi 1000 mg-os, 2000 mg-os illetve 3000 mg-os, két egyenlő részre elosztott adagban alkalmazott levetiracetám hatásosságát igazolták 3, kettős vak, placebokontrollos, legfeljebb 18-hetes kezelési időtartamú vizsgálatban. Egy összesített adatok alapján végzett elemzés szerint azon betegek százalékos aránya, akiknél az alapértékhez képest 50%-kal vagy ennél nagyobb mértékben csökkent a parciális kezdetű görcsrohamok hetenkénti gyakorisága a stabil dózis mellett (12/14 hétig) 27,7%, 31,6% illetve 41,3% volt a sorrendben 1000, 2000 illetve 3000 mg levetiracetámmal kezelt betegeknél. A placebóval kezelt betegek esetében ez az érték 12,6% volt. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél (4-16 év között) a levetiracetám hatásosságát állapították meg egy kettős vak, placebokontrollos, 14 hetes terápiás időtartamú vizsgálatban, amelybe 198 beteget vontak be. Ebben a vizsgálatban a betegek napi 60 mg/ttkg-os fix dózisban kapták a levetiracetámot (napi kétszeri adagolásban). A levetiracetámmal kezelt betegek 44,6%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 19,6%-ánál csökkent a kiindulási értékhez képest legalább 50%-kal a parciális kezdetű görcsrohamok hetenkénti gyakorisága. A tovább folytatott, tartós kezelés mellett a betegek 11,4%-a legalább 6 hónapig, 7,2% pedig legalább 1 évig rohammentes volt. Gyermekeknél (1 hónapos és 4 évesnél fiatalabb közötti korosztály) a levetiracetám hatásosságát egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe 116 beteget vontak be az 5 napos kezelési időtartam alatt. Ebben a vizsgálatban a betegeknek naponta 20 mg/ttkg, 25 mg/ttkg, 40 mg/ttkg vagy 50 mg/ttkg belsőleges oldatot rendeltek a kor szerinti titrációs sémának megfelelően. A vizsgálatban a 20 mg/ttkg/nap dózist 40 mg/ttkg/nap adagra emelték az 1 hónapos és a 6 hónapos kort még be nem töltött csecsemők közötti korosztályban, illetve 25 mg/ttkg/nap dózisról 50 mg/ttkg/nap adagra a 6 hónaposnál idősebb csecsemők és 4 évesnél fiatalabb gyermekek korosztályában. A teljes napi adagot napi kétszeri dózisra osztva kapták. A hatásosság elsődleges fokmérője a válaszarány volt (a betegek azon százaléka, akiknél a kiinduláshoz képest 50%-nál nagyobb arányban csökkent a napi átlagos parciális kezdetű görcsrohamok előfordulási gyakorisága), amit egy 48 órás video EEG-t használó „vak”, központi leolvasó értékelt. A hatásossági analízisbe 109 beteget vontak be, akik legalább 24 órán keresztüli video EEG megfigyelés alatt álltak mind a kiinduláskor, mind az értékelési periódusok alatt. A levetiracetámmal kezelt betegek 43,6%-a, illetve a placebót szedők 19,6%-a volt terápiás választ adónak tekinthető. Az eredmények minden korcsoportban konzisztensek voltak. Folyamatos, hosszú távú kezelés mellett a betegek 8,6%-a volt rohammentes legalább 6 hónapig és 7,8%-uk legalább 1 évig. Placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban 35, egy éves kor alatti, parciális kezdetű rohamban szenvedő csecsemőt kezeltek levetiracetámmal, akik közül csupán 13 volt 6 hónaposnál fiatalabb. Monoterápia újonnan diagnosztizált epilepsziában szenvedő, 16 éves kor feletti betegek másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő parciális kezdetű görcsrohamainak kezelésére A monoterápiában alkalmazott levetiracetám hatásosságát egy kettős vak, párhuzamos csoportú, szabályozott hatóanyag-leadású (CR, controlled release) karbamazepinnel történő „non-inferiority” összehasonlítás során állapították meg, 