Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, enzimek, ATC kód: A16AB10.

A Gaucher-kór a GBA gén mutációja okozta autoszomális recesszív betegség, amely egy lizoszomális enzim, a béta-glükocerebrozidáz hiányhoz vezet. Ez az enzimhiány a glükocerebrozid felhalmozódását okozza, elsősorban a makrofág sejtekben, ami habos sejtek vagy "Gaucher-sejtek" kialakulásához vezet. Ebben a lizoszomális tárolási betegségben (lysosomal storage disorder, LSD) a klinikai jellemzők a Gaucher-sejtek májban, lépben, csontvelőben, csontvázban, tüdőben való felhalmozódására utalnak. A glükocerebrozid májban és lépben való felhalmozódása szervmegnagyobbodáshoz vezet. A csontok érintettsége vázrendszeri rendellenességekhez és elváltozásokhoz, valamint csontfájdalom krízisekhez vezet. A csontvelőben lévő lerakodások, valamint a lép szekvesztrációja klinikailag jelentős anaemiához és thrombocytopeniához vezetnek.

A VPRIV hatóanyaga a velagluceráz-alfa, amelyet gén aktivációs technológiával állítanak elő humán sejtvonalon. A velagluceráz-alfa egy glükoprotein. A monomer körülbelül 63 kDa, 497 aminosavból áll, és aminosav szekvenciája ugyanaz, mint a természetes humán enzimé, a glükocerebrozidázé. Öt lehetséges N-kötődésű glikozilációs hely létezik, amelyből négy már foglalt. A velagluceráz-alfát úgy fejlesztették ki, hogy többnyire magas-mannóz típusú glikánokat tartalmazzon, amelyek a mannózreceptoron keresztül megkönnyítik az enzim bejutását a fagocita célsejtekbe.

A velagluceráz-alfa pótolja vagy helyettesíti a béta-glükocerebrozidázt, azt az enzimet, amely katalizálja a glükocerebrozid glükózzá és keramiddá történő hidrolízisét a lizoszomában, és így csökkenti a felhalmozódott glükocerebrozid mennyiségét és korrigálja a Gaucher-kór patofiziológiáját. A velagluceráz-alfa az I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegeknél növeli a hemoglobin-koncentrációt és a thrombocytaszámot, illetve csökkenti a máj- és léptérfogatot.

A 025EXT és 034-es vizsgálatban otthoni kezelést biztosítottak a betegek számára. A
025EXT vizsgálatban a 10 beteg közül heten legalább egyszer otthoni kezelésben részesültek a 60 hónapos kezelés alatt. A 034-es vizsgálatban a 40 beteg közül 25 legalább egyszer otthoni kezelésben részesült a 12 hónapos kezelés alatt.

Klinikai hatásosság, biztonságosság

Korábban nem kezelt betegeken végzett vizsgálatok

A 025-ös vizsgálat 9 hónapos, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyben 12 felnőtt (18 év feletti) beteg vett részt, akik korábban nem részesültek enzimpótló kezelésben (a meghatározás szerint a vizsgálatba való belépés előtti legalább 12 hónapban nem részesültek enzimpótló kezelésben). Az első három betegnél a velagluceráz-alfát kezdetben dózis-növeléssel alkalmazták (15, 30, 60 egység/ttkg), míg a fennmaradó kilenc betegnél a kezelést 60 egység/ttkg dózissal kezdték.

A kiinduláshoz képest, a velagluceráz-alfa kezelés megkezdésétől számítva a hemoglobin-koncentrációban és thrombocytaszámban már a 3. hónapban, illetve a máj- és léptérfogatban a 6. és 9. hónapban klinikailag jelentős javulás mutatkozott.

