Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
A Benlysta-t az alábbi, felnőtt és gyermekgyógyászati betegcsoportokban nem vizsgálták, ezért alkalmazása náluk nem ajánlott:
• súlyos, aktív, központi idegrendszeri lupus (lásd 5.1 pont),
• HIV-fertőzés,
• korábban lezajlott vagy aktuálisan fennálló hepatitis B- vagy C-fertőzés,
• hypogammaglobulinaemia (IgG < 400 mg/dl) vagy IgA-hiány (IgA < 10 mg/dl),
• a kórtörténetben szereplő, létfontosságú szerveket érintő transzplantáció, hemopoetikus őssejt/sejt/csontvelő-transzplantáció vagy vesetranszplantáció.
Egyidejű alkalmazás B-sejt elleni célzott terápiával
A rendelkezésre álló adatok nem támogatják a rituximab és a Benlysta együttes alkalmazását SLE-s betegeknél (lásd 5.1 pont). Óvatosan kell eljárni Benlysta és más, B-sejt elleni célzott terápia egyidejű alkalmazásakor.
Infúziós reakciók és túlérzékenység
A Benlysta alkalmazásakor túlérzékenységi reakciók és infúziós reakciók fordulhatnak elő, amelyek súlyosak és halálos kimenetelűek is lehetnek. Súlyos reakció esetén a Benlysta adását meg kell szakítani, és a megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). A túlérzékenységi reakciók kockázata az első két infúziónál a legnagyobb; azonban a kockázatot minden beadott infúzió esetében figyelembe kell venni. A kórtörténetben szereplő többszörös gyógyszerallergia vagy jelentős túlérzékenység esetén a beteg kockázata fokozottabb lehet.
A Benlysta infúzió előtt alkalmazható premedikáció, amely antihisztamint tartalmaz, lázcsillapítóval együtt vagy anélkül. Nem áll rendelkezésre kellő ismeret annak megállapítására, hogy a premedikáció csökkenti-e az infúziós reakciók gyakoriságát vagy súlyosságát.
A klinikai vizsgálatokban a felnőtt betegek mintegy 0,9%-át érintették a súlyos infúziós és túlérzékenységi reakciók, és ezek közé tartozott az anafilaxiás reakció, a bradycardia, a hypotensio, az angio-oedema és a dyspnoe. Az infúziós reakciók az első két infúzió alatt gyakrabban fordultak elő, és a további infúziók során csökkenő tendenciát mutattak (lásd 4.8 pont). A betegek akut túlérzékenységi tüneteinek kialakulását jelentették néhány órával az infúzió beadását követően. Klinikailag jelentős reakciók kiújulását is megfigyelték a tünetek kezdeti megfelelő kezelését követően (lásd 4.2 és 4.8 pont). A Benlysta beadását ezért olyan környezetben kell elvégezni, ahol az ilyen reakciók kezeléséhez szükséges eszközök azonnal rendelkezésre állnak. A betegeknek legalább az első 2 infúziót követően hosszabb időtartamú (néhány órás) klinikai megfigyelés kell maradniuk, figyelembe véve a késői reakció lehetőségét. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy túlérzékenységi reakciók kialakulása lehetséges az infúzió beadásának napján vagy néhány nappal később is, és tájékoztatni kell őket a lehetséges jelekről és tünetekről, valamint a kiújulás lehetőségéről. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy azonnal forduljanak orvosi segítségért, ha e tünetek bármelyikét észlelik. A betegtájékoztatót a Benlysta minden egyes alkalmazásánál a beteg rendelkezésére kell bocsátani (lásd 4.2 pont).
Késői típusú, nem akut túlérzékenységi reakciókat is megfigyeltek, köztük olyan tüneteket, mint pl. a bőrkiütés, az émelygés, a fáradtság, a myalgia, a fejfájás és az arcödéma.
Fertőzések
Hatásmechanizmusa révén a belimumab növelheti a fertőzések, köztük az opportunista fertőzések kialakulásának kockázatát a lupusban szenvedő felnőtt és gyermekkorú betegeknél, és a fiatalabb gyermekeknél fokozott a kockázat. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések incidenciája hasonló volt a Benlysta- és a placebocsoportokban, halálos kimenetelű fertőzés (pl. pneumonia és sepsis) azonban gyakrabban fordult elő a Benlysta-kezelésben részesülőknél, mint a placebót kapóknál
(lásd 4.8 pont). Pneumococcus elleni vakcináció mérlegelendő a Benlysta-kezelés megkezdése előtt. Benlysta-kezelés nem indítható el olyan betegnél, akinél aktív, súlyos fertőzés áll fenn (beleértve a súlyos, krónikus fertőzéseket is). Az orvosnak körültekintőnek kell lennie, és gondosan értékelnie kell, hogy a kezelés előnyei meghaladják-e a kockázatait, amikor Benlysta alkalmazását mérlegeli olyan beteg esetében, akinek a kórtörténetében rekurrens infekció szerepel. Az orvosoknak tanácsolniuk kell a betegeknek, hogy fertőzéses tünetek jelentkezése esetén keressék fel háziorvosukat. A
Benlysta-kezelés alatt kialakuló fertőzés esetén a betegek szoros monitorozása szükséges és gondosan mérlegelni kell az immunszuppresszív kezelés - beleértve a Benlysta-kezelés is - megszakítását, amíg a fertőzés megszűnik. A Benlysta alkalmazásának kockázata aktív vagy látens tuberculosisban szenvedő betegeknél nem ismert.
Depresszió és öngyilkossági késztetés
Kontrollált intravénás és subcutan adagolással végzett klinikai vizsgálatok során a Benlysta-t kapó betegek esetében gyakrabban jelentettek pszichiátriai rendellenességeket (depresszió, öngyilkossági gondolatok és késztetés, beleértve az öngyilkosságot is) (lásd 4.8 pont). A Benlysta-kezelés megkezdése előtt az orvosnak fel kell mérnie a depresszióra és az öngyilkosságra vonatkozó kockázatot, figyelembe véve a beteg kórtörténetét és az aktuális pszichiátriai állapotát, és a kezelés alatt is folyamatosan monitorozni kell a beteget. Az orvosnak tájékoztatnia kell a betegeket (és adott esetekben a gondozóját), hogy lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal új vagy rosszabbodó pszichiátriai tünetek esetén. Azoknál a betegeknél, akiknél ilyen tünetek jelentkeznek, mérlegelni kell a kezelés abbahagyását.
Progresszív multifokális leukoencephalopathia
Az SLE Benlysta-kezelése mellett progresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML) jelentettek. Az orvosoknak különösen figyelniük kell azokra a PML-re utaló tünetekre, amelyeket a betegek esetleg nem észlelnek (pl. kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek vagy jelek). A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell minden új vagy súlyosbodó tünetet vagy panaszt, és ha ilyen tünetek/panaszok jelentkeznek, mérlegelni kell a neurológussal történő konzultációt, illetve a PML-re vonatkozó megfelelő, klinikailag indokolt diagnosztikus vizsgálatok elvégzését. PML gyanúja esetén a
PML kizárásáig az immunszuppresszív terápiát - idetartozik a Benlysta is - fel kell függeszteni. Ha a PML megerősítésre kerül, az immunszuppresszív terápiát - idetartozik a belimumab is - le kell állítani.
Immunizáció
Élő kórokozót tartalmazó vakcinák a Benlysta-val egyidejűleg, illetve az azt megelőző 30 napban nem adhatók, mivel a klinikai biztonságosságot nem igazolták. Fertőzéseknek az élő vírust tartalmazó vakcinákkal oltott személyről a Benlysta-val kezelt betegre történő másodlagos átviteléről nem állnak rendelkezésre adatok.
