Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Licepler 25 mg filmtabletta: Fehér vagy majdnem fehér, 6 mm, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "CG3" jelöléssel, a másik oldalán felirat nélkül. Licepler 50 mg filmtabletta: Fehér vagy majdnem fehér, 8 mm, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "CG4" jelöléssel, a másik oldalán felirat nélkül. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Licepler 25 mg filmtabletta: 25 mg eplerenont tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 35,08 mg laktózt (laktóz-monohidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként (lásd 4.4 pont). Licepler 50 mg filmtabletta: 50 mg eplerenont tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 70,16 mg laktózt (laktóz-monohidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz (101 típus) Kroszkarmellóz-nátrium Hipromellóz (2910 típus) Mikrokristályos cellulóz (102 típus) Nátrium-lauril-szulfát Talkum Magnézium-sztearát Filmbevonat: Laktóz-monohidrát Hipromellóz (2910 típus) Titán-dioxid (E171) Makrogol 4000 Javallat4.1 Terápiás javallatok Az eplerenon az alábbi esetekben javallott: • standard terápia, köztük a béta-blokkolókkal végzett kezelés kiegészítésére szolgál a cardiovascularis (CV) mortalitás és morbiditás kockázatának csökkentésére a bal kamrai diszfunkcióban (LVEF ? 40%), és nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus (MI) utáni, klinikailag nyilvánvaló szívelégtelenségben szenvedő, stabil állapotú betegeknél. • optimális standard terápia kiegészítéseként, a cardiovascularis mortalitás és morbiditás kockázatának csökkentésére a NYHA II. osztályba tartozó, (krónikus) szívelégtelenségben, és balkamrai szisztolés diszfunkcióban (LVEF ? 30%) szenvedő, felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A dózis egyéni beállítása érdekében 25 mg-os és 50 mg-os hatáserősségek kaphatók. A maximális napi adag 50 mg. Myocardialis infarctuson átesett, szívelégtelenségben szenvedő betegek számára: Az eplerenon ajánlott fenntartó adagja naponta egyszer 50 mg. A kezelést naponta egyszer 25 mg-os adaggal kell kezdeni, majd a naponkénti egyszeri 50 mg-os céldózist - a szérum káliumszint figyelembevételével - lehetőség szerint 4 héten belül kell elérni (lásd 1. táblázat). Az eplerenon-kezelést rendszerint az akut myocardialis infarctus után 3-14 napon belül kell megkezdeni. NYHA II. osztályba tartozó, (krónikus) szívelégtelenségben szenvedő betegek számára: NYHA II. osztályba sorolt, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a kezelést naponta egyszer 25 mg dózissal kell kezdeni, majd- a szérum káliumszint figyelembevételével - lehetőség szerint 4 héten belül el kell érni a naponta egyszer 50 mg céldózist (lásd 1. táblázat és 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek szérum káliumszintje > 5,0 mmol/l, az eplerenon-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd a 4.3 pont). A szérum káliumszintet az eplerenon-kezelés megkezdése előtt, illetve egy héten belül és egy hónappal a kezelés megkezdése vagy az adag módosítása után meg kell mérni. A szérum káliumszintet ezt követően szükség szerinti időközönként ellenőrizni kell. A kezelés megkezdését követően az adagolást a szérum káliumszint alapján kell módosítani, amint azt az 1. táblázat mutatja. 1. táblázat: Az adagolás módosítása a kezelés megkezdését követően Szérum káliumszint (mmol/l) Teendő Adagolás módosítása < 5,0 emelés másnaponta 25 mg - naponta 25 mg napi 25-50 mg 5,0-5,4 fenntartás nem szükséges 5,5-5,9 csökkentés naponta 50 mg - naponta 25 mg naponta 25 mg - másnaponta 25 mg másnaponta 25 mg - elhagyásig ? 6,0 felfüggesztés nem értelmezhető Az eplerenon-kezelés szérum káliumszint ? 6,0 mmol/l miatti felfüggesztését követően az eplerenon-kezelés másnaponkénti 25 mg-os dózisban ismét elkezdhető, ha a káliumszint 5 mmol/l alá esik. Gyermekek és serdülők Az eplerenon biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem állapították meg. