Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az interakciók in vitro értékelése
A linagliptin a CYP3A4 izoenzim gyenge kompetitív és gyenge-mérsékelt hatásmechanizmus-alapú inhibitora, de más CYP-izoenzimeket nem blokkol. Nem indukálja a CYP-izoenzimeket.
A linagliptin a P-glikoprotein szubsztrátja, és csekély mértékben gátolja a P-glikoprotein által mediált digoxin-transzportot. Ezen eredmények és az in vivo kölcsönhatási vizsgálatok alapján a linagliptin valószínűleg nem lép kölcsönhatásba más P-gp-szubsztráttal.
Az interakciók in vivo értékelése
Más gyógyszerek hatása a linagliptinre
Az alább ismertetett klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a klinikailag jelentős interakció kockázata más gyógyszerekkel történő együttadása esetén alacsony.
Rifampicin: 5 mg linagliptin többszöri együttadása rifampicinnel, a P-glikoprotein és CYP3A4 potens induktorával, a linagliptin egyensúlyi állapotának AUC értékét 39,6 %-kal, Cmax értékét 43,8 %-kal csökkentette, és körülbelül 30 %-kal csökkent a DPP-4-gátlás a mélyponti koncentrációnál. Ezek alapján a linagliptin erős P-gp-induktorokkal való együttadása esetén várhatóan nem alakul ki a linagliptin teljes hatása, különösen, ha hosszabb időn keresztül adagolják együtt azokat. Más potens P-glikoprotein és CYP3A-induktorokkal, mint karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin, történő együttadását nem vizsgálták.
Ritonavir: a linagliptin egyszeri, 5 mg-os per os adása a potens P-glikoprotein- és CYP3A4-gátló ritonavir többszöri 200 mg-os per os adagjával körülbelül 2-szeresére növelte a linagliptin AUC-, és 3-szorosra a Cmax-értékét. A nem kötött linagliptin-koncentráció, ami a terápiás dózis mellett általában 1 % alatt van, a ritonavirrel való együttadáskor 4-5-szörösére emelkedett. A ritonavirrel és anélkül adott linagliptin dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációinak a szimulációi azt mutatták, hogy az expozíció növekedése nem jár az akkumuláció növekedésével. A linagliptin farmakokinetikájának ezen változásait nem tartják klinikailag jelentősnek. Ezért nem várható klinikailag releváns interakció más P-glikoprotein-/CYP3A4-gátlókkal.
Metformin: naponta háromszor 850 mg metformin napi egyszeri 10 mg linagliptinnel történő, többszöri együttadásának egészséges önkénteseknél nem volt klinikailag releváns hatása a linagliptin farmakokinetikájára.
Szulfanilureák: 5 mg linagliptin dinamikus egyensúlyi farmakokinetikája nem változott meg egyszeri 1,75 mg-os glibenklamid (gliburid) dózisának együttadása esetén.
A linagliptin más gyógyszerekre kifejtett hatása
A klinikai vizsgálatokban, ahogy alább ismertetjük, a linagliptinnek nem volt klinikailag releváns hatása a metformin, gliburid, szimvasztatin, warfarin, digoxin vagy orális fogamzásgátlók farmakokinetikájára, ami in vivo bizonyíték arra, hogy kicsi a valószínűsége a CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glikoprotein és organikus kationos transzporter (OCT) szubsztrátokkal való gyógyszerkölcsönhatásnak.
Metformin: napi 10 mg linagliptin és az OCT-szubsztrát metformin 850 mg-ja többszöri együttadásának nem volt klinikailag releváns hatása a metformin farmakokinetikájára egészséges önkénteseknél. Ebből következően a linagliptin nem gátolja az OCT-mediálta transzportot.
Szulfanilureák: Többszöri, orálisan adagolt 5 mg dózisú linagliptin és egyszeri orális 1,75 mg glibenklamid (gliburid) együttadása klinikailag nem jelentős mértékben, 14 %-kal csökkentette a glibenklamid AUC és Cmax értékeit. Mivel a glibenklamid elsősorban a CYP2C9 segítségével metabolizálódik, ezek az adatok alátámasztják azt a következtetést, hogy a linagliptin nem
CYP2C9-inhibitor. Klinikailag jelentős interakció más szulfanilureákkal (pl. glipizid, tolbutamid és glimepirid), amelyeket a glibenklamidhoz hasonlóan elsősorban a CYP2C9 eliminál, sem várható.
Digoxin: többszöri, napi 5 mg dózisú linagliptin együttadása többszöri, 0,25 mg dózisú digoxinnal nem hatott a digoxin farmakokinetikájára egészséges önkénteseknél. Ezek alapján a linagliptin nem gátolja a P-glikoprotein által mediált transzportot in vivo.
Warfarin: többszöri dózis 5 mg linagliptin nem változtatta meg az egyszer adott S(-) vagy R(+) warfarin - a CYP2C9 szubsztrátja -farmakokinetikáját.
Szimvasztatin: több napi dózis linagliptinnek minimális hatása volt az érzékeny CYP3A4-szubsztrát szimvasztatin steady-state farmakokinetikai jellemzőire egészséges önkénteseknél. Hat napon át a szokásos adag kétszeresének megfelelő, 10 mg-os dózisban adott linagliptin és egyidejűleg adott
40 mg szimvasztatin esetén a szimvasztatin plazma AUC értéke 34 %-kal, és a plazma Cmax értéke 10 %-kal nőtt meg.