A belimumab hatásmechanizmusából eredően megzavarhatja az immunizációra adott választ. Ugyanakkor egy kisebb vizsgálatban, amelyben egy 23-valens pneumococcus oltásra adott választ értékelték, a Benlysta-t kapó SLE-betegeknél a különböző szerotípusokra adott teljes immunválasz hasonló volt, mint az oltás idején standard immunszuppresszív kezelésben részesült betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat, hogy következtetéseket lehessen levonni más vakcinákra adott válaszokra vonatkozóan.
Korlátozott számú adat arra utal, hogy a Benlysta nincs jelentős hatással az alkalmazását megelőző immunizáció kapcsán fellépő protektív immunválasz fenntartásának képességére. Egy alvizsgálatban, a betegek egy kis csoportjában, akik korábban tetanus, pneumococcus vagy influenzaoltást kaptak, a Benlysta-kezelés után protektív szintű titer fennmaradását állapították meg.
Malignus és limfoproliferatív betegségek
Az immunmoduláns gyógyszerek, beleértve a Benlysta-t is, növelhetik a malignus betegségek kockázatát. Körültekintően kell eljárni, amikor olyan betegek Benlysta-val történő kezelését mérlegelik, akiknek kórtörténetében malignitás szerepel, illetve akkor, ha a kezelés folytatását mérlegelik olyan betegeknél, akiknél rosszindulatú folyamatok fejlődtek ki. Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegeknél, akiknek az elmúlt 5 éven belül malignus daganatuk volt, kivéve azokat, akiknek basalsejtes vagy squamosus sejtes bőrrákjuk vagy méhnyakrákjuk van, amelyet teljesen kimetszettek vagy megfelelően kezeltek.
Nátriumtartalom
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokat nem vizsgálták. A belimumab farmakológiájából nem lehet a fenti tevékenységeket hátrányosan befolyásoló hatásokra következtetni. A kezeltek klinikai állapotát, valamint a Benlysta mellékhatás profilját számításba kell venni, amikor a beteg döntéshozatalt, motoros vagy kognitív készséget igénylő feladatok elvégzéséhez szükséges képességét megítélik.
4.9 Túladagolás
A Benlysta túladagolására vonatkozóan kevés a klinikai tapasztalat. A túladagolási esetekkel összefüggésben jelentett mellékhatások összhangban vannak a belimumab esetében várhatókkal.
Két, legfeljebb 20 mg/ttkg-os dózist adva 21 napos különbséggel intravénás infúzióban, embereknél a mellékhatások előfordulási gyakoriságában, illetve súlyosságában nem figyeltek meg növekedést az 1, 4 vagy 10 mg/ttkg dózisokhoz képest.
Véletlen túladagolás esetén a betegeket gondosan meg kell figyelni, és szükség esetén szupportív kezelésben kell részesíteni.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A felnőtt betegekre vonatkozó biztonságossági profil összefoglalása
A belimumab biztonságosságát SLE-s betegeknél három, forgalombahozatali engedélyezés előtti, placebokontrollos intravénás és egy azt követő regionális placebokontrollos intravénás, egy placebokontrollos subcutan, valamint két forgalomba hozatal utáni, placebokontrollos intravénás adagolással végzett klinikai vizsgálatban értékelték, aktív lupus nephritiszben szenvedő betegeknél pedig egy placebokontrollos intravénás adagolással végzett klinikai vizsgálatban értékelték.
Az alábbi táblázatban ismertetett adatok három forgalombahozatali engedélyezés előtti vizsgálat azon
674 SLE-es betegéből, valamint az ezt követő placebokontrollos vizsgálat azon 470 SLE-s betegéből származnak, akik intravénásan kapták a Benlysta-t (10 mg/ttkg, 1 órás időtartamon át a 0., 14., 28. napon, majd utána minden 28. napon 52 héten át adva), illetve 556 SLE-s beteg subcutan adott Benlysta-expozíciójából származnak (200 mg hetente egyszer, legfeljebb 52 héten át). A közölt biztonságossági adatok tartalmaznak néhány, 52 hétnél hosszabb ideig kezelt SLE-s betegtől származó adatot is. Az adatok között szerepelnek olyanok is, amelyek 224, aktív lupus nephritiszben szenvedő beteg intravénás Benlysta-expozíciójából származnak (10 mg/ttkg, legfeljebb 104 héten át). A forgalomba hozatalt követően jelentett adatok is szerepelnek az alábbiakban
A betegek többsége egyidejűleg egyet vagy többet kapott az alábbi, SLE-ben alkalmazott kezelések közül is: kortikoszteroidok, immunmoduláns gyógyszerek, malária ellenes készítmények, nem-szteroid gyulladásgátlók.
A Benlysta-val kezelt betegek 84%-ánál, míg a placebóval kezeltek 87%-ánál jelentettek mellékhatásokat. A leggyakrabban jelentett mellékhatás (mely a Benlysta-val kezelt és a standard terápiában részesült SLE-s betegek ? 5%-ánál, és ? 1%-kal nagyobb gyakorisággal fordult elő a placebóhoz képest) a nasopharyngitis volt. Azon betegek aránya, akik a mellékhatások miatt hagyták abba a kezelést, 7% volt a Benlysta-val kezelteknél, illetve 8% a placebót kapóknál.
A leggyakrabban jelentett (a Benlysta-val plusz standard terápiával kezelt aktív lupus nephritiszben szenvedő betegek több mint 5%-ánál jelentkező) mellékhatások a következők voltak: felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzés és herpes zoster. Azon betegek aránya, akik a mellékhatások miatt hagyták abba a kezelést, 12,9% volt a Benlysta-val kezelteknél, illetve 12,9% a placebót kapóknál.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások az alábbiakban a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozásban és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák a következők:
Nagyon gyakori ? 1/10
Gyakori ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100
Ritka ? 1/10 000 - < 1/1000
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A megadott gyakoriság a bármely gyógyszerformával tapasztalt közül a legmagasabb.
Szervrendszer szerinti osztályozás
Gyakoriság
Mellékhatások
Fertőző betegségek és
parazitafertőzések3
Nagyon gyakori
Bakteriális fertőzések, mint például bronchitis, húgyúti fertőzés
Gyakori
Vírusos gastroenteritis, pharyngitis, nasopharyngitis, vírusos felső légúti fertőzés
Vérképzőszervi és
nyirokrendszeri betegségek és
tünetek
Gyakori
Leukopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori
Túlérzékenységi reakciók4
Nem gyakori
Anafilaxiás reakció
Ritka
Késői típusú, nem akut túlérzékenységi reakciók
Pszichiátriai kórképek
Gyakori
Depresszió
Nem gyakori
Öngyilkos viselkedés, öngyilkos gondolatok
Idegrendszeri betegségek és
tünetek
Gyakori
Migrén
Emésztőrendszeri betegségek
és tünetek
Gyakori
Hasmenés, hányinger
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori
A beadás helyén jelentkező helyi
reakciók5, urticaria, bőrkiütés
Nem gyakori
Angio-oedema
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori
Végtagfájdalom
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori
Infúzióval vagy injekcióval
kapcsolatos szisztémás reakciók2, láz
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Az alább ismertetett adatok az intravénás adagolással végzett három, forgalombahozatali engedélyezés előtti klinikai vizsgálat (csak a 10 mg/ttkg intravénás dózis esetében) és a subcutan adagolással végzett klinikai vizsgálatok összesített adatain alapulnak. A "Fertőző betegségek"-re és a "Pszichiátriai kórképek"-re vonatkozó információk a forgalomba hozatal utáni vizsgálat adatait is tartalmazzák.