A 025-ös vizsgálatot befejező tíz beteg részt vett a nyílt kiterjesztett vizsgálatban is (025EXT), akik közül nyolcan befejezték a vizsgálatot. Legalább 12 hónapos folyamatos velagluceráz-alfa-kezelés után minden beteg alkalmasnak bizonyult arra, hogy a velagluceráz-alfa dózist lépésenként 60 egység/ttkg-ról 30 egység/ttkg-ra csökkentsék, miután sikerült az I. típusú Gaucher-kórban alkalmazott enzimpótló kezelés négy, "1 éves" terápiás célja közül legalább kettőt elérni. A betegek 84 hónapig (7 év) kéthetente 30 és 60 egység/ttkg közötti velagluceráz-alfa dózist kaptak (medián dózis: 35 egység/ttkg). A kezelés során folyamatosan tartós klinikai hatás mutatkozott, amint az a hemoglobin-koncentráció és a thrombocytaszám javulása, valamint a máj- és léptérfogat csökkenése alapján megfigyelhető.

Az 57. hónapra a 8 beteg közül 8 betegnél sikerült elérni az MR-vizsgálattal meghatározott lumbalis gerinc csontvelő terhelési pontszám (Bone Marrow Burden, BMB score) legalább kétpontos csökkenését. A lumbalis gerinc és a combnyakcsont csontsűrűséget leíró (BMD, Bone Mineral Density) Z-pontszámának átlagában javulást figyeltek meg a kiindulási értékhez képest a lumbalis gerinc esetében 24 hónap (0,4; 95%-os CI: 0,1; 0,7), a combnyak esetében pedig 33 hónap elteltével (0,4; 95%-os CI 0,2; 0,6). Hét évnyi kezelés után a Z-pontszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos emelkedés 0,7 (95%-os CI 0,4; 1,0) volt a lumbalis gerinc, és 0,5 (95%-os CI 0,2; 0,7) a combnyak esetében. Egy beteget sem soroltak súlyosabb állapotra jellemző WHO csontsűrűségi kategóriába, mint a vizsgálat megkezdésekor.

A 032-es vizsgálat 12 hónapos, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportokon végzett hatásossági vizsgálat volt, amelybe 25, 4 éves és annál idősebb, enzimpótló kezelésben korábban nem részesült beteget vontak be (a meghatározás szerint a vizsgálatba való belépés előtti legalább 30 hónapban nem részesültek enzimpótló kezelésben). A betegeknél előfeltétel volt a Gaucher-kórral összefüggő anaemia és thrombocytopénia vagy szervmegnagyobbodás. A betegeket véletlen besorolással vagy a kéthetente 45 egység/ttkg velagluceráz-alfa dózissal (N = 13), vagy a 60 egység/ttkg velagluceráz-alfa dózissal (N = 12) kezelt csoportba sorolták.

A velagluceráz-alfa kéthetente intravénásan 60 egység/ttkg dózisban történő alkalmazásának hatására a vizsgálat megkezdéséhez képest klinikailag jelentős emelkedés mutatható ki a hemoglobin-koncentrációban (+2,4 g/dl) és thrombocytaszámban (+50,9 × 109/l). Ebben a csoportban a májtérfogat a normális méret 1,46-szorosáról 1,22-szorosára (17%-os átlagos csökkenés), míg a léptérfogat a normális méret 14,0-szereséről 5,75-szorosára csökkent (50%-os átlagos csökkenés). A vizsgálat megkezdéséhez képest szintén jelentős emelkedés volt tapasztalható a 45 egység/ttkg dózissal kezelt csoportban a hemoglobin-koncentráció (+2,4 g/dl) és thrombocytaszám (+40,9 × 109/l) tekintetében. Ebben a csoportban a májtérfogat a normális méret 1,40-szereséről 1,24-szorosára (6%-os átlagos csökkenés), míg a léptérfogat a normális méret 14,5-szereséről 9,50-szeresére csökkent (40%-os átlagos csökkenés).