Orális fogamzásgátlók: 5 mg linagliptin együttadása nem változtatta meg a levonorgesztrel vagy etinilösztradiol steady-state farmakokinetikáját.
6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A placebokontrollos vizsgálatok összesített elemzése során a placebóval kezelt betegeknél a mellékhatások incidenciája hasonló volt az 5 mg linagliptin esetében észlelthez (63,4 % vs. 59,1 %). A kezelés mellékhatások miatti leállítása gyakoribb volt a placebót kapó betegeknél az 5 mg linagliptinhez viszonyítva (4,3 % vs. 3,4 %).
A leggyakoribb mellékhatás a hypoglykaemia volt, amit a hármas kombináció, linagliptin + metformin + szulfanilurea esetén figyeltek meg 14,8 %-os gyakorisággal, szemben a placebo esetén észlelt 7,6 %-os gyakorisággal.
A placebokontrollos vizsgálatokban a linagliptint szedő betegek 4,9 %-a tapasztalt mellékhatásként hypoglykaemiát; ebből 4,0 % enyhe, 0,9 % közepesen súlyos, és 0,1 % súlyos mellékhatásnak bizonyult. Gyakrabban tapasztaltak pancreatitist a linagliptint kapó betegeknél (6580-ból 7 betegnél, szemben a placebó-ággal, ahol 4383 beteg közül 2-nél fordult elő).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A háttérkezelések mellékhatásokra (pl. hypoglykaemiára) kifejtett hatásai miatt a mellékhatásokat az alkalmazott kezelések szerint elemezték (monoterápia, kiegészítő kezelés metformin mellett, kiegészítő kezelés metformin + szulfanilurea, illetve kiegészítő kezelésként adott inzulin mellett).
A placebokontrollos vizsgálatok közé olyan vizsgálatok tartoztak, amelyekben a linagliptint a következők szerint adták:
- monoterápia rövid távon, legfeljebb 4 hétig,
- monoterápia legalább 12 hétig,
- kiegészítő kezelés metformin mellé,
- kiegészítő kezelés metformin + szulfanilurea mellé,
- kiegészítő kezelés metformin és empagliflozin mellé, - kiegészítő kezelés inzulin mellé metforminnal vagy anélkül.
Az 5 mg linagliptint kettős vak vizsgálatokban monoterápiában, vagy kiegészítő kezelésként kapó betegeknél észlelt mellékhatásokat szervrendszerek és a MedDRA által javasolt kifejezések szerint osztályozva ismertetjük az alábbi táblázatban (lásd 1. táblázat).
A mellékhatások szervrendszerek és abszolút gyakoriság alapján kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák az alábbiak: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat. A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások napi 5 mg linagliptin-kezelést monoterápiában vagy kiegészítő kezelésként kapó betegeknél
Szervrendszeri kategória Mellékhatás
Mellékhatás gyakorisága
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nasopharyngitis
nem gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenység
(pl. bronchiális hiperreaktivitás)
nem gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Hypoglykaemia1
nagyon gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Köhögés
nem gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Pancreatitis
ritka#M
Székrekedés2
nem gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Angiooedema*
ritka
Urticaria*
ritka
Bőrkiütés*
nem gyakori
Bullosus pemphigoid
ritka#M
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Magas amilázszint a vérben
nem gyakori
Magas lipázszint a vérben**
gyakori
* Posztmarketing tapasztalatok alapján
** A klinikai vizsgálatokban megfigyelt > 3 × ULN (a normál érték felső határának {upper limit of normal, ULN} 3-szorosát meghaladó) mértékű lipázszint-emelkedés alapján
#M A linagliptin hatásának vizsgálata a kardiovaszkuláris rendszerre és a veseműködés biztonságosságára a CARMELINA vizsgálat alapján, lásd alább
részeként alkalmazták, amellyel a HbA1c és a kardiovaszkuláris kockázati tényezők regionális mértékeit vették célba. A linagliptint kapó betegeknél a nemkívánatos események és a súlyos mellékhatások összes előfordulása hasonló volt a placebót kapó betegeknél tapasztaltakhoz. Ezen vizsgálat biztonságossági adatai összhangban vannak a linagliptin korábbi, ismert biztonságossági profiljával.
A kezelt populációban, súlyos hypoglykaemiás eseményeket (orvosi segítséget igénylő) jelentettek a linagliptinnel kezelt betegek 3,0 %-ánál és a placebót kapók 3,1 %-ánál. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor szulfonilureát alkalmaztak, a súlyos hypoglykaemia 2,0 % volt a linagliptinnel kezelt betegeknél és 1,7 % a placebóval kezelt betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor inzulint alkalmaztak, a súlyos hypoglykaemia előfordulása 4,4 % volt a linagliptinnel kezelt betegeknél és 4,9 % a placebóval kezelt betegeknél.
A vizsgálat teljes megfigyelési időszakában a linagliptinnel kezelt betegek 0,3 %-ánál jelentettek akut hasnyálmirigy-gyulladást, míg ugyanez a placebóval kezelt betegeknél 0,1 % volt.
A CARMELINA vizsgálatban a linagliptinnel kezelt betegek 0,2 %-ánál jelentettek bullosus pemphigoidot, míg a placebóval kezelt csoportban nem fordult elő egyszer sem.