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1 és 5.2 pontban kerülnek ismertetésre. Idősek Időskorban a kezdeti adagolás módosítása nem szükséges. A vesefunkció életkorfüggő csökkenése miatt a hyperkalaemia kockázata idős betegek esetén növekszik. Ez a kockázat tovább nőhet, ha a kísérőbetegség fokozott szisztémás expozícióval is társul, különösen az enyhe-, ill. közepes fokú májkárosodás esetén. A szérum káliumszint időszakos ellenőrzése javallt (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Enyhe vesekárosodásban nem szükséges a kezdő dózis módosítása. A szérum káliumszint időszakos ellenőrzése ajánlott, az adagolást az 1. táblázatnak megfelelően kell beállítani. Közepesen súlyos vesekárosodásban (ClKr: 30-60 ml/perc) szenvedő betegeknél a kezelést másnaponként alkalmazott 25 mg adaggal kell kezdeni, majd a dózist a káliumszint alapján kell beállítani (lásd 1. táblázat). A szérum káliumszint rendszeres ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont). Nincs tapasztalat olyan, myocardialis infarctus utáni szívelégtelenségben szenvedő betegekre vonatkozóan, akiknél a ClKr < 50 ml/perc. Ezeknél a betegeknél az eplerenon csak kellő körültekintés mellett alkalmazható. A napi 25 mg-ot meghaladó dózisokat nem vizsgálták azoknál a betegeknél, akiknél a ClKr < 50 ml/perc. A készítmény alkalmazása súlyos vesekárosodásban (ClKr < 30 ml/perc) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az eplerenon nem dializálható. Májkárosodás Enyhe-, ill. közepes fokú májfunkció-károsodás esetén nem szükséges a kezdeti adag módosítása. Az enyhe-, ill. közepes fokú májfunkció-károsodásban szenvedő betegek esetében a fokozott szisztémás eplerenon-expozíció következtében a szérum káliumszint gyakori és rendszeres ellenőrzése javallt, különösen időskorban (lásd 4.4 pont). Egyidejű gyógyszeres kezelés Gyenge-, ill. közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal, pl. amiodaronnal, diltiazemmel és verapamillal folytatott egyidejű kezelés esetén a kezdő adag naponta 25 mg lehet. Az adag ne haladja meg a napi egyszeri 25 mg-ot (lásd 4.5 pont). Az eplerenon táplálékkal vagy anélkül is bevehető (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • A kezelés megkezdésekor mért, 5,0 mmol/l-nél magasabb szérum káliumszint. • Súlyos veseelégtelenség (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2). • Súlyos májelégtelenség (Child-Pugh C stádium). • Káliummegtartó diuretikumokat, káliumpótlást vagy a CYP3A4 erős gátlóit (pl. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromicin, telitromicin és nefazodon) kapó betegek (lásd 4.5 pont). • Angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) gátló és egy angiotenzin-receptor-blokkoló (ARB) egyidejű alkalmazása eplerenonnal. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hyperkalaemia: Hatásmechanizmusából következően az eplerenon alkalmazása mellett hyperkalaemia alakulhat ki. A szérum káliumszintet a kezelés megkezdésekor és az adagolás módosításakor minden betegnél ellenőrizni kell. Ezt követően időszakos ellenőrzés is javasolt, különösen azoknál a betegeknél, akiket veszélyeztet a hyperkalaemia kialakulása, így a veseelégtelenségben szenvedő idős betegeknél (lásd 4.2 pont) és cukorbetegeknél. Káliumpótló készítmények alkalmazása az eplerenon-kezelés megkezdését követően nem javasolt, mert nő a hyperkalaemia kialakulásának kockázata. Az eplerenon dózisának csökkentése bizonyítottan csökkenti a szérum káliumszintet. Egy vizsgálatban az eplerenon-kezelés hidroklorotiaziddal történő kiegészítése ellensúlyozta a szérum káliumszint emelkedését. Fokozódhat a hyperkalaemia kockázata, ha az eplerenont angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) gátlóval és/vagy angiotenzin-receptor-blokkolóval (ARB) egyidejűleg alkalmazzák. Angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) gátló