A 039-es vizsgálat 9 hónapos, randomizált, kettős vak, non-inferioritási, kontrollként (aktív összehasonlítható szer) imiglucerázt alkalmazó, párhuzamos csoportokon végzett hatásossági vizsgálat volt, amelybe 34, 4 éves és annál idősebb, enzimpótló kezelésben korábban nem részesült beteget vontak be (a meghatározás szerint a vizsgálatba való belépés előtti legalább 12 hónapban nem részesültek enzimpótló kezelésben). A betegeknél előfeltétel volt a Gaucher-kórral összefüggő anaemia és thrombocytopénia vagy szervmegnagyobbodás. A betegeket véletlen besorolással vagy a
kéthetente 60 egység/ttkg velagluceráz-alfa dózissal (N = 17), vagy a 60 egység/ttkg imigluceráz-dózissal (N = 17) kezelt csoportba sorolták.

A vizsgálat megkezdéséhez képest a hemoglobin-koncentráció átlagos abszolút növekedése 1,624 g/dl (ą 0,223 SE) volt a 9 hónapos velagluceráz-alfa-kezelés után. A hemoglobin-koncentráció említett növekedéséről bebizonyosodott, hogy klinikailag és statisztikailag nem marad el az imigluceráz esetében megfigyelttől (a vizsgálat megkezdése és a 9. hónap között a kezelésnek tulajdonítható átlagos különbség [velagluceráz-alfa - imigluceráz]: 0,135 g/dl). Nincs statisztikailag szignifikáns különbség a velagluceráz-alfa és az imigluceráz kezelési csoportok között a thrombocytaszám, illetve a máj- és léptérfogat változás tekintetében a 9 hónapos velagluceráz-alfa-kezelés után, valamint az első hemoglobin válaszig eltelt idő tekintetében (a meghatározás szerint a vizsgálat megkezdésekor mérthez viszonyított 1 g/dl-es növekedés).

Az imigluceráz-kezelésről VPRIV-re átállított betegeken végzett vizsgálatok

A 034-es vizsgálat 12 hónapos, nyílt elrendezésű, biztonságossági vizsgálat volt, amelybe 40, legalább 30 egymást követő hónapig 15 és 60 egység/ttkg közötti imigluceráz-dózissal kezelt 4 éves és annál idősebb beteget vontak be. A betegeknek stabil imigluceráz-dózissal végzett kezelésben kellett részesülniük a vizsgálatba való beválasztás előtti legalább hat hónapban. A velagluceráz-alfa-kezelést azonos egységszámmal és adagolással végezték, mint az imigluceráz-kezelést. A hemoglobin-koncentrációt és thrombocytaszámot a vizsgálat megkezdésétől tapasztalt változás alapján értékelték, amely a meghatározás szerint a beteg imigluceráz-kezelésének befejezése volt.

Az imiglucerázról a velagluceráz-alfára átállított betegeknél a hemoglobin-koncentrációt és thrombocytaszámot terápiás szinten tartották a 12 hónapos kezelés során.

A 058-as vizsgálat egy nyílt elrendezésű, klinikai biztonságossági vizsgálat volt, amelyet 211 beteg bevonásával végeztek, akik közül 205 beteget korábban már kezeltek imiglucerázzal, 6 beteg nem részesült korábbi kezelésben és 57 beteg volt 65 éves vagy idősebb (56/57 beteget imiglucerázról állítottak át velagluceráz-alfára). Az imiglucerázól átállított betegek minden második héten kaptak velagluceráz-alfa-infúziót az imiglucerázzal megegyező számú egységet tartalmazó dózisban, a 15-60 egység/ttkg tartományban. Az imigluceráz 15 egység/ttkg-nál kisebb dózisáról átállított betegek 15 egység/ttkg velagluceráz-alfát kaptak.

A korábban imiglucerázzal kezelt betegeknek beadott velagluceráz-alfa infúziók számának medián értéke 8 volt, a kezelés időtartamának medián értéke pedig 15,1 hét. Ezeknél a betegeknél a biztonságossági profil hasonló volt a többi klinikai vizsgálat során megfigyelthez. A 163 értékelt beteg közül csak egynél alakultak ki anti-velagluceráz-alfa antitestek a vizsgálat során.