Gyermekek és serdülők
Összességében, a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatokban a linagliptin biztonságossági profilja hasonló volt a felnőtt populációnál megfigyeltekhez.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Diabetes kezelésére használt gyógyszerek, dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorok, ATC kód: A10BH05
Hatásmechanizmus
A linagliptin a DPP-4 (dipeptidil-peptidáz-4, EC 3.4.14.5) enzim inhibitora, ez az enzim játszik szerepet a GLP-1 és GIP (glukagon-szerű peptid-1, glükóz-dependens inzulinotróp polipeptid) inkretin hormonok inaktivációjában. A DPP-4 enzim ezeket a hormonokat gyorsan lebontja. Mindkét inkretin hormon szerepet játszik a glükózhomeosztázis fiziológiás szabályozásában. Az inkretinek bazális szekréciója a nap folyamán alacsony és étkezés után szintjük azonnal emelkedik. A GLP-1 és GIP fokozzák az inzulin bioszintézisét és a hasnyálmirigy béta sejtjeiből történő szekrécióját normális és emelkedett vércukorszint esetén is. A GLP-1 csökkenti továbbá a glukagon szekrécióját a pancreas alfa-sejtjeiből, ami a hepatikus glükóz-kibocsátás csökkenését eredményezi. A linagliptin nagyon hatékonyan, reverzibilis módon kötődik a DPP-4-hez, és ezzel tartósan emeli és megnyújtja az aktív inkretin-szinteket. A linagliptin glükóz-dependens módon növeli az inzulin-szekréciót és csökkenti a glukagon-szekréciót, ami a glükózhomeosztázis általános javulását eredményezi. A linagliptin szelektíven kötődik a DPP-4-hez és ez a szelektivitás > 10 000-szeres a DPP-8-cal vagy DPP-9-cel szembeni aktivitáshoz képest in vitro.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
8 III-as fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatban 5239, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegnél, akik közül 3319-et kezeltek linagliptinnel, értékelték a hatásosságot és biztonságosságot. Ezekben a vizsgálatokban 929 65 éves, vagy annál idősebb beteg kapott linagliptint. A linagliptint kapó betegek közül 1238 betegnek volt enyhe, és 143-nak közepes fokú vesekárosodása. A naponta egyszeri linagliptin klinikailag szignifikáns mértékben javította a glikémiás kontrollt, miközben a testtömeg nem változott klinikailag releváns mértékben. A glikált hemoglobin A1c (HbA1c) hasonló mértékű csökkenését észlelték a különböző alcsoportokban, így nem, kor, vesekárosodás és testtömegindex (BMI) szerint. Minél magasabb volt a kiindulási HbA1c, annál nagyobb mértékben csökkent. Az összesített vizsgálati eredmények jelentős eltérést mutattak a HbA1c csökkenésében az ázsiai (0,8 %), ill. a fehér betegek (0,5 %) esetében.
Linagliptin-monoterápia azoknál a betegeknél, akik nem kaphatnak metformint
A linagliptin-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát egy kettős vak, placebokontrollos, 24 hetes időtartamú vizsgálatban elemezték. A napi egyszer 5 mg linagliptinnel végzett kezelés szignifikánsan javította a HbA1c-értéket (-0,69 % változás a placebóhoz képest) a kiinduláskor körülbelül 8 %-os HbA1c-vel rendelkező betegeknél. A linagliptin szignifikánsan javította az éhomi plazma glükóz-értéket (fasting plasma glucose, FPG) és a 2-órás posztprandiális glükóz-értéket (PPG) a placebóval összehasonlítva. A hypoglykaemia incidenciája a linagliptinnel kezelt betegek között a placebóhoz hasonló volt.
A linagliptin-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát olyan betegeknél is értékelték egy 18 hetes kettős vak placebokontrollos vizsgálatban, akiknek a metformin-kezelés intolerancia miatt nem volt megfelelő vagy vesekárosodás következtében ellenjavallt volt. A linagliptin szignifikánsan javította a
HbA1c-értéket (-0,57 % változás a placebóval összehasonlítva) az átlagos kiindulási 8,09 %-os HbA1c-értékről. A linagliptin szignifikánsan javította az éhomi plazma glükóz (FPG) szintet is a placebóhoz viszonyítva. A hypoglykaemia incidenciája a linagliptinnel kezelt betegek között a placebóhoz hasonló volt.
Linagliptin kiegészítő kezelés metformin-terápia mellé
A linagliptin hatásosságát és biztonságosságát metforminnal kombinációban egy kettős vak, placebokontrollos, 24 hetes vizsgálatban értékelték. A linagliptin szignifikánsan javította a HbA1c-értéket (-0,64 % változás a placebóval összehasonlítva) az átlagos kiindulási 8 %-os HbA1c-értékről. A linagliptin szignifikánsan javította az éhomi plazma glükóz-értéket (fasting plasma glucose, FPG) és a 2-órás posztprandiális glükóz-értéket (PPG) a placebóval összehasonlítva. A hypoglykaemia incidenciája a linagliptinnel kezelt betegek között a placebóhoz hasonló volt.
Linagliptin kiegészítő kezelés metformin és szulfanilurea kombinációs kezelés mellé
Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatban értékelték az 5 mg linagliptin biztonságosságát és hatásosságát a placebóhoz képest olyan betegeknél, akiket metformin és szulfanilurea kombinációjával nem sikerült megfelelően kezelni. A linagliptin szignifikánsan javította a HbA1c-értéket (-0,62 % változás a placebóhoz képest) az átlagos kiindulási 8,14 %-os HbA1c-értékről. A linagliptin szignifikánsan javította az éhomi plazma glükóz (FPG) és a 2-órás posztprandiális glükóz (PPG) értékét a placebóval összehasonlítva.