576 újonnan vagy nemrégiben diagnosztizált epilepsziában szenvedő, 16 éves vagy idősebb betegnél. Valamennyi betegnek vagy nem-provokált parciális görcsrohamokban vagy csak generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokban kellett szenvednie. A betegeket napi 400–1200 mg karbamazepin CR-re vagy 1000–3000 mg levetiracetámra randomizálták, a kezelés időtartama a válaszreakciótól függően legfeljebb 121 hét volt. Hathónapos rohammentességet értek el a levetiracetámmal kezelt betegek 73,0%-a és a karbamazepin CR-rel kezelt betegek 72,8%-a esetében, a korrigált abszolút különbség a kezelések között 0,2% volt (95%-os CI: -7,8 8,2). A betegek több mint a fele maradt rohammentes 12 hónapon keresztül (56,6% a levetiracetámmal, illetve 58,5% a karbamazepin CR-rel kezelt betegek esetében). Egy, a klinikai gyakorlatot tükröző vizsgálatban az adjuváns levetiracetám-kezelésre reagáló, korlátozott számú betegnél el lehetett vonni az egyidejűleg adott egyéb antiepileptikumo(ka)t, (69 felnőtt beteg közül 36-nál). Adjuváns terápia juvenilis myoclonusos epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők myoclonusos görcsrohamainak kezelésére A levetiracetám hatásosságát egy kettős vak, placebokontrollos, 16 hetes vizsgálatban bizonyították, 12 éves vagy idősebb, különböző szindrómák formájában fellépő myoclonusos görcsrohamokkal járó idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő betegeknél. A betegek többsége juvenilis myoclonusos epilepsziában szenvedett. Ebben a vizsgálatban a levetiracetám dózisa napi 3000 mg volt, 2 egyenlő részre elosztva. A levetiracetámmal kezelt betegek 58,3%-ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 23,3%-ánál csökkent hetenként legalább 50%-kal azoknak a napoknak a száma, amelyeken myoclonusos görcsrohamok léptek fel. A tovább folytatott, tartós kezelés mellett a betegek 28,6%-a legalább 6 hónapig, 21,0%-uk pedig legalább 1 évig volt myoclonusos görcsrohamoktól mentes. Adjuváns terápia idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő felnőttek és 12 éves kor feletti serdülők primer generalizált tónusos-clonusos görcsrohamainak kezelésére A levetiracetám hatásosságát állapították meg egy olyan kettős vak, placebokontrollos, 24 hetes vizsgálatban, amelybe különböző szindrómák (juvenilis myoclonusos epilepszia, juvenilis absence epilepszia, gyermekkori absence epilepszia, illetve ébredési grand mal görcsrohamokkal járó epilepszia) formájában fellépő primer generalizált tónusos-clonusos (PGTC) görcsrohamokkal járó idiopathiás generalizált epilepsziában szenvedő felnőtteket, serdülőket és – korlátozott számban – gyermekeket vontak be. Ebben a vizsgálatban a levetiracetám dózisa felnőtteknél és serdülőknél napi 3000 mg, gyermekeknél pedig napi 60 mg/ttkg volt, 2 egyenlő részre elosztva. A levetiracetámmal kezelt betegek 72,2%-ánál, illetve a placebóval kezeltek 45,2%-ánál csökkent legalább 50%-kal a PGTC görcsrohamok hetenkénti gyakorisága. A tovább folytatott, hosszan tartó kezelés mellett a betegek 47,4%-a legalább 6 hónapig, 31,5%-uk pedig legalább 1 évig mentes volt a tónusos-clonusos görcsrohamoktól. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A levetiracetám igen jól oldódó és permeábilis vegyület. Farmakokinetikai profilja lineáris, alacsony egyénen belüli és egyének közötti variabilitással. Ismételt alkalmazás esetén nem változik a gyógyszer clearance-e. A kinetikai mutatók nemre, rasszra és a cirkadián ritmusra vonatkozóan sem mutatnak lényeges különbséget. A levetiracetám farmakokinetikai jellemzői hasonlóak egészséges önkéntesek és epilepsziában szenvedő betegek esetében. A gyógyszer teljes és lineáris felszívódása következtében a plazmaszintek előre megjósolhatók a levetiracetám mg/testtömegkg-ban kifejezett orális dózisa alapján. Emiatt nincs szükség a levetiracetám plazmaszintjének monitorozására. Szignifikáns korrelációt mutattak ki a nyálban és a plazmában mérhető koncentrációk között felnőtteknél és gyermekeknél (a nyál-/plazmakoncentráció aránya 1 és 1,7 között változott a tabletta esetében, valamint az adagolás után 4 órával a belsőleges oldat esetében). Felnőttek és serdülők Felszívódás Orális alkalmazást követően a levetiracetám gyorsan felszívódik. Abszolút biológiai felhasználhatósága közel 100%. A plazma csúcskoncentrációt (Cmax) az adagolást követően 1,3 óra múlva éri el. A dinamikus egyensúlyi állapot napi kétszeri adagolás esetében két nap múlva áll be. A plazma csúcskoncentráció (Cmax) értéke egyetlen 1000 mg-os dózis alkalmazását követően 31, napi 2 × 1000 mg-os ismételt adagolás esetén pedig 43 µg/ml. A felszívódás mértékét sem az alkalmazott dózis, sem a táplálék nem befolyásolja. Eloszlás Nem állnak rendelkezésre a gyógyszer szöveti eloszlására vonatkozó humán adatok. Sem a levetiracetám, sem elsődleges metabolitja nem kötődik jelentős mértékben a plazmafehérjékhez (< 10%). A levetiracetám megoszlási térfogata körülbelül 0,5-0,7 l/ttkg, tehát a test teljes víztérfogatához igen közeli érték. Biotranszformáció Az emberi szervezetben a levetiracetám metabolizmusa nem jelentős mértékű. A metabolizmus legfőbb (a dózis 24%-át érintő) útja az acetamid csoport enzimatikus hidrolízise. Az elsődleges metabolit, az ucb L057 képződésében nem játszanak szerepet a máj citokróm P450 izoenzimjei. Az acetamid csoport hidrolízise számos szövetben mérhető, többek között a vérsejtekben is. Az ucb L057 metabolit farmakológiailag inaktív. Két kisebb metabolitot is azonosítottak. Egyikük (a dózis 1,6%-a) a pirrolidon gyűrű hidroxilációja, másikuk (a dózis 0,9%-a) pedig a pirrolidon gyűrű megnyílása révén keletkezik. Egyéb, eddig még nem azonosított komponensek csak a dózis 0,6%át teszik ki. Sem a levetiracetám, sem elsődleges metabolitja esetében nem bizonyították in vivo körülmények között az enantiomerek egymásba történő kölcsönös átalakulását. In vitro a levetiracetám és elsődleges metabolitja nem gátolta a főbb humán citokróm P450 izoenzimek (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 1A2), a glükuronil-transzferáz (UGT1A1 és UGT1A6) és az epoxid-hidroxiláz aktivitását. Ezen kívül in vitro a levetiracetám nem befolyásolja a valproinsav glukuronidációját sem. Emberi májsejt-tenyészetben a levetiracetámnak alig vagy egyáltalán nincs hatása a CYP1A2-re, a SULT1E1-re, illetve az UGT1A1-re. A levetiracetám a CYP2B6 és a CYP3A4 enyhe indukcióját okozta. Az orális fogamzásgátlókra, a digoxinra és a warfarinra vonatkozó in vitro adatok és in vivo interakciós adatok arra utalnak, hogy nem várható jelentős enzimindukció in vivo. Emiatt valószínűtlen, hogy a levetiracetám interakcióba lépne más gyógyszerekkel, illetve fordítva. Elimináció Felezési ideje a plazmában felnőtteknél 7 ± 1 óra, és ez nem változik sem a dózis, sem az alkalmazás módja, sem pedig az ismételt adagolás függvényében. Az átlagos teljes test clearance 0,96 ml/perc/ttkg volt. A kiválasztás döntően a vizelettel történik, ami