A korábban imiglucerázzal kezelt betegeknél az átlagos hemoglobin-koncentráció és a thrombocytaszám a vizsgálat folyamán mindvégig a referencia-tartományokon belül maradt.

A 044-es vizsgálat kiterjesztése

Összesen 95 olyan beteget (73 felnőttet és 22 gyermeket), akik részt vettek a 032, 034 és
039-es vizsgálatban, a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba sorolták be és velagluceráz-alfával kezelték őket. 57 beteg még nem részesült korábban ilyen kezelésben. Minden beteg legalább 2 éven át részesült enzimpótló terápiában, és átlagosan 4,5 (min. 2,3, max. 5,8) éven keresztül követték őket.

Ebben a vizsgálatban a hemoglobin-koncentráció, a thrombocytaszám, a májtérfogat és a léptérfogat értékeinek összegzése a terápia 24 hónapját követően történt azoknál a betegeknél, akik korábban még nem részesültek ilyen kezelésben. Az eredményeket a 2. táblázat ismerteti.

2. táblázat. Eredmények 24. hónap - változás az a kiindulási értékhez képest - 044-es vizsgálat ITT populáció

Klinikai paraméterek
Teljes velagluceráz-alfa
csoport (N=39)
-
A kiindulási értékhez
viszonyított
átlagos változás
(95%-os CI)
Imiglucerázzal
9 hónapig, majd velagluceráz-alfával
15 hónapig kezelt betegek (N=16)
-
A kiindulási értékhez viszonyított átlagos változás
(95%-os CI)
Hosszútávú imigluceráz-kezelésről velagluceráz-alfa-
kezelésre átállított
betegek (N=38)
-
A kiindulási értékhez viszonyított átlagos változás (95%-os CI)
Hemoglobin
koncentráció (g/dl)
2,75
(2,28; 3,22)
2,00
(1,25; 2,75)
-0,05
(-0,34; 0,25)
Thrombocytaszám
(×109/l)
87,85
(72,69; 103,00)
160,94
(117,22; 204,66)
9,03
(-2,60; 20,66)
Normalizált májtérfogat* (TT %)
-1,21
(-1,50; -0,91 )
-1,69
(-2,16; -1,21)
-0,03
(-0,10; 0,05)
Normalizált léptérfogat* (TT %)§
-2,66
(-3,50; -1,82)
-3,63
(-7,25; -0,02)
-0,11
(-0,19; -0,03)
§ Kizárja a splenectomián átesett betegeket. N=30, 6 és 34 a fenti 3 csoportra nézve.
*A máj- és a léptérfogat a testtömeg százalékaként normalizált. A normál lépet a testtömeg 0,2%aként, míg a normál májat a testtömeg 2,5%-aként definiált.
Megjegyzés: Az időszakosan hiányzó adatok esetén imputálást alkalmaztak.

Ebben a vizsgálatban a BMD-t a lumbalis gerinc és a combnyak ásványianyag-sűrűségét kettős energiájú röntgen-abszorpciometriával mérték. A korábban nem kezelt, 31 felnőtt beteg közül azoknál, akik velagluceráz-alfa-kezelésben részesültek, a lumbalis gerinc átlagos BMD Z-pont száma a vizsgálat megkezdésekor -1,820 (95%-os CI: -2,21, -1,43) volt, és a kezelés megkezdésétől a velagluceráz-alfa-kezelés következő 24 hónapjában 0,62-vel (95%-os CI: 0,39, 0,84) emelkedett. Hasonló eredményeket tapasztaltak azoknál az előzőleg nem kezelt betegeknél, akik 9 hónapos imigluceráz-kezelést követően részesültek 15 hónapon át tartó velagluceráz-alfa-kezelésben. Azoknál a betegeknél, akiknél a hosszú távú imigluceráz-kezelést velagluceráz-alfára váltották, a lumbalis gerinc ásványianyag-sűrűsége a 24. hónapig fennmaradt. Ezzel szemben a combnyak ásványianyagsűrűségét illetően nem tapasztaltak jelentős változást.