Infúzióval vagy injekcióval kapcsolatos szisztémás reakciók és túlérzékenység: Infúzióval vagy injekcióval kapcsolatos szisztémás reakciókat és túlérzékenységi reakciókat általában a beadás napján figyeltek meg, de akut túlérzékenységi reakciók felléphetnek a beadás után néhány nappal is. Azoknál a betegeknél magasabb lehet a kockázat, akik kórtörténetében többszörös gyógyszerallergia vagy jelentős túlérzékenységi reakció fordult elő.
Az intravénás alkalmazás utáni 3 napon belül fellépő infúziós reakciók és a túlérzékenységi reakciók előfordulása a kezelés ideje alatt, illetve az infúzió beadásának napján a Benlysta-val kezelt csoportban 12%, a placebót kapóknál 10% volt, a kezelés tartós felfüggesztése pedig sorrendben 1,2%, illetve 0,3% esetében vált szükségessé.
Fertőzések: A gyógyszerengedélyezés előtti intravénás és subcutan SLE-s vizsgálatokban a fertőzések teljes incidenciája 63% volt mind a Benlysta-val kezelt, mind placebót kapók csoportjában. A Benlysta-val kezelt betegek legalább 3%-ánál, és a placebóval kezeltekhez képest legalább 1%-kal gyakrabban előforduló fertőzések a következők voltak: vírusos felső légúti fertőzés, bronchitis és bakteriális húgyúti fertőzés. A Benlysta-val vagy placebóval kezelt betegek egyaránt 5%-ánál fordult elő súlyos fertőzés, ezek közül 0,4% súlyos opportunista fertőzés volt a Benlysta-val kezelteknél, illetve 0% a placebót kapók csoportjában. A kezelés megszakításához vezető fertőzés a Benlysta-val kezelt betegek 0,7%-ánál, míg a placebóval kezeltek 1,5%-ánál fordult elő. Némelyik fertőzés súlyos vagy halálos kimenetelű volt.
A SLE-s gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt fertőzésekre vonatkozó információra vonatkozóan lásd a Gyermekek és serdülők pontot alább.
A lupus nephritisben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a betegek standard terápiát kaptak háttérkezelésként (lásd 5.1 pont), és a fertőzések teljes incidenciája 82% volt a Benlysta-val kezelt csoportban, míg 76% volt a placebót kapók csoportjában. Súlyos fertőzés a Benlysta-val kezelt betegek 13,8%-ánál, míg a placebót kapó betegek 17,%-ánál lépett fel. Halálos kimenetelű fertőzés a Benlysta-val kezelt betegek 0,9%-ánál (2/224), a placebót kapó betegek szintén 0,9%-ánál (2/224) lépett fel.
Egy randomizált, kettős vak, 52 hetes, forgalomba hozatalt követő biztonságossági SLE-s vizsgálatban
(BEL115467), ami a mortalitást és a specifikus mellékhatásokat értékelte felnőtteknél, súlyos fertőzés a Benlysta-kezelésben (10 mg/ttkg intravénásan) részesülő betegek 3,7%-ánál alakult ki, míg a placebokezelésben részesülők 4,1%-ánál. Halálos kimenetelű fertőzés (pl. pneumonia és sepsis) azonban a Benlysta-kezelést kapók 0,45%-ánál (9/2002), míg a placebóval kezeltek 0,15%-ánál
(3/2001) fordult elő, miközben az összmortalitás incidenciája 0,50% (10/2002), illetve 0,40% (8/2001) volt ugyanebben a sorrendben. A halálos fertőzések többségét a Benlysta-kezelés első 20 hete során figyelték meg.
Pszichiátriai kórképek: A forgalombahozatali engedélyezés előtti, intravénás adagolással végzett SLE-s klinikai vizsgálatokban a 10 mg/ttkg Benlysta-t kapó betegek 1,2%-ánál (8/674), illetve a placebót kapó betegek 0,4%-ánál (3/675) jelentettek súlyos pszichiátriai mellékhatásokat. Súlyos depressziót a 10 mg/ttkg Benlysta-t kapó betegek 0,6%-ánál (4/674), illetve a placebót kapó betegek 0,3%-ánál (2/675) jelentettek. A Benlysta-val kezelt betegeknél két öngyilkosság fordult elő (beleértve egy, 1 mg/ttkg Benlysta-t kapó beteget).
Egy forgalomba hozatal utáni, Benlysta-val végzett SLE-s klinikai vizsgálatban a Benlysta-t kapó betegek 1,0%-ánál (20/2002), illetve a placebót kapó betegek 0,3%-ánál (6/2001) jelentettek súlyos pszichiátriai mellékhatásokat. Súlyos depressziót a Benlysta-t kapó betegek 0,3%-ánál (7/2002), illetve a placebót kapó betegek ? 0,1%-ánál (1/2001) jelentettek. A súlyos öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés, illetve az öngyilkos szándék nélküli önkárosítás összesített előfordulási gyakorisága 0,7% (15/2002) volt a Benlysta-t kapó csoportban, míg 0,2% (5/2001) a placebocsoportban. Öngyilkosságot nem jelentettek egyik csoportból sem.
A fent említett, intravénás adagolással végzett SLE-s vizsgálatokból nem zárták ki azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében szerepelt pszichiátriai kórkép.
A subcutan adagolással végzett SLE-s klinikai vizsgálatban, amelyből kizárták azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében szerepelt pszichiátriai kórkép, a Benlysta-t kapó betegek 0,2%-ánál (1/556) jelentettek súlyos pszichiátriai mellékhatást, míg a placebót kapó betegeknél nem jelentettek ilyen mellékhatást. Egyik csoportban sem volt súlyos depresszióhoz kötődő mellékhatás vagy öngyilkosság.
Leukopenia: Az SLE-ben szenvedő betegek Benlysta-val kezelt csoportban 3%, a placebót kapók csoportjában 2% volt a mellékhatásként jelentett leukopenia előfordulása.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: A placebóval kezeltekhez, illetve a normál testtömegűekhez [testtömeg index (BMI) ? 18,5 - ? 30 kg/m2] képest az intravénásan adott Benlysta-val kezelt túlsúlyos (BMI > 30 kg/m2) SLE-s betegeknél gyakrabban fordult elő hányinger, hányás és hasmenés. A túlsúlyos betegeknél előforduló gastrointestinalis mellékhatások nem voltak súlyosak.
Gyermekek és serdülők
A mellékhatásprofil gyermekek és serdülők esetén egy 52 hetes placebokontrollos vizsgálat biztonságossági adatain alapul, amiben 53 (6 és 17 éves kor közötti) SLE-ben szenvedő beteg kapott Benlysta-t (10 mg/ttkg intravénásan, a 0., 14., 28. napon, majd utána 28 naponta, az egyéb együttes kezelések mellett). Nem figyeltek meg új gyógyszerbiztonságossági szignálokat a 12 éves és afeletti korú gyermekek és serdülők körében (n = 43). A 12 évesnél fiatalabb gyermekekre (n = 10) vonatkozó biztonságossági adatok száma korlátozott.
Fertőzések
5-11 éves korcsoport: Fertőzést a Benlysta-t kapó 10 beteg közül 8-nál, a placebót kapó 3 beteg közül
3-nál jelentettek, illetve súlyos fertőzést a Benlysta-t kapó 10 beteg közül 1-nél, a placebót kapó 3 beteg közül 2-nél jelentettek (lásd 4.4 pont).