Linagliptin kiegészítő kezelés metformin és empagliflozin kombinációs kezelés mellé
A metforminnnal és empagliflozinnal (10 mg (n = 247) vagy 25 mg (n = 217)) nem megfelelően beállított betegeknél a 24 hetes kezelés 5 mg linagliptin kiegészítő kezeléssel a kiindulási értékhez képest a korrigált átlagos HbA1c-szint-csökkenését eredményezte sorrendben -0,53 %-kal (ami szignifikáns különbség a hozzáadott placebóval szemben, ahol ez a csökkenés -0,32 % (95 %-os CI -0,52; -0,13), illetve -0,58 %-kal (ami szignifikáns különbség a hozzáadott placebóval szemben, ahol ez a csökkenés -0,47 % (95 % CI -0,66; -0,28) volt). A kiinduláskor HbA1c ? 7,0 % értékkel rendelkező, és 5 mg linagliptinnel kezelt betegek statisztikailag jelentősen nagyobb hányada érte el a < 7 %-os HbA1c célértéket, mint a placebocsoport betegei.
Linagliptin kiegészítő kezelés inzulin-terápia mellé
Az 5 mg linagliptin és inzulin hatásosságát és biztonságosságát önmagában vagy metforminnal és/vagy pioglitazonnal kombinációban alkalmazva egy 24 hetes időtartamú, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat eredményei alapján határozták meg. A linagliptin jelentősen javította a HbA1c-értéket (-0,65 %-os változás a placebóhoz képest) az átlagos kiindulási 8,3 %-os HbA1c-értékről. A linagliptin ugyancsak jelentősen javította az éhomi plazma glükóz (FPG) értékét, és a betegek nagyobb hányada érte el a 7,0 % alatti HbA1c célértéket, mint a placebo esetén. Mindez állandó inzulin adagok (40,1 NE) mellett alakult ki. A testtömeg nem különbözött szignifikánsan a két csoportban. A plazmalipidekre gyakorolt hatás elhanyagolható mértékűnek bizonyult. A hypoglykaemia incidenciája a linagliptinnel kezelt betegek esetében hasonló volt a placebóval kezeltekéhez (22,2 %-os a linagliptin- és 21,2 %-os a placebocsoportban).
A linagliptinre vonatkozó 24 hónapos adatok, metformin kiegészítéseként, a glimepiriddel összehasonlítva
Egy vizsgálatban, melyben 5 mg linagliptin vagy glimepirid (átlag 3 mg) hozzáadásának hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták olyan betegeknél, ahol a metformin önmagában nem biztosított megfelelő glikémiás kontrollt, a linagliptin-csoportban a HbA1c átlagos csökkenése -0,16 % volt (az átlagos kiindulási HbA1c 7,69 %), a glimepirid-csoportban pedig -0,36 % (átlagos kiindulási HbA1c 7,69 %), az átlagos kezelési különbség így 0,20 % (97,5 %-os konfidencia intervallum: 0,09, 0,299). A hypoglykaemia incidenciája a linagliptin-csoportban (7,5 %) szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a glimepirid-csoportban (36,1 %). A linagliptinnel kezelt betegek átlagos testtömege a kiinduláshoz képest szignifikánsan csökkent, míg a glimepiridet kapó betegek testtömege szignifikánsan nőtt (-1,39 vs. +1,29 kg).
A linagliptin kiegészítő kezelésként súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára; a 12 hetes placebokontrollos adatok (stabil viszonyítási alap) és a vizsgálat 40 hetes placebokontrollos kiterjesztése (korrigálható viszonyítási alap)
A linagliptin hatásosságát és biztonságosságát a placebóval szemben súlyos vesekárosodásban szenvedő 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél egy 12 hétig tartó kettős vak vizsgálatban értékelték, melynek során a vizsgálat kezdetekor alkalmazott antidiabetikus kezelésen nem változtattak. A legtöbb beteg (80,5 %) a vizsgálat során inzulint kapott monoterápiaként vagy más orális antidiabetikumokkal, például szulfanilureákkal, gliniddel vagy pioglitazonnal kombinálva. Ezután a 40 hétig tartó utánkövetéses időszakban megengedett volt az alap antidiabetikus kezelés dózismódosítása.
A linagliptin szignifikánsan javította a kezdeti átlag 8,2 %-os HbA1c-értéket (12 hét után a placebóhoz képest -0,59 %). Ötvenkét hét után a placebóhoz képest a HbA1c esetében megfigyelt különbség -0,72 % volt.
A testtömeg nem különbözött szignifikánsan a csoportok között. A linagliptinnel kezelt betegeknél nagyobb gyakorisággal figyeltek meg hypoglykaemiát, mivel a tünetmentes hypoglykaemiás események gyakorisága nőtt. A súlyos hypoglykaemiás események tekintetében a csoportok között nem volt különbség.