Gyermekek és serdülők esetén (4 és 17 éves kor közötti betegeket vizsgálva) a 60 hónapos kezelés alatt az átlagos testmagasság Z-pontszámának emelkedését tapasztalták a teljes, előzőleg nem kezelt betegpopulációban. Ez a velagluceráz-alfa-kezelés hosszirányú növekedésre gyakorolt jótékony hatására utal. 48 hónapon keresztül hasonló terápiás hatásokat észleltek azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akik a 9 hónapos imigluceráz-kezelést követően velagluceráz-alfát kaptak. A
034-es vizsgálatban a hosszú távú imigluceráz-kezelésről velagluceráz-alfára átállított gyermekeknél és serdülőknél nagyobb volt a kiindulási átlagos testmagasság Z-pontszám, és az átlagos testmagasság Z-pontszámuk stabil maradt.

A kezelésnek a hemoglobinra, a thrombocytaszámra, a szervek térfogatára, a csont ásványianyag-sűrűségére és a magasságra gyakorolt hatásai a vizsgálat végéig fennmaradtak. 402-es vizsgálat

A 402-es vizsgálat egy IV. fázisú, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálat volt a VPRIV csontot érintő kóros elváltozásokra kifejtett hatásának értékelésére 21, kezelésben még nem részesült, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő felnőtt résztvevőnél. Az elsődleges hatásossági elemzést 16 résztvevőnél végezték el, akik 24 hónapos VPRIV-kezelést teljesítettek; a medián életkoruk 46 év volt a kiinduláskor, és a kiinduláskor BMD Z-pontszámuk átlaga (szórás) -1,93 (0,876).
Ebben a vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a DXA-módszerrel meghatározott LS BMD Z-pontszám kiindulási és 24 hónapnál mért értékének különbsége volt. Az elsődleges hatásossági végpontban trendszerű javulást figyeltek meg [az LS BMD Z-pontszám kiindulási és 24 hónapnál mért értékének átlagos különbsége (szórás) 0,17 (0,394), 95%-os CI: -0,04, 0,38; azonban a hatás nem volt statisztikailag szignifikáns (p-érték: 0,1077)]. 1 éves kezelés után a VPRIVnek nem volt releváns hatása az LS BMD Z-pontszámra.

A másodlagos végpontok [beválasztás szerinti (ITT) populáció: OC (megfigyelt esetek)] hasonlóak voltak a korábbi vizsgálatokhoz, lásd az alábbi 3. táblázatot.

3. táblázat: Az SHP-GCB-402 vizsgálat másodlagos végpontjai - Kiindulási átlag (szórás), átlagos változás a kiindulástól a 24. hónapig, 95%-os CI

Klinikai paraméter
Kiindulás, átlag (szórás)
Átlagos változás a kiindulástól a
24. hónapig [95%-os CI]
Csontvelő terhelési (BMB) pontszám (n=13)
7,8 (2,61)
-3,0
[-4,4; -1,6]
Hemoglobin koncentráció (g/dl)
(n=18)
13,1 (1,30)
0,90
[0,29; 1,51]
Thrombocytaszám (× 109/l) (n=16)
135,3 (47,94)
69,16
[40,67; 97,64]
Normalizált májtérfogat (testtömeg% (n=15)
2,8 (0,59)
-0,45
[-0,67; -0,22]
Normalizált léptérfogat (testtömeg%) (n=15)
1,0 (0,86)
-0,56
[-0,97; -0,15]
CI = konfidenciaintervallum

A biztonságossági profil szintén konzisztens volt a korábbi vizsgálatok adataival; nem figyeltek meg újabb biztonságossági aggályokat.