12-17 éves korcsoport: Fertőzést a Benlysta-t kapó 43 beteg közül 22-nél, a placebót kapó 37 beteg közül 25-nél jelentettek, illetve súlyos fertőzést a Benlysta-t kapó 43 beteg közül 3-nál, a placebót kapó 37 beteg közül 3-nél jelentettek. A nyílt, kiterjesztett fázisban egy halálos kimenetelű fertőzés fordult elő egy Benlysta-t kapó betegnél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szelektív immunsuppressansok, ATC-kód: L04AA26
Hatásmechanizmus
A belimumab egy humán IgG1? monoklonális antitest, ami a szolubilis humán
B-lymphocyta-stimulátor proteinre (BLyS, vagy más néven BAFF, ill. TNFSF13B) specifikus. A belimumab megakadályozza a szolubilis BLyS (B-sejt-túlélési faktor) kötődését a B-sejteken levő receptoraihoz. A belimumab nem közvetlenül, hanem a BLyS megkötésével kapcsolódik a
B-sejtekhez. A belimumab gátolja a B-sejtek túlélését, köztük az autoreaktív B-sejtekét, és csökkenti a B-sejtek immunglobulint termelő plazmasejtekké történő differenciálódását.
SLE-ben és más autoimmun betegségekben szenvedő betegeknél a BLyS-szint megemelkedik. Összefüggés van az SLE-betegség aktivitása és a BLyS plazmaszintje között. A BLyS szintjének relatív szerepe az SLE patofiziológiájában nem teljesen tisztázott.
Farmakodinámiás hatások
A klinikai vizsgálatok során a biomarkerek megváltozását figyelték meg intravénás Benlysta alkalmazás esetén. Hypergammaglobulinaemiában szenvedő felnőtt SLE-s betegek esetében a Benlysta-val kezeltek 49%-ánál, míg a placebóval kezeltek 20%-ánál figyelték meg az IgG-szintek normalizálódását az 52. héten.
Azoknál az SLE-s betegeknél, akiknél anti-dsDNS-antitestek voltak kimutathatók, az 52. héten a Benlysta-val kezelt betegek 16%-a anti-dsDNS negatívvá vált, míg a placebóval kezelteknél ez az arány 7% volt.
Alacsony komplementszinttel rendelkező SLE-s betegeknél az 52. hétre a C3 és C4 normalizálódását a Benlysta-val kezelt betegek 38% és 44%-ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 17% és 18%-ánál figyelték meg.
A foszfolipid-ellenes antitestek közül csak a kardiolipin-ellenes antitesteket mérték. Az 52. héten a kardiolipin-ellenes IgA antitest 37%-os (p = 0,0003), a kardiolipin-ellenes IgG antitest 26%-os (p = 0,0324), továbbá a kardiolipin-ellenes IgM antitest 25%-os (p = NS, 0,46) csökkenését figyelték meg.
A folyamatban lévő intravénás belimumab-kezelés alatt egy hosszú távú, nem kontrollos, kiterjesztéses vizsgálat során követték az SLE-s betegeknél a B-sejtszámot (beleértve a naiv, a memória és az aktivált B-sejteket illetve a plazmasejteket is), valamint az IgG-szintek változásait. Hét és fél év kezelést követően (beleszámítva a 72 hetes fő vizsgálatot is), a különböző B-sejt
alcsoportoknál a sejtszám jelentős és tartós csökkenését figyelték meg, ami a naiv B-sejtek esetében 87%-os, a memória B-sejtek esetében 67%-os, az aktivált B-sejtek esetében 99%-os, míg a plazmasejtszámok esetében 92%-os medián csökkenést jelentett a több mint 7 éves kezelést követően). Hozzávetőleg 7 év után az IgG-szintek 28%-os medián csökkenését észlelték, egyúttal a résztvevők 1,6%-ánál az IgG-szintek 400 mg/dl alá történő csökkenését tapasztalták. A vizsgálat időtartama alatt a jelentett nemkívánatos események előfordulási gyakorisága általánosságban változatlan vagy csökkenő volt.
Aktív lupus nephritiszben szenvedő betegeknél a Benlysta- (10 mg/ttkg intravénásan) vagy placebokezelés után emelkedést észleltek a szérum-IgG-szintekben, amihez csökkent proteinuria társult. A placebóhoz viszonyítva kisebb emelkedést figyeltek meg a szérum-IgG-szintekben a Benlysta-csoport esetében, ahogy ez a belimumab ismert hatásmechanizmusa alapján várható is volt. Az IgG értékében a kiinduláshoz képest a 104. hétig bekövetkező növekedés százalékos értékének mediánja 17% volt a Benlysta-csoportban, míg 37% volt a placebocsoport esetében. Az autoantitestek csökkenése, a komplementszint növekedése, valamint a keringésben lévő összes B-sejt és B-sejt-alcsoport csökkenése hasonló volt, mint az SLE-s vizsgálatok esetében.
Egy SLE-s gyermekek és serdülők (6-17 éves) körében végzett vizsgálatban a farmakodinámiás válasz összhangban volt a felnőttekre vonatkozó adatokkal.
Immunogenitás
A neutralizáló antitestek és a nem specifikus gyógyszer-ellenes antitestek (anti-drug antibody, ADA) kimutatására szolgáló tesztek szenzitivitását az összegyűjtött mintákban az aktív gyógyszer jelenléte korlátozza. A neutralizáló antitestek és a nem specifikus gyógyszer-ellenes antitestek tényleges előfordulása a klinikai vizsgálati populációban ezért nem ismert. A két, felnőttekkel végzett III. fázisú vizsgálatban a 10 mg/ttkg-mal kezelt csoportban az 563 beteg közül 4 (0,7%) esetében, az
1 mg/ttkg-mal kezelt csoportban az 559 beteg közül 27 (4,8%) esetében volt igazolható a belimumab elleni antitestek tartós jelenléte. A III. fázisú SLE-s vizsgálatokban a tartósan pozitív betegeknél a placebocsoportban 1/10 (10%), az 1 mg/ttkg csoportban 2/27 (7%) és a 10 mg/ttkg csoportban 1/4 (25%) esetben figyeltek meg infúziós reakciókat az adagolás napján. Ezek az infúziós reakciók egyike sem volt komoly, súlyosságukat tekintve enyhétől közepesen súlyosak fordultak elő. Néhány ADA-val rendelkező beteg súlyos mellékhatásokról számolt be. Az infúziós reakciók gyakorisága a tartósan pozitív kezelteknél összehasonlítható volt az ADA-negatív betegek arányával, ami a placebocsoportban 75/552 (14%), az 1 mg/ttkg-os csoportban 78/523 (15%), míg a 10 mg/ttkg-os csoportban 83/559 (15%) volt.
A lupus nephritiszben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban, ahol 224 beteg kapott 10 mg/ttkg Benlysta-t intravénásan, nem észlelték anti-belimumab-antitestek megjelenését.
Egy SLE-s gyermekek és serdülők (6-17 éves) körében végzett vizsgálatban (n = 53) a betegek közül senkinél sem termelődtek belimumab elleni antitestek.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
SLE
Intravénás infúzió felnőtteknél
Az intravénásan alkalmazott Benlysta hatásosságát két, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték 1684, az American College of Rheumatology (ACR) kritériumrendszere alapján klinikailag diagnosztizált SLE-s betegnél. A betegeknek aktív SLE-betegségük volt, definíció szerint szűréskor a SELENA-SLEDAI (SELENA = Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment; SLEDAI = Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity
Index) pontrendszer szerinti érték ? 6, és az anti-nukleáris antitest (ANA) teszt eredménye pozitív
(ANA titer ? 1:80 és/vagy pozitív anti-dsDNS [? 30 E/ml]) volt. A betegeket stabil SLE kezelési séma szerint kezelték, amely kortikoszteroidokat, malária elleni készítményeket, NSAID-okat vagy más immunszuppresszív szereket tartalmazott (monoterápiában vagy kombinációban). A két vizsgálatot hasonlóan tervezték, azzal a kivétellel, hogy a BLISS-76 egy 76 hetes, míg a BLISS-52 egy 52 hetes vizsgálat volt. Mindkét vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpontot az 52. héten értékelték.
A súlyos aktív lupus nephritisben szenvedő, illetve a súlyos aktív központi idegrendszeri lupusos betegeket a vizsgálatokból kizárták.