Linagliptin kiegészítő kezelés 2-es típusú diabetesben szenvedő idős (70 év feletti) betegeknél A linagliptin hatásosságát és biztonságosságát 2-es típusú diabetesben szenvedő, idős (70 évesnél idősebb) betegekre vonatkozóan egy 24 hetes időtartamú, kettős vak vizsgálat eredményei alapján határozták meg. A betegek metformint és/vagy szulfanilureát és/vagy inzulint kaptak háttérkezelésként. A háttérkezelésként adott antidiabetikumok dózisait állandó szinten kellett tartani az első 12 héten, és dózismódosításra csak annak letelte után kerülhetett sor. A liagliptin jelentősen javította a HbA1c-értéket (-0,64 %-os változás a placebóhoz képest, 24 hét után) az átlagos kiindulási 7,8 % HbA1c-értékről. A linagliptin ugyancsak jelentősen javította az éhomi plazma glükóz (FPG) értékét a placebóhoz viszonyítva. A testtömeg nem különbözött jelentősen a két csoportban.
A linagliptin kardiovaszkuláris rendszerre és veseműködésre gyakorolt hatásának biztonságossági vizsgálata (CARMELINA vizsgálat)
A CARMELINA olyan randomizált vizsgálat volt, amelyben 6979, 2-es típusú diabetesben szenvedő, a kórtörténetben szereplő makrovaszkuláris vagy vesebetegség miatt bizonyítottan emelkedett kardiovaszkuláris kockázatú beteg vett részt, akiket 5 mg linagliptinnel (3494 fő) vagy placebóval (3485 fő) kezeltek a standard ellátás részeként a HbA1c, a kardiovaszkuláris rendszer és a vesefunkciók kockázati tényezőinek regionális mértékeit megcélozva. A vizsgálati populáció 1211 résztvevője (17,4 %-a) 75 éves vagy idősebb és 4348 beteg (62,3 %) vesebetegségben szenved. A populáció körülbelül 19 %-ának volt 45 ml/perc/1,73 m2 vagy nagyobb, de 60 ml/perc/1,73 m2 értéknél kisebb az eGFR értéke, és a populáció 28 %-ának volt 30 ml/perc/1,73 m2 vagy annál nagyobb eGFR értéke, és 45 ml/perc/1,73 m2-nél kisebb értéke, és 15 %-ának volt 30 ml/perc/1,73 m2-nél kisebb eGFR értéke. Az átlagos HbA1c a kiinduláskor 8,0 % volt.
A vizsgálat célja az volt, hogy igazolja az elsődleges kardiovaszkuláris végpont non-inferioritását, amely a kardiovaszkuláris halál vagy a nem halálos miokardiális infarktus (MI) vagy a nem halálos stroke (3P-MACE) első előfordulásának kompozit végpontja volt. A renális kompozit végpontot vese eredetű halálozásként vagy tartós végstádiumú vesebetegségként vagy 40 %-os vagy annál nagyobb mértékű eGFR-csökkenésként határozták meg.
A 2,2 éves medián utánkövetés után a linagliptin a szokásos ellátás mellett alkalmazva nem növelte a major kardiovaszkuláris események vagy a vesekimenetelű események kockázatát. A további végpontként definiált szívelégtelenség miatti kórházi felvétel rizikója nem növekedett azokhoz a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekhez viszonyítva, akik a szokásos ellátáshoz nem kaptak linagliptint (lásd 2. táblázat).
2. táblázat Kardiovaszkuláris és renális kimenenetelek a kezelési csoportok alapján a CARMELINA vizsgálatban
Linagliptin 5 mg
Placebo
Kockázati arány
Alanyok száma (%)
Előfordulás/
1000 BÉ*
Alanyok száma (%)
Előfordulás/
1000 BÉ*
(95 %-os CI)
Betegek száma
3494
3485
Elsődleges kardiovaszkuláris kompozit (kardiovaszkuláris halál, nem halálos kimenetelű miokardiális infarktus, nem halálos kimenetelű stroke)
434 (12,4)
57,7
420 (12,1)
56,3
1,02 (0,89; 1,17)**
Másodlagos renális kompozit (renális eredetű halálozás, ESRD azaz a végstádiumú veseelégtelenség, vagy az eGFR 40 %-os tartós csökkenése)
327 (9,4)
48,9
306 (8,8)
46,6
1,04 (0,89; 1,22)
Összhalálozás
367 (10,5)
46,9
373 (10,7)
48,0
0,98 (0,84; 1,13)
Kardiovaszkuláris eredetű halál
255 (7,3)
32,6
264 (7,6)
34
0,96 (0,81; 1,14)
Szívelégtelenség miatti kórházi ellátás
209 (6,0)
27,7
226 (6,5)
30,4
0,90 (0,74; 1,08)
* BÉ = betegév
** A non-inferioritásra vonatkozó tesztelés annak igazolására, hogy a kockázati arány 95 %-os megbízhatósági tartományának felső határa kevesebb, mint 1,3.
Az albuminuria progressziójának elemzése során (változás a normoalbuminuriától a mikro- vagy makroalbuminuriára vagy a mikroalbuminuriáról makroalbuminuriára) a becsült kockázati arány 0,86 (95 %-os CI: 0,78; 0,95) a linagliptinnél a placebóval szemben.