átlagosan a dózis 95%-át jelenti (körülbelül a dózis 93%-a ürül 48 órán belül). A széklettel csak a dózis 0,3%-a választódik ki. Ismételt adagolás esetén a vizelettel történő kumulatív kiválasztódás során a levetiracetám 66%-a, illetve az elsődleges metabolit 24%-a ürül ki az első 48 óra alatt. A levetiracetám és az ucb L057 renalis clearance-értéke 0,6, illetve 4,2 ml/perc/ttkg, ami arra utal, hogy a levetiracetám glomerularis filtrációval, majd ezt követő tubularis reabszorpcióval ürül, és hogy az elsődleges metabolit kiválasztásában a glomerularis filtráció mellett az aktív tubularis szekréció is szerepet játszik. A levetiracetám kiválasztása korrelációt mutat a kreatinin-clearance-szel. Idősek Idős betegeknél a felezési idő körülbelül 40%-kal megnő (10-11 órára). Ennek oka a vesefunkció romlása ebben a populációban (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Mind a levetiracetám, mind elsődleges metabolitjának teljes test clearance-e korrelációt mutat a kreatinin clearance-szel. Ajánlatos tehát a Levetiracetam Actavis napi fenntartó adagját mérsékelt és súlyos vesekárosodásban a kreatinin clearance alapján módosítani (lásd 4.2 pont). Anuriás, a veseelégtelenség végstádiumában lévő felnőtt egyéneknél a felezési idő körülbelül 25, illetve 3,1 óra volt a dialízisek közötti, illetve a dialízisek alatti periódusokban. A levetiracetám frakcionális eltávolítása egy szokásos 4 órás dialízis időszak alatt 51% volt. Májkárosodás Enyhe és mérsékelt májkárosodásban szenvedő alanyoknál nem észleltek lényeges változást a levetiracetám clearance-ben. A legtöbb súlyos májkárosodásban szenvedő egyénben a levetiracetám clearance több mint 50%-kal csökkent az egyidejűleg fennálló vesekárosodás következtében (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekek (4-12 évesek) Egyszeri orális (20 mg/ttkg) levetiracetám dózis (6-12 éves) epilepsziás gyermekeknek való adását követően a felezési idő 6 óra volt. A teljes test clearance körülbelül 30%-kal volt magasabb, mint felnőtt epilepsziás betegek esetében. Ismételt orális adagolást (20-60 mg/ttkg/nap) követően (4-12 éves) epilepsziás gyermekeknél a levetiracetám gyorsan felszívódott. A plazma csúcskoncentrációt 0,5-1,0 órával az adagolást követően mérték. A plazma csúcskoncentrációk és a görbe alatti terület esetében lineáris és a dózissal arányos növekedést figyeltek meg. Az eliminációs felezési idő körülbelül 5 óra volt. A látszólagos teljes test clearance 1,1 ml/perc/ttkg volt. Csecsemők és gyermekek (1 hónapostól 4 éves korig) A 100 mg/ml belsőleges oldat egyetlen (20 mg/ttkg) dózisának adását követően (1 hónapos és 4 éves kor közötti) epilepsziás gyermekek esetében a levetiracetám gyorsan felszívódott, és a plazma csúcskoncentrációkat körülbelül 1 órával az adagolás után mérték. A farmakokinetikai eredmények azt mutatták, hogy a felezési idő rövidebb (5,3 óra) volt, mint felnőtteknél (7,2 óra), a látszólagos clearance pedig gyorsabb (1,5 ml/perc/ttkg) volt, mint felnőtteknél (0,96 ml/perc/ttkg). Az 1 hónapos és 16 éves közötti korú betegekkel lefolytatott populációs farmakokinetikai analízisben a testtömeg jelentős mértékű összefüggést mutatott a látszólagos clearance-szel (a clearance a testtömeg növekedésével együtt nőtt) és a látszólagos eloszlási volumennel. A kor szintén befolyásolta mindkét paramétert. Ez a hatás kifejezett volt a fiatalabb csecsemők esetében, fokozatosan csökkent az életkor növekedésével, majd elhanyagolható mértékűvé