A BLISS-76 vizsgálatot elsősorban Észak-Amerikában és Nyugat-Európában végezték. A betegek az alábbi kezelésekben is részesültek: kortikoszteroidok (76%; > 7,5 mg/nap 46%), immunszuppresszív szerek (56%) és malária elleni készítmények (63%).
A BLISS-52 vizsgálatot Dél-Amerikában, Kelet-Európában, Ázsiában és Ausztráliában végezték. A betegek kezelésének alapját a következő gyógyszerek alkották: kortikoszteroidok (96%; > 7,5 mg/nap 69%), immunszuppresszív szerek (42%) és malária elleni készítmények (67%).
A vizsgálat megkezdésekor a betegek 52%-ánál a betegség aktivitása nagy volt (SELENA SLEDAI pontrendszer szerinti érték ? 10), a betegek 59%-át mucocutan, 60%-át csont- és izomrendszeri, 16%-át hematológiai, 11%-át vese- és 9%-át vascularis érintettség jellemezte (BILAG A vagy B a vizsgálat megkezdésekor).
Az elsődleges hatásossági végpont egy több összetevőből álló végpont volt (SLE Responder Index), amely a választ úgy határozta meg, hogy az 52. héten a kiindulási állapothoz viszonyítva az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:
• ? 4 pont csökkenés a SELENA-SLEDAI pontrendszer szerint, és
• nincs új, a British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) szerinti A szervi pontszám, vagy 2 új BILAG B szervi pontszám, és
• nincs a Physician's Global Assessment (PGA) pontszám szerinti rosszabbodás (< 0,3 pont emelkedés).
Az SLE Válaszadási Index az SLE-betegség aktivitásának javulását méri, ami bármely szervrendszert vagy a betegek általános állapotát érintő állapotromlás nélkül következik be.
1. táblázat: Válaszadási arány az 52. héten
Válasz
BLISS-76
BLISS-52
BLISS-76 és BLISS-52 összesítve
Placebo1
(n=275)
Benlysta
10 mg/ttkg1
(n=273)
Placebo1
(n=287)
Benlysta
10 mg/ttkg1
(n=290)
Placebo1
(n=562)
Benlysta
10 mg/ttkg1
(n=563)
SLE
válaszadási
index
A placebóval szemben megfigyelt
különbségek
A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados
(95%-os CI)
33,8%
43,2%
(p=0,021)
9,4%
1,52
(1,07; 2,15)
43,6%
57,6%
(p=0,0006)
14,0%
1,83
(1,30; 2,59)
38,8%
50,6%
(p < 0,0001)
11,8%
1,68
(1,32; 2,15)
Az SLE válaszadási index elemei
A betegek százalékos
aránya, akiknél
a SELENASLEDAI pontszám csökkenése ? 4
35,6%
46,9% (p=0,006)
46,0%
58,3%
(p=0,0024)
40,9%
52,8% (p < 0,0001)
A betegek százalékos aránya, akiknél a BILAGindex nem romlott
65,1%
69,2% (p=0,32)
73,2%
81,4% (p=0,018)
69,2%
75,5% (p=0,019)
A betegek százalékos aránya, akiknél a PGA-érték nem romlott
62,9%
69,2% (p=0,13)
69,3%
79,7%
(p=0,0048)
66,2%
74,6%
(p=0,0017)
1 Az összes betegnél standard terápiát alkalmaztak.
A két vizsgálat összesített értékelése szerint a kiinduláskor > 7,5 mg/nap prednizolonnal (vagy ezzel ekvivalens készítménnyel) kezelt betegek százalékos aránya, akiknél az átlagos kortikoszteroid-dózis legalább 25%-kal, a ? 7,5 mg/nap prednizolonnal ekvivalens dózisra csökkent a 40-52. héten, 17,9% volt a Benlysta-val kezeltek csoportjában, és 12,3% volt a placebót kapók csoportjában (p=0,0451).
Az SLE aktiválódását a módosított SELENA SLEDAI SLE Flare Index alapján határozták meg. A
Benlysta-val kezelt összesített csoportban az első fellángolásig eltelt medián idő hosszabb volt, mint a placebóval kezelt csoportban (110 vs. 84 nap, relatív hazárd = 0,84, p=0,012). Súlyos fellángolást a Benlysta-val kezelt csoport 15,6%-ánál észleltek az 52 hétig tartó megfigyelési időszak alatt, szemben a placebocsoport 23,7%-ával (a megfigyelt kezelési különbség -8,1%, relatív hazárd = 0,64, p=0,0011).
A Benlysta a fáradtság tekintetében javulást mutatott a placebóval szemben, amit a FACIT-Fatigue skála szerint mértek az összesített értékelésben. Az 52. héten a kiindulási értékhez képest a pontszám átlagos változása jelentősen nagyobb volt a Benlysta-val kezelt csoportban, mint a placebót kapóknál (4,70 vs 2,46, p=0,0006).
Az elsődleges végpont egy-, illetve többváltozós elemzése az előre meghatározott alcsoportokban azt mutatta, hogy a legnagyobb javulás azoknál a betegeknél volt, akiknél a betegség aktivitása magas volt, beleértve azokat, akiknél a SELENA SLEDAI pontszám ? 10 volt, vagy akiknek betegségük kezeléséhez szteroidokra is szükség volt, vagy akiknél a komplementszint alacsony volt.
Post-hoc elemzés azonosította a magas arányú választ mutató alcsoportokat, így azokat a betegeket, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a komplementszint alacsony volt és anti-dsDNS-pozitívak voltak, az ezen magasabb betegségaktivitású csoportra vonatkozó értékeket ásd a 2. táblázatban. Ezen betegek
64,5%-ánál a SELENA SLEDAI pontszám kiindulási értéke ? 10 volt.
2. táblázat: Betegek, akiknél a kiindulási komplementszint alacsony, és anti-dsDNS-pozitívak
Alcsoport
Anti-dsDNS-pozitív ÉS alacsony komplementszint
BLISS-76 és BLISS-52 összesítve
Placebo
(n=287)
Benlysta
10 mg/ttkg
(n=305)
SRI válaszadási arány az 52. héten (%)
A placebóval szemben megfigyelt különbségek (%)
31,7
51,5 (p < 0,0001)
19,8
SRI válaszadási aránya az 52. héten (a komplement és az anti-dsDNS változások kizárásával) (%)
A placebóval szemben megfigyelt különbségek (%)
28,9
46,2 (p < 0,0001)
17,3
A tünetek súlyos fellángolása 52 hét alatt
Betegek, akiknél súlyos fellángolás fordult elő
(%)
A placebóval szemben megfigyelt különbségek (%)
A súlyos fellángolásig eltelt idő [relatív hazárd (95%-os CI)]
29,6
19,0
10,6
0,61 (0,44; 0,85)
(p=0,0038)
A prednizolon 25%-os csökkentése a kiindulási értékről ? 7,5 mg/nap-ra a 40-52. héten1 (%)
A placebóval szemben megfigyelt különbségek (%)
(n=173) 12,1
(n=195)
18,5 (p=0,0964)
6,3
FACIT-fatigue pontszám javulása a kiindulási értékhez képest az 52. héten (átlag)
A placebóval szemben megfigyelt különbségek (átlagos különbség)
1,99
4,21 (p=0,0048)
2,21
Csak a BLISS-76 vizsgálat
Placebo
(n=131)
Benlysta
10 mg/ttkg
(n=134)
SRI válaszadási arány a 76. héten (%)
A placebóval szemben megfigyelt különbségek (%)
27,5
39,6 (p=0,0160)
12,1
1 Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási prednizolon-dózis > 7,5 mg/nap volt.