A linagliptin a kardiovaszkuláris rendszerre gyakorolt hatásának biztonságossági vizsgálata (CAROLINA vizsgálat)
A CAROLINA olyan randomizált vizsgálat volt, amelyben 6033, 2-es típusú, korai diabetesben szenvedő és emelkedett kardiovaszkuláris kockázatú vagy bizonyítottan szövődményekkel rendelkező beteg vett részt, akiket 5 mg linagliptinnel (3023 fő) vagy 1-4 mg glimepiriddel (3010 fő) kezeltek a standard ellátás mellett (ideértve a háttérkezelésként adott metformint a betegek 83 %-ánál), a kardiovaszkuláris rendszer kockázati tényezőinek és a HbA1c regionális standardoknak megfelelően a célérték elérése érdekében. A vizsgálati populáció átlagéletkora 64 év volt, és 2030 beteg (34 %) volt 70 éves vagy idősebb. A vizsgálati populációból 2089 beteg (35 %) élt kardiovaszkuláris betegséggel és 1130 beteg (19 %) élt vesekárosodással, amelyben az eGFR értéke a kiinduláskor kevesebb mint 60 ml/perc/1,73 m2 volt. Az átlagos HbA1c a kiinduláskor 7,15 % volt.
A vizsgálat célja az volt, hogy igazolja az elsődleges kardiovaszkuláris végpont non-inferioritását, amely a kardiovaszkuláris halál vagy a nem halálos miokardiális infarktus (MI) vagy a nem halálos stroke (3P-MACE) első előfordulásának összetett végpontja volt.
A 6,25 éves medián utánkövetés után a linagliptin a glimepiridhez képest nem növelte a major kardiovaszkuláris események kockázatát (lásd 3. táblázat). Az eredmények konzisztensek voltak a metformint kapó és nem kapó betegeknél.
3. táblázat Major kardiovaszkuláris események (MACE) és mortalitás a kezelési csoportok alapján a CAROLINA vizsgálatban
Linagliptin 5 mg
Glimepirid (1-4 mg)
Kockázati arány
Alanyok száma (%)
Előfordulás/
1000 BÉ*
Alanyok száma (%)
Előfordulás/
1000 BÉ*
(95 %-os CI)
Betegek száma
3023
3010
Elsődleges kardiovaszkuláris kompozit
(kardiovaszkuláris halál, nem halálos kimenetelű miokardiális infarktus, nem halálos kimenetelű stroke)
356 (11,8)
20,7
362 (12,0)
21,2
0,98 (0,84; 1,14)**
Összhalálozás
308 (10,2)
16,8
336 (11,2)
18,4
0,91 (0,78; 1,06)
Kardiovaszkuláris eredetű halál
169 (5,6)
9,2
168 (5,6)
9,2
1,00 (0,81; 1,24)
Szívelégtelenség miatti kórházi felvétel
112 (3,7)
6,4
92 (3,1)
5,3
1,21 (0,92; 1,59)
* BÉ = betegév
** A non-inferioritásra vonatkozó tesztelés annak igazolására, hogy a kockázati arány 95 %-os megbízhatósági tartományának felső határa kevesebb, mint 1,3.
A teljes kezelési időszakban (a kezelés medián időtartama 5,9 év volt) a mérsékelt vagy súlyos hypoglykaemiát tapasztaló betegek aránya 6,5 % volt a linagliptin-kezelés esetében és 30,9 % a glimepirid-kezelés esetében, súlyos hypoglykaemia a linagliptint kapó betegek 0,3 %-ánál, míg a glimepiridet kapó betegek 2,2 %-ánál jelentkezett.
Gyermekek és serdülők
A napi egyszer alkalmazott 10 mg empagliflozin, amelynek dózisát lehetőség volt 25 mg-ra emelni, vagy napi egyszer alkalmazott 5 mg linagliptin klinikai hatásosságát és biztonságosságát 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekek és serdülők körében vizsgálták egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatban (DINAMO) 26 héten keresztül, egy legfeljebb 52 hetes, kettős vak, aktív kezeléses biztonságossági kiterjesztéses időszakkal.
A HbA1c átlaga 8,03 % volt a kiinduláskor. Az 5 mg linagliptin-kezelés nem okozott szignifikáns javulást a HbA1c értékében. A HbA1c korrigált átlagos változásának kezelési különbsége a linagliptin és placebo között 26 hét elteltével -0,34 % (95 %-os CI: -0,99, 0,30; p = 0,2935) volt. A HbA1c korrigált átlagos változása a kiinduláshoz képest 0,33 % volt a linagliptinnel kezelt betegeknél és 0,68 % a placebóval kezelt betegeknél (lásd 4.2 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A linagliptin farmakokinetikáját alaposan feltérképezték egészséges egyéneknél és 2-es típusú diabetesben szenvedőknél is. 5 mg-os dózis egészségeseknek és betegeknek történő per os adását követően a linagliptin gyorsan felszívódott, a plazma csúcskoncentráció (medián tmax) a beadást követően 1,5 órával alakult ki.
A linagliptin plazmakoncentrációja trifázisos módon csökken, a felezési idő hosszú (a linagliptin terminális felezési ideje több mint 100 óra), ez főként a linagliptin DPP-4-hez való telíthető, szoros kötődésével magyarázható, és nem járul hozzá a gyógyszer akkumulációjához. A linagliptin akkumulációjának effektív felezési ideje körülbelül 12 óra, ezt 5 mg linagliptin többszöri orális adásával határozták meg. Napi egyszer 5 mg linagliptin adását követően az egyensúlyi plazmakoncentráció a harmadik dózis után alakul ki. A linagliptin plazma AUC-értéke körülbelül 33 %-kal magasabb az 5 mg-os dózis adását követően egyensúlyi állapotban, mint az első dózis után.