és angiotenzin-receptor-blokkoló (ARB) kombinációja nem alkalmazható eplerenonnal együtt (lásd 4.3 és 4.5 pont). Károsodott veseműködés: A károsodott veseműködésű betegeknél, beleértve a diabeteses microalbuminuriát is, a káliumszintet rendszeresen ellenőrizni kell. A veseműködés romlásával nő a hyperkalaemia kialakulásának kockázata. Jóllehet a II. típusú diabeteses és microalbuminuriás betegeken végzett Eplerenon akut Myocardialis Infarctus utáni, Szívelégtelenség Hatásossági és Túlélési Vizsgálat (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study/EPHESUS) adatai korlátozottak, ebben a kisszámú betegcsoportban a hyperkalaemia gyakoribb megjelenését figyelték meg. Ezért ezeket a betegeket óvatosan kell kezelni. Az eplerenon hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből. Károsodott májműködés: Nem észlelték a szérum káliumszint 5,5 mmol/l-es érték fölé történő emelkedését az enyhe-, ill. közepes fokú májkárosodású betegek (Child-Pugh A és B stádium) esetében. Az enyhe-, ill. közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek elektrolitszintjeit ellenőrizni kell. Az eplerenon alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem vizsgálták, ezért alkalmazása esetükben ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont). CYP3A4-induktorok: Eplerenon és erős CYP3A4-induktorok együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Lítium, ciklosporin, takrolimusz: alkalmazása az eplerenon-kezelés alatt kerülendő (lásd 4.5 pont). Laktóz: A tabletták laktózt tartalmaznak. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium: A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az eplerenonnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az eplerenon nem okoz álmosságot és nem rontja a kognitív funkciókat, de gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy a kezelés alatt szédülés jelentkezhet. 4.9 Túladagolás Az eplerenonnal kapcsolatban humán túladagolás miatti mellékhatásokról nem számoltak be. A humán túladagolás legvalószínűbb megjelenési formája várhatóan a hypotonia vagy hyperkalaemia lehet. Az eplerenon hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből. Bizonyított, hogy az eplerenon nagymértékben kötődik az aktív szénhez. Tüneti hypotensio kialakulása esetén támogató kezelést kell kezdeni. Ha hyperkalaemia jön létre, standard kezelés szükséges. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás kölcsönhatások Káliummegtartó diuretikumok és káliumpótló készítmények: A hyperkalaemia fokozott kockázata miatt az eplerenon nem adható egyéb káliummegtartó diuretikumokat és káliumpótló készítményeket kapó betegeknek (lásd 4.3 pont). A káliummegtartó vizelethajtók potenciálhatják a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek és más diuretikumok hatását. ACE-gátlók és angiotenzin-receptor-blokkolók (ARB) Fokozódhat a hyperkalaemia kockázata, ha az eplerenont angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) gátlóval és/vagy angiotenzin-receptor-blokkolóval (ARB) alkalmazzák együtt. A szérum káliumszint és a veseműködés szoros monitorozása ajánlott, különösen a vesefunkció-károsodás kockázatának kitett betegeknél, pl. időseknél. Angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) gátló és angiotenzin-receptor-blokkoló (ARB), valamint eplerenon hármas kombinációja nem alkalmazható (lásd 4.3 és 4.4 pont). Lítium Az eplerenon esetében gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat lítiummal nem végeztek. Azonban lítium-toxicitásról számoltak be a lítiumot diuretikumokkal és ACE-gátlókkal együtt kapó betegeknél (lásd 4.4 pont). Az eplerenon és a lítium együttes alkalmazása kerülendő. Ha mégis szükségesnek tűnik ennek a kombinációnak az alkalmazása, a lítium szérumszintek mérése szükséges (lásd 4.4 pont). Ciklosporin, takrolimusz A ciklosporin és a takrolimusz a veseműködés romlását és a hyperkalaemia kockázatának fokozódását idézheti