Gyermekek és serdülők

A 4-17 éves korcsoportban történő alkalmazást felnőtt- és gyermek vagy serdülő [94-ből 20 (21%)] betegeknél végzett kontrollos vizsgálatokból származó bizonyítékok támasztják alá. A gyermek és serdülő valamint a felnőtt betegeknél kapott hatásossági és biztonságossági profil hasonló volt. A vizsgálat lehetővé tette a kétéves és annál idősebb betegek bevonását, és a hatásossági és biztonságossági profil várhatóan hasonló lesz kétéves korig. Ennek ellenére négy évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem állnak rendelkezésre adatok. A testmagasságra vonatkozó hatásokat a 044-es vizsgálatban értékelték (lásd 5.1 pont, A 044-es vizsgálat kiterjesztése).

A HGT-GCB-068 jelű, I/II. fázisú vizsgálatot a velagluceráz-alfa enzimpótló kezelés hatásosságának és biztonságosságának értékelése céljából végezték III. típusú Gaucher-kórban szenvedő, kezelésben korábban nem részesült gyermekeknél és serdülőknél. Ez egy multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, melynek során 12 hónapon át minden második héten 60 NE/ttkg velagluceráz-alfát adtak intravénás infúzió formájában 6 (a bevonás időpontjában 2-17 éves) betegnek, akiknél III. típusú Gaucher-kór igazolt diagnózisa állt fenn.

Ebben a kis esetszámú, feltáró jellegű vizsgálatban az intravénás velagluceráz-alfa III. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegeknél tapasztalt nem idegrendszeri hatásossági eredmények és biztonságossági profil konzisztens volt az I. típusú Gaucher-kórban szenvedőknél megfigyelttel. A vizsgálat során - egy beteget kivéve - nem tapasztalták a III. típusú Gaucher-kór idegrendszeri tüneteinek jelentős mértékű javulását.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a
VPRIV vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől II. típusú Gaucher-kór indikációban (lásd 4.2 pontot a gyermekek és serdülők esetén történő alkalmazásra vonatkozó információkért).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az I. típusú Gaucher-kórban szenvedő férfi- és nőbetegek között nem voltak szembeötlő farmakokinetikai különbségek. A farmakokinetikai vizsgálatokban részt vevő alanyok egyike sem volt pozitív anti-velagluceráz-alfa antitestekre a farmakokinetikai értékelések napjain. Ezért nem lehetett értékelni az antitestválasznak által a velagluceráz-alfa farmakokinetikai profiljára gyakorolt hatást.

Felszívódás

A velagluceráz-alfa szérumkoncentrációja gyorsan emelkedett a 60 perces infúzió beadásának első 20 percében, majd egyenletessé vált, míg a Cmax-ot jellemzően az infúzió megkezdése után 40-60 perc alatt érték el. Az infúzió befejezése után a velagluceráz-alfa szérumkoncentrációja gyorsan csökkent monofázisos vagy bifázisos módon, 5 és 12 perc közötti átlagos t1/2-vel a 15, 30, 45 és 60 egység/ttkg dózis esetében.

Eloszlás

A velagluceráz-alfa majdnem lineáris (vagyis elsőrendű) farmakokinetikai profilt mutatott, a Cmax és az AUC hozzávetőleg arányosan nőtt a dózissal a 15-60 egység/ttkg tartományban. Dinamikus egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogat a testtömeg körülbelül 10%-a volt. A velagluceráz-alfa szérumból történő magas clearance-e (átlagosan 6,7-7,6 ml/perc/ttkg) összhangban van azzal, hogy a makrofágok gyorsan felveszik a velagluceráz-alfát a mannóz receptorokon keresztül.

Elimináció

A gyermekeknél és serdülőknél (n = 7, életkor szélső értékek:4-17 év) a velagluceráz-alfa clearance a felnőtt betegek (n = 15, életkor szélső értékek: 19-62 év) clearance-értékeinek megfelelő tartományában mozgott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható (lásd 4.6 pont).