A linagliptin AUC-értékének egyénen belüli és egyének közötti variációs koefficiense nagyon kicsi (12,6 % illetve 28,5 %). A linagliptin DPP-4-hez való koncentrációfüggő kötődése miatt a linagliptin farmakokinetikája a teljes expozíció tekintetében nem lineáris; valójában a linagliptin teljes plazma AUC-értéke a dózissal arányosnál kisebb mértékben nő, míg a nem kötött AUC hozzávetőleg a dózissal arányosan növekszik. A linagliptin farmakokinetikája általában hasonló volt egészséges személyeknél és 2-es típusú diabetesben szenvedőknél.
Felszívódás
A linagliptin abszolút biohasznosulása körülbelül 30 %. Magas zsírtartalmú étel együttadása a linagliptinnel 2 órával megnyújtja a Cmax kialakulásához szükséges időt, és a Cmax-ot 15 %-kal csökkenti, de az AUC0-72h-ra kifejtett hatást nem figyeltek meg. Klinikailag releváns Cmax és tmax változásra nem kell számítani, ezért a linagliptin bevehető étkezés közben és étkezéstől függetlenül is.
Eloszlás
A szöveti kötődés eredményeképpen az átlagos látszólagos megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban egy dózis intravénás 5 mg linagliptin adását követően egészséges egyéneknél körülbelül 1110 liter, ami arra utal, hogy a linagliptin nagymértékben megoszlik a szövetekben. A linagliptin plazmafehérjekötődése koncentráció-függő, ami az 1 nmol/l-nél észlelt 99 %-ról ? 30 nmol/l esetén 75-89 %-ra csökken, ami arra utal, hogy a DPP-4 kötődés telíthető a linagliptin növekvő koncentrációi esetén. Magas koncentrációk esetén, ahol a DPP-4 teljesen telített, a linagliptin 70-80 %-a kötődik a DPP-4-en kívüli plazmafehérjékhez, így 20-30 % található szabadon a plazmában.
Biotranszformáció
10 mg [14C] linagliptin per os adását követően a radioaktivitás körülbelül 5 %-a választódik ki a vizelettel. A metabolizmus alárendelt szerepet játszik a linagliptin eliminációjában. Egyensúlyi állapotban a linagliptin relatív expozíciójának 13,3 %-áért felelős fő metabolit farmakológiailag inaktívnak bizonyult, és így nem járul hozzá a linagliptin plazma DPP-4 inhibitoros aktivitásához.
Elimináció
Per os [14C] linagliptin adását követően egészséges egyéneknek a beadott radioaktivitás körülbelül 85 %-a ürült a széklettel (80 %) vagy a vizelettel (5 %) az adagolást követő 4 napon belül. A renális clearance egyensúlyi állapotban körülbelül 70 ml/perc.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Egy többszörös dózisú, nyílt vizsgálatot végeztek a linagliptin (5 mg-os dózis) farmakokinetikájának vizsgálatára különböző mértékű krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegekkel normális egészséges kontroll személyekkel összehasonlítva. A vizsgálatba bevontak a kreatinin clearance alapján enyhe (50-80 ml/perc), közepes (30-50 ml/perc) és súlyos fokú (< 30 ml/perc),
vesekárosodásban szenvedő, valamint hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket is. Ezen kívül 2-es típusú diabetes mellitusban és súlyos vesekárosodásban (< 30 ml/perc) szenvedő betegeket hasonlítottak össze normál vesefunkciójú 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekkel. A kreatinin clearance-et 24 órás vizelet kreatinin clearance vizsgálattal mérték, vagy a Cockcroft-Gault-képlet alapján becsülték a szérum kreatinin értékéből:
CrCl = (140 - életkor) × testsúly/72 × szérum kreatinin [× 0,85 nőknél], ahol az életkor években, a testtömeg kg-ban, a szérum kreatinin pedig mg/dl-ben értendő. Egyensúlyi állapotban a linagliptin expozíció az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt az egészséges vizsgálati személyekéhez. Közepes fokú vesekárosodásban az expozíció mérsékelten, körülbelül 1,7-szeresére
nőtt a kontrollal összehasonlítva. Az expozíció a 2-es típusú diabetesben és súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegekben 1,4-szerese volt a 2-es típusú diabeteses normál vesefunkciójú betegekének. A linagliptin AUC-jére vonatkozó, egyensúlyi állapoti előrejelzések szerint a végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek expozíciója hasonló a középes fokú vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőkéhez. Ráadásul a linagliptin várhatóan nem eliminálódik a terápia szempontjából szignifikáns mértékben hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel. Ezért a linagliptin dózisának módosítása semmilyen mértékű vesekárosodás esetén nem szükséges.
Májkárosodás
(Child-Pugh szerinti) enyhe, középsúlyos és súlyos májelégtelenségben szenvedő nem diabeteses betegeknél a linagliptin átlagos AUC és Cmax értéke hasonló volt az egészséges illesztett kontrollszemélyekéhez több adag 5 mg-os linagliptin-dózis adását követően. Enyhe, középsúlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő diabeteses betegeknél a linagliptin dózisának módosítása nem szükséges.
Testtömegindex (BMI)
A dózis módosítása a BMI alapján nem szükséges. A BMI-nek nincs lényeges hatása a linagliptin farmakokinetikájára az I-es és II-es fázisú vizsgálati adatok populációs farmakokinetikai elemzése alapján. A forgalomba hozatal engedélyezését megelőző klinikai vizsgálatokat 40 kg/m2-nek megfelelő BMI-ig végezték.