vált a körülbelül 4 éves korosztályban. Mindkét populációs farmakokinetikai analízisben körülbelül 20%-kal emelkedett a levetiracetám látszólagos clearance-e, amikor egy enziminduktor antiepileptikummal adták együtt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A klinikai vizsgálatokban nem észlelt, de patkányoknál és – kisebb mértékben – egerekben a humán expozíció szintjéhez hasonló mértékű expozíció mellett a klinikai alkalmazás szempontjából is esetleg jelentős májeltéréseket észleltek (a máj tömegének növekedése, centrilobularis hypertrophia, zsíros infiltráció és a májenzimek szérumszintjének emelkedése), melyek adaptív válaszreakciónak felelnek meg. Legfeljebb 1800 mg/ttkg/nap dózis mellett (a maximális ajánlott humán dózis [MRDH] 6-szorosa mg/m2 vagy expozíció alapján) patkányoknál nem figyeltek meg sem a hím, sem a nőstény egyedek fertilitását vagy reprodukciós teljesítményét befolyásoló mellékhatást a szülőknél, illetve az F1 generációnál. Két embrio-foetalis fejlődésvizsgálatot (EFD) végeztek patkányokban 400, 1200 és 3600 mg/ttkg/nap dózisokkal. 3600 mg/ttkg/nap dózisnál a két EFD vizsgálat közül csupán az egyikben fordult elő a csontrendszeri változások enyhe emelkedése /jelentéktelen anomáliák miatt a magzati testtömeg csökkenése. Nem jelentkezett embrionális mortalitásra gyakorolt hatás és nem emelkedett a malformációk előfordulásának aránya sem. A NOAEL (Káros Hatás Még Nem Észlelhető -szint, vagyis No Observed Adverse Effect Level) 3600 mg/ttkg/nap volt a vemhes nőstény patkányok esetében (a maximális ajánlott humán dózis12-szerese, mg/m2 alapon) és 1200 mg/ttkg/nap a magzatokra vonatkozóan. Négy embrio-foetalis fejlődésvizsgálatot végeztek nyulakkal, 200, 600, 800, 1200 és 1800 mg/ttkg/nap adagok alkalmazásával. Az 1800 mg/ttkg/nap dózisszint markáns anyai toxicitást indukált, valamint a magzati testtömeg csökkenését idézte elő, ami nagyobb gyakorisággal fordul elő a cardiovascularis/csontrendszeri anomáliákat mutató foetusoknál. A NOAEL érték <200 mg/ttkg/nap volt az anyaállatoknál és 200 mg/ttkg/nap a magzatoknál (ami mg/m2 alapon megfelel a maximális ajánlott humán dózisnak). Egy peri- és postnatalis fejlődésvizsgálatot végeztek patkányoknál, a levetiracetám 70, 350 és 1800 mg/ttkg/nap dózisaival. A NOAEL ? 1800 mg/ttkg/nap volt az F0 nőstényekre, illetve az F1 utódok túlélésére, fejlődésére valamint növekedésére vonatkozóan az elválasztás idejéig (ez a dózis a maximális ajánlott humán dózis 6-szorosa, mg/m2 alapján). Újszülött és fiatal patkányokon, illetve kutyákon végzett állatkísérletek során 1800 mg/ttkg/nap dózisszintig (a maximális ajánlott humán dózis 6-17-szerese, mg/m2 alapján) nem tapasztaltak mellékhatásokat a standard fejlődési és érési végpontok egyikét tekintve sem. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Alumínium/PVC buborékcsomagolás. Fehér (HDPE) tablettatartály, lepattintható (LDPE) kupakkal és garanciazáras gyűrűvel lezárva. Kiszerelések: Levetiracetam Actavis 250 mg, 500 mg és 1000 mg filmtabletta Buborékcsomagolás: 20, 30, 50, 60, 100, 120 és 200 db filmtabletta, dobozban. Adagonként perforált buborékcsomagolás: 60 × 1 db filmtabletta. Tablettatartály: 30, 100 és 200 db filmtabletta. Levetiracetam Actavis 750 mg filmtabletta Buborékcsomagolás: 20, 30, 50, 60, 100, 120 és 200 db filmtabletta, dobozban. Tablettatartály: 30, 100 és 200 db filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Actavis Group PTC ehf. 220 