Az egy ciklus rituximabbal kombinációban alkalmazott Benlysta hatásosságát és biztonságosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 104 hetes, 292 beteg bevonásával végzett vizsgálatban (BLISS-BELIEVE) értékelték. Az elsődleges végpont azok aránya volt, akiknél az 52. héten elérték a betegség kontrollját. A betegségkontrollt a következőképpen határozták meg: a SLEDAI-2K pontszám ? 2, amit immunszuppresszánsok nélkül, és ? 5 mg/nap prednizon-ekvivalens kortikoszteroid-dózissal értek el. Ezt a rituximab-Benlysta-kombinációval kezelt betegek 19,4%-a
(n=28/144), míg a placebó-Benlysta-kombinációval kezelt betegek 16,7%-a (n=12/72) érte el (esélyhányados: 1,27; 95%-os CI: 0,60; 2,71; p=0,5342). A rituximab-Benlysta kombinációs kezelésben részesülő betegeknél nagyobb gyakorisággal figyeltek meg nemkívánatos eseményeket (91,7% vs. 87,5%), súlyos nemkívánatos eseményeket (22,2% vs. 13,9%), és súlyos fertőzéseket (9,0% vs. 2,8%), mint a placebo-Benlysta kombinációs kezelésben részesülő betegeknél.
Lupus nephritis
A fent ismertetett intravénás SLE-s vizsgálatban nem vehettek részt olyan betegek, akik súlyos, aktív lupus nephritisben szenvedtek, azonban a betegek 11%-ának volt valamilyen veseszervrendszeri érintettsége a kiinduláskor (a BILAG A vagy B felmérés alapján). Az alábbi vizsgálatot végezték aktív lupus nephritisben szenvedő betegekkel.
A 10 mg/ttkg dózisban, a 0., 14. és 28. napon, majd utána 28 naponta, intravénásan 1 óra alatt beadott Benlysta hatásosságát és biztonságosságát egy 104 hetes, randomizált (1:1), kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (BEL114054) értékelték 448, aktív lupus nephritiszben szenvedő beteg részvételével. A betegek az ACR besorolási kritériumok szerinti SLE klinikai diagnózissal rendelkeztek, biopsziával igazolt III., IV. és/vagy V. osztályú lupus nephritisben szenvedtek, és a szűréskor standard terápiát igénylő aktív vesebetegségük volt. A standard terápia magába foglalt kortikoszteroidokat, 0-3-szor metilprednizolont intravénásan (500-1000 mg-os dózis alkalmazásonként), ezt követően per os prednizolont 0,5-1 mg/ttkg/nap dózisban, ?60 mg/nap összdózis mellett, ?10 mg/nap dózisra csökkentve a 24. hétre, valamint együtt alkalmazva az alábbiakkal:
• mikofenolát-mofetil 1-3 g/nap dózisban per os vagy mikofenolát-nátrium 720-2160 mg/nap dózisban per os, az indukciós és a fenntartó fázisban, vagy
• ciklofoszfamid 500 mg dózisban intravénásan 2 hetenként 6 egymást követő infúzióban az indukciós fázisban, majd ezt követően per os azatioprin 2 mg/ttkg/nap céldózissal a fenntartó szakaszban.
Ezt a vizsgálatot Ázsiában, Észak-Amerikában, Dél-Amerikában és Európában végezték. A betegek életkorának mediánja 31 év volt (tartomány: 18-77 év); és a többségük (88%) nő volt.
Az elsődleges hatásossági végpont a PERR (Primary Efficacy Renal Response - elsődleges hatásossági renális válasz) volt a 104. héten, melynek definíciója: a 100. héten észlelt válasz, megerősítve a 104. héten végzett ismételt méréssel, a következő paramétereket tekintve:
vizeletfehérje:kreatinin-arány (uPCR) ?700 mg/g (79,5 mg/mmol) és becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) ?60 ml/perc/1,73 m2 vagy nincs 20%-ot meghaladó csökkenés az eGFR-ben a fellángolás előtti értékhez képest.
A fő másodlagos végpontok között szerepeltek az alábbiak:
• Teljes renális válasz (CRR), melynek definíciója: a 100. héten észlelt válasz, megerősítve a 104. héten végzett ismételt méréssel, a következő paramétereket tekintve: uPCR <500 mg/g (56,8 mg/mmol) és eGFR ?90 ml/perc/1,73 m2 vagy nincs 10%-ot meghaladó csökkenés az eGFR-ben a fellángolás előtti értékhez képest.
• PERR az 52. héten.
• Vesével kapcsolatos eseményig vagy halálozásig eltelő idő (a vesével kapcsolatos esemény definíciója: végstádiumú vesebetegség első eseménye, szérum-kreatininszint megduplázódása, súlyosbodó renális státusz [definíció szerint: fokozódó proteinuria és/vagy károsodott vesefunkció], vagy a vesebetegséggel kapcsolatos - a klinikai vizsgálatban tiltottnak számító - kezelés megkezdése).
A PERR és a CRR végpontokat tekintve a szteroidkezelést ? 10 mg/nap alá kellett csökkenteni a 24. héttől ahhoz, hogy a beteg respondernek minősüljön. Ezen végpontok tekintetében nonrespondernek minősültek azok a betegek, akik idő előtt abbahagyták a kezelést, akik a vizsgálatban tiltottnak számító gyógyszert kaptak vagy akik idő előtt kiléptek a vizsgálatból.
A 104. hétre PERR-t elérő betegek aránya szignifikánsan magasabb volt a Benlysta-val kezelt betegek között, mint a placebocsoportban. A fő másodlagos végpontok is szignifikáns előnyt mutattak a Benlysta javára a placebóhoz képest (3. táblázat).
3. táblázat: Hatásossági eredmények lupus nephritisben szenvedő felnőtt betegeknél
Hatásossági végpont
Placebo
(n=223)
Benlysta
10 mg/ttkg
(n=223)
A placebóval szemben
megfigyelt különbség
Esélyhányados (EH)/ relatív hazárd (RH)
versus placebó
(95%-os CI)
P-érték
PERR a 104. héten1 Válaszadók
32,3%
43,0%
10,8%
EH 1,55
(1,04; 2,32)
0,0311
A PERR elemei
Vizeletfehérje:kreatininarány ? 700 mg/g (79,5 mg/mmol)
33,6%
44,4%
10,8%
EH 1,54
(1,04; 2,29)
0,0320
eGFR ? 60 ml/perc/1,73 m2 vagy nincs 20%-ot meghaladó csökkenés az eGFR-ben a fellángolás előtti értékhez képest
50,2%
57,4%
7,2%
EH 1,32
(0,90; 1,94)
0,1599
Nem sikertelen kezelés3
74,4%
83,0%
8,5%
EH 1,65
(1,03; 2,63)
0,0364
CRR a 104. héten1 Válaszadók
19,7%
30,0%
10,3%
EH 1,74
(1,11; 2,74)
0,0167
A CRR elemei
Vizeletfehérje:kreatininarány < 500 mg/g (56,8 mg/mmol)
28,7%
39,5%
10,8%
EH 1,58
(1,05; 2,38)
0,0268
eGFR ? 90 ml/perc/1,73 m2 vagy nincs 10%-ot meghaladó csökkenés az eGFR-ben a fellángolás előtti értékhez képest
39,9%
46,6%
6,7%
EH 1,33
(0,90; 1,96)
0,1539
Nem sikertelen kezelés 3
74,4%
83,0%
8,5%
EH 1,65
(1,03; 2,63)
0,0364
PERR az 52. héten1 Responderek
35,4%
46,6%
11,2%
EH 1,59
(1,06; 2,38)
0,0245
Vesével kapcsolatos eseményig vagy halálozásig eltelő idő1
Betegek százalékos aránya,
akinél esemény jelentkezett 2
Idő az eseményig [relatív hazárd (95%-os CI)]
28,3%
15,7%
-
-
RH 0,51
(0,34; 0,77)
0,0014
1 A 104. heti PERR volt az elsődleges hatásossági elemzés; az előre megadott tesztelési hierarchiában a 104. heti CRR, az 52. heti PERR és a vesével kapcsolatos eseményig vagy halálozásig eltelő idő szerepelt.