Nem
A dózis módosítása a nem alapján nem szükséges. A nemnek nincs lényeges hatása a linagliptin farmakokinetikájára az I-es és II-es fázisú vizsgálati adatok populációs farmakokinetikai elemzése alapján.
Idősek
A dózis módosítása 80 éves életkorig nem szükséges, mivel az életkornak nem volt lényeges hatása a linagliptin farmakokinetikájára az I-es és II-es fázisú vizsgálati adatok populációs farmakokinetikai elemzése alapján. Idős vizsgálati személyeknél (65-80 évesek korcsoportjában, a legidősebb beteg
78 éves volt) a linagliptin plazmakoncentrációi hasonlóak voltak a fiatalabb vizsgálati személyekéhez.
Gyermekek és serdülők
Egy II. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban ? 10 - < 18 éves, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél tanulmányozták az 1 mg és 5 mg linagliptin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját. A megfigyelt farmakokinetikai és farmakodinámiás válaszok konzisztensek voltak a felnőtt vizsgálati résztvevőknél megfigyeltekkel. Az 5 mg linagliptin jobbnak bizonyult az 1 mg-os hatáserősségnél a minimális DPP-4-gátlás tekintetében (72 %, ill. 32 %, p = 0,0050), valamint számszerűen nagyobb mértékben csökkentette a HbA1c korrigált átlagos változásának értékét a kiindulási értékhez képest (-0,63 %, ill. -0,48 %, nem szignifikáns). Az adatkészlet korlátozottsága miatt az eredményeket elővigyázatosan kell értelmezni.
Egy III. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél tanulmányozták az 5 mg linagliptin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját (a HbA1c változását a kiinduláshoz képest). A megfigyelt expozíció-válasz összefüggés általánosságban összemérhető volt a gyermekgyógyászati és a felnőtt betegeknél, bár gyermekeknél kisebb gyógyszerhatás volt megfigyelhető. A linagliptin szájon át történő alkalmazása a felnőtt betegeknél megfigyelt tartományon belüli expozíciót eredményezett gyermekeknél és serdülőknél. Az egyensúlyi állapotban megfigyelt minimális koncentráció mértani átlaga 4,30 nmol/l, míg a bevételt követően 1,5 órával, egyensúlyi állapotban megfigyelt koncentráció (tmax értékének körülbelül megfelelő koncentráció) mértani átlaga 12,6 nmol/l volt. Felnőtt betegeknél az ennek megfelelő plazmakoncentráció 6,04 nmol/l és 15,1 nmol/l volt.
Rassz
A dózis módosítása a rassz alapján nem szükséges. Az etnikai származásnak nem volt nyilvánvaló hatása a linagliptin plazmakoncentrációira a rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok összetett elemzése alapján, amelyek europid, hispán, afrikai és ázsiai származású betegekkel készültek. Ezenkívül a linagliptin farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak a japán, kínai és kaukázusi egészséges önkénteseken végzett I-es fázisú vizsgálatokban találthoz.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Egerekkel és patkányokkal a terápiás dózis 300-szorosánál nagyobb linagliptin-adagokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a toxicitás fő célszervei a máj, a vesék és a gastrointestinalis szakasz voltak.
A humán expozíció több mint 1500-szorosa esetén patkányoknál a reproduktív szervekre, a pajzsmirigyre és a nyirokszervekre kifejtett hatásokat észleltek. Erős pszeudo-allergiás reakciókat figyeltek meg kutyáknál közepes dózisok esetén, amelyek olyan másodlagos kardiovaszkuláris változásokat okoztak, amelyeket kutyára specifikusnak tartanak. A toxicitás célszervei a máj, a vesék, a gyomor, a reproduktív szervek, a thymus, a lép és a nyirokcsomók voltak Cynomolgus majmoknál a humán expozíció több mint 450-szerese esetén. A humán expozíció több mint 100-szorosa esetén a gyomorirritáció volt a legjelentősebb eltérés ezeknél a majmoknál.
A linagliptin és fő metabolitja nem mutatott genotoxikus potenciált.
2 éves, per os, patkányokkal és egerekkel végzett karcinogenitási vizsgálatban karcinogenitásra utaló adatot nem találtak a patkányoknál és a hím egereknél. A kizárólag nőstény egereknél észlelt, a legmagasabb (a humán expozíciónál több mint 200-szor magasabb) dózisoknál szignifikánsan magasabb incidenciával jelentkező malignus lymphomát humán szempontból nem tekintik relevánsnak (magyarázat: nem a kezeléssel függ össze, hanem a nagymértékben változó incidenciájú háttéreseményekkel). Ezen vizsgálatok alapján nincs humán karcinogenitási vonatkozás.
A NOAEL (legnagyobb, káros hatással még nem járó dózis) a fertilitás, a korai embrionális fejlődés és a teratogenitás szempontjából patkányoknál a humán expozíció több mint 900-szorosa. A NOAEL az anyai, embrionális, magzati és utódokat érintő toxicitás szempontjából a humán expozíció 49-szerese volt patkányoknál. Nem figyeltek meg teratogén hatásokat nyulaknál a humán expozíció 1000-szeresét meghaladó expozíció esetén sem. Nyulaknál az embryofoetalis toxicitás számított NOAEL értéke a humán expozíció 78-szorosa, az anyai toxicitás NOAEL értéke pedig a humán expozíció 2,1-szerese.
Így a linagliptin a humán terápiás expozíció esetén valószínűleg nem befolyásolja a reprodukciót.