Hafnarfjör?ur Izland 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Levetiracetam Actavis 250 mg filmtabletta EU/1/11/713/001 EU/1/11/713/002 EU/1/11/713/003 EU/1/11/713/004 EU/1/11/713/005 EU/1/11/713/006 EU/1/11/713/007 EU/1/11/713/008 EU/1/11/713/009 EU/1/11/713/010 EU/1/11/713/041 Levetiracetam Actavis 500 mg filmtabletta EU/1/11/713/011 EU/1/11/713/012 EU/1/11/713/013 EU/1/11/713/014 EU/1/11/713/015 EU/1/11/713/016 EU/1/11/713/017 EU/1/11/713/018 EU/1/11/713/019 EU/1/11/713/020 EU/1/11/713/042 Levetiracetam Actavis 750 mg filmtabletta EU/1/11/713/021 EU/1/11/713/022 EU/1/11/713/023 EU/1/11/713/024 EU/1/11/713/025 EU/1/11/713/026 EU/1/11/713/027 EU/1/11/713/028 EU/1/11/713/029 EU/1/11/713/030 Levetiracetam Actavis 1000 mg filmtabletta EU/1/11/713/031 EU/1/11/713/032 EU/1/11/713/033 EU/1/11/713/034 EU/1/11/713/035 EU/1/11/713/036 EU/1/11/713/037 EU/1/11/713/038 EU/1/11/713/039 EU/1/11/713/030 EU/1/11/713/043 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2011. október 03. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. szeptember 08. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőket szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni. A levetiracetám-kezelés szükségességét felül kell vizsgálni, ha egy nő terhességet tervez. Mint minden antiepileptikus gyógyszer esetében, a levetiracetám alkalmazás hirtelen megszakítása is kerülendő, mert ez áttöréses rohamokat eredményezhet, melyek mind az anyára, mind a születendő gyermekre nézve súlyos következményekkel járhatnak. Amikor csak lehetséges, a monoterápiát kell előnyben részesíteni, mivel az egyidejűleg több antiepilepsziás gyógyszerrel végzett kezelés, az adott antiepileptikumoktól függően, a veleszületett malformációk magasabb kockázatával járhat a monoterápiához képest. Terhesség A forgalomba hozatalt követően begyűjtött nagy mennyiségű adat levetiracetám monoterápiában részesülő terhes nőkről (több mint 1800, amelyek közül több mint 1500-nál az expozíció az 1. trimeszter során következett be) nem utal a jelentős veleszületett malformációk kockázatának növekedésére. Csak korlátozott mennyiségű bizonyíték áll rendelkezésre az intrauterin levetiracetám monoterápiának kitett gyermekek idegrendszeri fejlődéséről. Ugyanakkor, a jelenlegi (körülbelül 100 gyermek bevonásával végzett) epidemiológiai vizsgálatok nem utalnak az idegrendszer fejlődési zavarainak vagy késedelmes fejlődésének megnövekedett kockázatára. A levetiracetám terhesség alatt akkor alkalmazható, ha alapos értékelést követően megállapították, hogy klinikailag indokolt. Ebben az esetben a legalacsonyabb hatásos dózis ajánlott. A terhesség alatti élettani változások hatással lehetnek a levetiracetám koncentrációjára. A terhesség ideje alatt a levetiracetám plazmakoncentrációinak csökkenését figyelték meg. Ez a csökkenés kifejezettebb a harmadik trimeszterben (a terhesség előtti kiindulási koncentráció legfeljebb 60%-a). Biztosítani kell a levetiracetámmal kezelt terhes nők megfelelő klinikai gondozását. Szoptatás A levetiracetám kiválasztódik az emberi anyatejbe. Emiatt a szoptatás nem ajánlott. Ha azonban a szoptatás ideje alatt levetiracetám-kezelésre van szükség, a szoptatás fontosságának figyelembe vételével mérlegelni kell a kezelési előnyöket/kockázatokat. Termékenység Állatkísérletekben nem észleltek termékenységet befolyásoló hatást (lásd 5.3 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, emberben a potenciális veszély nem ismert. | 