2 Az elemzésből a halálozásokat kizárva (1 a Benlysta-nál; 2 a placebónál), a vesével kapcsolatos eseményt tapasztaló betegek aránya 15,2% volt a Benlysta-nál, míg 27,4% volt a placebónál (RH = 0,51; 95%-os CI: 0,34; 0,78).
3 Sikertelen kezelés: A protokollban tiltottként feltüntetett gyógyszert szedő beteg.
A placebóhoz képest a Benlysta-csoportban a betegek nagyobb százaléka ért el PERR-t a 24. héttől kezdve, és ezt a kezelési különbséget sikerült fenntartani a 104. hétig. A 12. héttől kezdve a placebóhoz képest a Benlysta-csoportban a betegek nagyobb százaléka ért el CRR-t, és ezt a számbeli különbséget sikerült fenntartani a 104. hétig (1. ábra).
1. ábra: Vizitenkénti válaszarány lupus nephritisben szenvedő felnőtt betegeknél
PERR (elsődleges hatásossági renális válasz)
CRR (teljes renális válasz)
Leíró jellegű alcsoport-elemzésekben, a fő hatásossági végpontokat (PERR, CRR, valamint vesével kapcsolatos eseményig vagy halálozásig eltelő idő) megvizsgálták az indukciós séma szerint (mikofenolát vagy ciklofoszfamid) és biopsziaosztály szerint (III. vagy IV. osztály, III. + V. osztály vagy IV. + V. osztály, vagy V. osztály) (2. ábra).
2. ábra: A PERR és CRR esélyhányadosa a 104. héten az egyes alcsoportokban
Életkor és a rassz
Életkor A gyógyszer hatásosságát vagy biztonságosságát illetően nem észleltek különbséget az intravénásan vagy subcutan Benlysta-t kapó ? 65 éves SLE-s betegeknél a placebo-kontrollos vizsgálatok összes betegre vonatkozó adataival összevetve. Azonban a ? 65 éves betegek száma (a hatásosság esetében
62 beteg, illetve a biztonságosság esetében 219 beteg) nem elegendő annak meghatározásához, hogy másképp reagálnak-e a gyógyszerre, mint a fiatalabb betegek.
Feketebőrű betegek
Egy randomizált (2:1), kettős vak, placebokontrollos, 52 hetes III/IV. fázisú vizsgálatban
(EMBRACE) intravénásan adtak Benlysta-t feketebőrű SLE-s betegeknek. A hatásosságot 448 betegnél értékelték. A feketebőrű betegeknél az SRI-S2K válaszértéket elérő betegek aránya magasabb volt a Benlysta-t kapó betegeknél, de a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns mértékű a placebóhoz viszonyítva. Ugyanakkor, összhangban más vizsgálatok eredményeivel, azoknál a feketebőrű betegeknél, akiknél a betegség aktivitása magas volt (a vizsgálat megkezdésekor a komplementszint alacsony volt és anti-dsDNS-pozitívak voltak, n=141), az SRI-S2K válaszérték 45,1% volt a 10 mg/ttkg Benlysta-t kapó betegeknél, míg 24% a placebót kapóknál (esélyhányados: 3,00; 95%-os CI: 1,35; 6,68).
Gyermekek és serdülők
A Benlysta biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 52 hetes vizsgálatban (PLUTO) értékelték 93, az ACR kritériumrendszere alapján klinikailag diagnosztizált SLE-s gyermek és serdülő körében. A betegeknek aktív SLE-betegségük volt, definíció szerint szűréskor a SELENA-SLEDAI pontrendszer szerinti érték ? 6, és az autoantitest teszt pozitív volt, a felnőttekkel végzett vizsgálatnál leírtaknak megfelelően. A betegeket stabil SLE kezelési séma
(standard kezelés) szerint kezelték, és a bevonási kritériumok hasonlóak voltak, mint a felnőtt vizsgálat esetében. A súlyos, aktív lupus-nephritisben, súlyos, aktív központi idegrendszeri lupusban, primer immundeficienciában, IgA-deficienciában illetve kezelést igénylő akut vagy krónikus fertőzésben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A vizsgálatot az USA-ban, Dél-Amerikában, Európában és Ázsiában végezték. A betegek átlagéletkora 15 év volt (6-tól 17 évesig terjedő tartományban). Az 5-11 éves korcsoportban (n=13) a SELENA-SLEDAI pontérték 4-től 13-ig terjedt, illetve a 12-17 éves korcsoportban (n=79) a SELENA-SLEDAI pontérték 4-től 20-ig terjedt. A betegek többsége (94,6%) nőnemű volt. A vizsgálat nem volt alkalmas statisztikai összehasonlításra és minden adat leíró jellegű.
Az elsődleges hatásossági végpont az SLE válaszadási index (SLE Response Index - SRI) volt az
52. héten, ahogyan az a felnőttekkel intravénás adagolással végzett vizsgálatoknál leírásra került. A Benlysta-t kapó gyermekek és serdülők nagyobb arányánál alakult ki SRI-válaszadás a placebót kapókhoz képest. Az végpont egyes összetevőire adott válaszok összhangban álltak az SRI-válasszal (4. táblázat).
4. táblázat -Válaszadási arány gyermekeknél és serdülőknél az 52. héten
Válasz1
Placebo
(n=40)
Benlysta
10 mg/ttkg
(n=53)
SLE válaszadási index (%)
A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados (95%-os CI)
43,6
(17/39)
52,8
(28/53)
1,49 (0,64; 3,46)
Az SLE válaszadási index elemei
A betegek százalékos aránya, akiknél a SELENA-SLEDAI pontszám csökkenése ? 4 (%)
A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados (95%-os CI)
43,6
(17/39)
54,7
(29/53)
1,62 (0,69; 3,78)
Azon betegek százalékos aránya, akiknél a BILAG index nem romlott (%)
A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados (95%-os CI)
61,5
(24/39)
73,6
(39/53)
1,96 (0,77; 4,97)
Azon betegek százalékos aránya, akiknél a PGA érték nem romlott (%)
A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados (95%-os CI)
66,7
(26/39)
75,5
(40/53)
1,70 (0,66; 4,39)
1 Az elemzésekből kizárták azokat az alanyokat, akiknél hiányzott a válasz bármelyik elemének kiinduláskori felmérése (1 a placebónál).
A súlyos fellángolást mutató betegek esetében az első súlyos fellángolásig eltelt vizsgálati napok medián száma a Benlysta-csoportban a 150. nap volt, míg a placebocsoportban a 113. nap volt. Az
52 hetes megfigyelési időszak során súlyos fellángolást a Benlysta-t kapó betegek 17,0%-ánál figyeltek meg, szemben a placebocsoportnál észlelt 35,0%-kal (a megfigyelt kezelési
különbség 18,0%, a relatív hazárd=0,36; 95%-os CI: 0,15; 0,86). Ez összhangban van a felnőttekkel intravénás adagolással végzett klinikai vizsgálatok eredményeivel.
A Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (Nemzetközi Pediátriai Reumatológiai
Vizsgálati Szervezet)/American College of Rheumatology (Amerikai Reumatológiai Kollégium) (PRINTO/ACR) Juvenile SLE Response Evaluation Criteria szempontrendszere alapján a Benlysta-t kapó gyermekek és serdülők magasabb arányban mutattak javulást a placebokezelésben részesülőkhöz képest (5. táblázat).
5. táblázat - PRINTO/ACR válaszadási arány az 52. héten
Az 5-ből1 bármely 2 összetevő esetében legalább 50%-os javulást, valamint a többi
fennmaradóból legfeljebb
1 esetben több mint 30%-os romlást mutató betegek aránya
Az 5-ből1 bármely 3 összetevő esetében legalább 30%-os javulást, valamint a többi
fennmaradóból legfeljebb
1 esetben több mint 30%-os romlást mutató betegek aránya
Placebo
n=40
Benlysta
10 mg/ttkg n=53
Placebo
n=40
Benlysta
10 mg/ttkg n=53
Válaszadás, n (%)
14/40
(35,0)
32/53 (60,4)
11/40 (27,5)
28/53 (52,8)
A placebóval szemben
megfigyelt különbségek
25,38
25,33
A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados
(95%-os CI)
2,74
(1,15; 6,54)
2,92
(1,19; 7,17)
1Az öt PRINTO/ACR összetevő az alábbi paraméterek 52. héten mért százalékos változása volt: a Parent's Global Assessment (Szülők Globális Értékelése) (Parent GA /Szülői GÉ/), PGA, SELENA SLEDAI pontszám. 24 órás proteinuria, Paediatric Quality of Life Inventory (Gyermekbetegek Életminősége Felmérés) - Generic Core Scale (Általános Alapskála) (PedsQL GC) fizikai funkciók domén pontszám
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az alábbiakban felsorolt intravénás farmakokinetikai paraméterek a két, III. fázisú vizsgálat során 10 mg/ttkg Benlysta-val kezelt 563 SLE-s beteg populációs paramétereinek becslésén alapulnak.
Felszívódás
A Benlysta-t intravénás infúzió formájában alkalmazzák. A belimumab maximális szérumkoncentrációját általában az infúzió beadásának végén, vagy röviddel azután figyelték meg. A populációs farmakokinetikai modell jellemző paraméter-értékeit használó koncentráció-idő-profil szimulációján alapuló maximális szérumkoncentráció 313 mikrogramm/ml (tartomány: 173-573 mikrogramm/ml) volt.
Eloszlás
A belimumab hozzávetőleg 5 liter egyensúlyi megoszlási térfogattal (Vss) oszlott el a szövetekben.
Biotranszformáció
A belimumab egy fehérje, amelynél a várható metabolikus út a kis peptidekké és aminosavakká történő lebontás, a mindenütt előforduló proteolitikus enzimek segítségével. Klasszikus biotranszformációs vizsgálatokat nem végeztek.
Elimináció
A belimumab szérumkoncentrációja bi-exponenciális módon csökken, megoszlási felezési ideje
1,75 nap, terminális felezési ideje 19,4 nap. Szisztémás clearance-e 215 ml/nap (tartomány: 69- 622 ml/nap) volt.
Lupus nephritis-vizsgálat
Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek 224, lupus nephritisben szenvedő felnőtt beteggel, akik 10 mg/ttkg Benlysta-t kaptak intravénásan (a 0., 14. és 28. napon, majd 28 naponta, 104 hétig). A lupus nephritiszben szenvedő betegeknél a vesebetegség aktivitása miatt a belimumab-clearance kezdetben magasabb volt, mint amit SLE-vizsgálatokban megfigyeltek; de 24 hétnyi kezelés után és a vizsgálat fennmaradó részében a belimumab-clearance és -expozíció hasonló volt az SLE-s felnőtt betegeknél megfigyeltekhez, akik 10 mg/ttkg belimumabot kaptak intravénásan.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők: A farmakokinetikai paraméterek értékei egy gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálat keretében, 53 beteg populáció-farmakokinetikai analíziséből származó egyéni paraméterbecsléseken alapulnak. A 10 mg/ttkg hatóanyag 0., 14. és 28. napon, majd 4 hetente végzett intravénás beadását követően a belimumab-expozíciók hasonlóak voltak a gyermek és serdülő, illetve a felnőtt SLE betegeknél. Az 5-11 éves korcsoportban a dinamikus egyensúlyi Cmax-érték 305 µg/ml, Cmin-érték 42 ?g/ml és az AUC-érték 2569 nap×?g/ml volt, míg a 12-17 éves korcsoportban (n=43) ugyanebben a sorrendben 317 ?g/ml, 52 ?g/ml, and 3126 nap×?g/ml értékeket kaptak.
Idősek: A Benlysta-t korlátozott számú idős betegnél vizsgálták. A teljes SLE intravénás vizsgálati populáción belül a populációs farmakokinetikai elemzések szerint az életkor nem volt hatással a belimumab expozíciójára. Mindazonáltal, tekintettel a ? 65 éves korú betegek kis számára, az életkor hatása nem zárható ki egyértelműen.
Vesekárosodás: Nem végeztek specifikus vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a vesekárosodás milyen hatással van a belimumab farmakokinetikájára. A klinikai fejlesztés alatt a Benlysta-t vesekárosodásban szenvedő SLE-s betegeknél vizsgálták (261 beteg közepesen súlyos vesekárosodással, kreatinin-clearence ? 30 és < 60 ml/perc; 14 beteg súlyos vesekárosodással, kreatinin-clearence ? 15 és <30 ml/perc). A populációs farmakokinetikai (PK) modellezés alapján a szisztémás clearance becsült csökkenése a vesekárosodási kategória felezőpontjánál levő betegeknél a PK populáció kreatinin-clearance középértékéhez (79,9 ml/perc) viszonyítva 1,4% volt az enyhe (75 ml/perc), 11,7% a közepesen súlyos (45 ml/perc) és 24,0% a súlyos (22,5 ml/perc) vesekárosodás esetén. Jóllehet a proteinuria (? 2 g/nap) megnövelte a belimumab clearance-ét, illetve a kreatinin-clearance csökkenése a belimumab-clearance csökkenését okozta, ezek a hatások a variabilitás várható tartományán belül voltak. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem javasolt.
Májkárosodás: Nem végeztek specifikus vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a májkárosodás milyen hatással van a Benlysta farmakokinetikájára. Az IgG1 molekulákat, mint amilyen a belimumab is, a mindenütt előforduló proteolitikus enzimek bontják, melyek nem csak a májszövetben találhatók, és nem valószínű, hogy a májfunkcióban bekövetkező változások bármilyen hatással vannak a belimumab eliminációjára.
Testtömeg/testtömeg-index (BMI):
A testtömeggel arányos belimumab adagolás sovány (BMI < 18,5) betegeknél az expozíció csökkenését, míg túlsúlyosaknál (BMI ? 30) az expozíció növekedését eredményezi. Az expozíció BMI-függő változásai nem eredményezik a hatásosság megfelelő változásait. A 10 mg/ttkg belimumabbal kezelt túlsúlyos betegeknél az expozíció növekedése nem vezetett a mellékhatások gyakoriságának általános növekedéséhez, illetve a súlyos mellékhatások kialakulásához a placebóval kezelt elhízottakhoz képest. Mindazonáltal a túlsúlyos betegeknél nagyobb gyakorisággal fordult elő hányinger, hányás és hasmenés. Ezeknek a túlsúlyosaknál észlelt gasztrointesztinális mellékhatásoknak egyike sem volt súlyos. Sovány vagy túlsúlyos betegeknél dózismódosítás nem javasolt.
Áttérés az intravénás alkalmazásról a subcutan alkalmazásra
SLE
A 4 hetente 10 mg/ttkg intravénás adagolásról a heti 200 mg subcutan adagolásra 1-4 hetes átmeneti időtartam beiktatásával áttérő SLE-s betegeknél az első subcutan dózis előtti belimumabszérumkoncentráció közelített a későbbi subcutan steady-state minimális koncentrációhoz (lásd 4.2 pont). A populációs farmakokinetikai pa