elő. Az eplerenon és a ciklosporin vagy a takrolimusz egyidejű alkalmazása kerülendő. Amennyiben az eplerenon-kezelés ideje alatt a ciklosporin és a takrolimusz alkalmazása szükséges, a szérum káliumszint és a vesefunkció szoros ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont). Nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ek) Akut veseelégtelenség következhet be veszélyeztetett betegeknél (idősek, dehidratált betegek, diuretikumokat szedők, vesekárosodásban szenvedők) a csökkent glomeruláris filtráció miatt (nem-szteroid gyulladáscsökkentők gátolják a vazodilatációt okozó prosztaglandinokat). Ezek a hatások általában reverzibilisek. Továbbá, csökkenhet a vérnyomáscsökkentő-hatás. A betegeket hidrálni kell és a vesefunkciójukat a kezelés megkezdése előtt és a kombinációs kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont és 4.4 pont). Trimetoprim Trimetoprim és eplerenon együttes alkalmazása fokozza a hyperkalaemia kockázatát. A szérum káliumszintet és a vesefunkciót ellenőrizni kell, különösen a vesekárosodásban szenvedő betegeknél és időseknél. Alfa-1-blokkolók (pl. prazozin, alfuzozin): Ha az alfa-1-blokkolókat eplerenonnal kombinálják, fokozódhat a hipotenzív hatás és/vagy a posturalis hypotonia lehetősége. Az alfa-1-blokkolókkal történő együttes alkalmazás esetén a posturalis hypotonia klinikai ellenőrzése javasolt. Triciklikus antidepresszánsok, neuroleptikumok, amifosztin, baklofén: Ezeknek a gyógyszereknek az eplerenonnal történő együttes alkalmazása potenciálisan fokozhatja a vérnyomáscsökkentő hatást és a posturalis hypotensio kockázatát. Glükokortikoidok és tetrakozaktid: Ezeknek a gyógyszereknek az eplerenonnal történő együttes alkalmazása potenciálisan csökkentheti a vérnyomáscsökkentő hatást (nátrium- és folyadékretenció). Farmakokinetikai kölcsönhatások In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az eplerenon nem gátolja a CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 vagy CYP3A4 izoenzimeket. Az eplerenon nem szubsztrátja és nem inhibitora a P-glikoproteinnek. Digoxin A digoxin szisztémás expozíciója (AUC) 16%-kal növekszik (90%-os CI: 4% - 30%), ha eplerenonnal adják együtt. Óvatosság szükséges, ha a digoxint a terápiás tartomány felső értékét megközelítő dózisban alkalmazzák. Warfarin Klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat warfarin esetén nem észleltek. Óvatosság szükséges, ha a warfarint a terápiás tartomány felső értékét megközelítő dózisban alkalmazzák. CYP3A4-szubsztrátok A CYP3A4 szonda-szubsztrátokkal, azaz midazolámmal és ciszapriddal végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei nem mutattak jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat az eplerenonnal való együttadáskor. CYP3A4-inhibitorok: - Erős CYP3A4-gátlók: Jelentős farmakokinetikai kölcsönhatások alakulhatnak ki, ha az eplerenont olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek gátolják a CYP3A4 enzimet. A CYP3A4 erős gátlása (naponta kétszer 200 mg ketokonazol) az eplerenon AUC-jének 441%-os emelkedéséhez vezet (lásd 4.3 pont). Az eplerenon erős CYP3A4-inhibitorokkal, pl. ketokonazollal, itrakonazollal, ritonavirral, nelfinavirral, klaritromicinnel, telitromicinnel és nefazadonnal történő együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). - Gyenge-, ill. közepesen erős CYP3A4-gátlók: Eritromicinnel, szakvinavirral, amiodaronnal, diltiazemmel, verapamillal vagy flukonazollal történő együttadása jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokhoz, növekvő sorrendben az AUC 98%-tól 187%-ig terjedő emelkedéséhez vezetett. Ezért az eplerenon adagja nem haladhatja meg a 25 mg-ot, ha enyhe-, ill. közepes hatású CYP3A4-gátlókkal együtt alkalmazzák (lásd 4.2 pont). CYP3A4-induktorok: A közönséges orbáncfű (erős hatású CYP3A4-induktor) eplerenonnal történő együttes alkalmazása az eplerenon AUC 30%-os csökkenéséhez vezetett. Az eplerenon AUC-jének még jelentősebb csökkenése jelentkezhet erősebb CYP3A4-induktorok, pl. a rifampicin alkalmazása esetén. Az eplerenon-hatékonyság csökkenésének veszélye miatt az erős hatású CYP3A4-induktorok (rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű) eplerenonnal történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Antacidok Farmakokinetikai klinikai vizsgálatok eredményei alapján az eplerenon és antacidok együttes alkalmazásakor jelentős kölcsönhatás nem várható. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az eplerenonnal végzett EPHESUS vizsgálatban (Eplerenone Post-acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and Survival Study - eplerenonnal akut myocardialis infarctus utáni szívelégtelenségben végzett hatékonysági és túlélési vizsgálat) és az EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure - az eplerenon hatása enyhe szívelégtelenség miatt hospitalizált és a szívelégtelenséget túlélő betegekkel) vizsgálatban az eplerenonnal összefüggésben jelentett nemkívánatos események teljes incidenciája a placebóéhoz hasonló volt. Az alábbi mellékhatások feltételezhetően összefüggésben állnak a kezeléssel, és gyakoribbak a placebo esetén észleltnél, vagy súlyosságukban és jelentőségükben meghaladják a placebóét, illetve a forgalomba hozatalt követően is megfigyeltek. A mellékhatások felsorolása szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint történik. A gyakoriság definíciója: Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10); Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100). Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000) Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). 2. táblázat: Mellékhatások gyakorosága az eplerenon placebokontrollos vizsgálataiban MedDRA szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori pyelonephritis, fertőzés, pharyngitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori eosinophilia Endocrin betegségek és tünetek Nem gyakori hypothyreosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori hyperkalaemia (lásd 4.3 és 4.4 pont), hypercholesterolaemia Nem gyakori hyponatraemia, dehidráció, hypertriglyceridaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori szédülés, syncope, fejfájás Nem gyakori hypaesthesia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori bal kamrai elégtelenség, pitvarfibrilláció, Nem gyakori tachycardia Érbetegségek és tünetek Gyakori hypotonia Nem gyakori also végtagi artériás thrombosis, orthostaticus hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hasmenés, hányinger, székrekedés, hányás Nem gyakori flatulencia A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés, pruritus Nem gyakori hyperhidrosis, angiooedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori izomgörcs, hátfájás Nem gyakori mozgásszervi fájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori vesekárosodás (lásd 4.4 és 4.5 pont) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori cholecystitis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori asthenia Nem gyakori általános rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori a vér karbamidszintjének emelkedése, kreatininszint-emelkedés, Nem gyakori az epidermális növekedési faktorreceptor csökkent működése, emelkedett vércukorszint Az EPHESUS vizsgálatban számszerűen több stroke fordult elő a nagyon idősek (? 75 év) csoportjában. Azonban a stroke kialakulásában statisztikailag szignifikáns különbség nem volt kimutatható az eplerenon- (30), ill. a placebocsoportban (22).Az EMPHASIS-HF vizsgálatban a stroke-os esetek száma a nagyon idősek (? 75 év) esetében az eplerenon-csoportban 9 volt, a placebocsoportban pedig 8. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport:aldoszteron-antagonisták, ATC kód: C03DA04 Hatásmechanizmus Az eplerenon a rekombináns humán glükokortikoid-, progeszteron- és androgénreceptorokhoz való kötődéséhez képest viszonylag szelektíven kötődik a rekombináns humán mineralokortikoid-receptorokhoz. Az eplerenon megakadályozza az aldoszteron kötődését, ami a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) egyik kulcsfontosságú hormonja, és ami szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában és a cardiovascularis kórképek patofiziológiájában. Farmakodinámiás hatások Az eplerenonról kimutatták, hogy a plazma reninszint és a szérum aldoszteronszint tartós emelkedését okozza, ami összhangban van az aldoszteron reninszekrécióra gyakorolt negatív feedback mechanizmusának gátlásával. A plazma reninaktivitásának és a keringő aldoszteron szintjének következményes emelkedése nem múlja felül az eplerenon hatásait. A krónikus szívelégtelenség (NYHA II-IV. stádium) dózis-meghatározó vizsgálataiban a standard kezelés eplerenonnal történő kiegészítése az aldoszteronszint várt, dózisfüggő emelkedését eredményezte. Ehhez hasonlóan az EPHESUS vizsgálat cardiorenalis alvizsgálatában az eplerenon-kezelés az aldoszteronszint jelentős emelkedéséhez vezetett. Az eredmények ezekben a betegcsoportokban megerősítik a mineralokortikoid-receptorok blokádját. Az eplerenont az EPHESUS vizsgálatban értékelték. Az EPHESUS vizsgálat egy három évig tartó kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amit 6632, akut myocardialis infarctusos, balkamrai diszfunkciós (a bal kamra ejekciós frakciójának [LVEF] mérése alapján ? 40%) és a szívelégtelenség klinikai tüneteivel rendelkező alany bevonásával végeztek. Az akut myocardialis infarctus után 3-14 nappal (medián érték 7 nap) az alanyok a standard kezelés kiegészítéseként eplerenont vagy placebót kaptak napi egyszer 25 mg-os kezdő dózisban, amit 4 hét után az 50 mg-os céldózisra titráltak fel azoknál, akiknél a szérum káliumszint alacsonyabb volt 5,0 mmol/l-nél. A vizsgálat alatt az alanyok standard kezelést, ezen belül acetilszalicilsavat (92%), ACE-gátlókat (90%), béta-blokkolókat (83%), nitrátokat (72%), kacsdiuretikumokat (66%) vagy HMG-CoA-reduktáz-gátlókat (60%) kaptak. Az EPHESUS vizsgálatban a két elsődleges végpont az októl független összmortalitás és a cardiovascularis eredetű halálozás vagy cardiovascularis eredetű hospitalizáció kombinált végpontja volt. Az eplerenont kapó alanyok 14,4%-a, míg a placebót kapók 16,7%-a halt meg (októl független összhalálozás), míg az eplerenont kapó alanyok 26,7%-a és a placebót szedők 30,0%-a felelt meg a cardiovascularis eredetű halálozás vagy hospitalizáció kombinált végpontjában meghatározott kritériumoknak. Így az eplerenon az EPHESUS vizsgálatban 15%-kal csökkentette a bármely okból bekövetkező halál kockázatát (relatív kockázat: 0,85; 95%-os CI: 0,75-0,96; p = 0,008) a placebóhoz képest, elsősorban a cardiovascularis mortalitás csökkentésével. Az eplerenon 13%-kal csökkentette a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a cardiovascularis eredetű hospitalizáció kockázatát (relatív kockázat: 0,87; 95%-os CI: 0,79-0,95; p = 0,002). Az abszolút kockázatcsökkenés az októl független összmortalitás és a cardiovascularis eredetű halálozás/hospitalizáció végpontok tekintetében 2,3% ill. 3,3% volt. A klinikai hatásosságot elsősorban akkor igazolták, amikor az eplerenon-kezelést 75 évnél fiatalabb alanyoknál kezdték el. A kezelés előnye a 75 évnél idősebb betegek esetén nem tisztázott. A NYHA funkcionális stádium az eplerenonnal kezelt alanyok statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányánál javult vagy maradt változatlan, mint azoknál, akik placebót kaptak. A hyperkalaemia incidenciája 3,4% volt az eplerenon-csoportban a placebocsoportban észlelt 2,0%-kal szemben (p < 0,001). A hypokalaemia incidenciája 0,5% volt az eplerenon-csoportban, a placebocsoportban észlelt 1,5%-kal szemben (p < 0,001). Az eplerenon annál a 147, egészséges alanynál, akiknél a farmakokinetikai vizsgálatok során az elektrokardiográfiás változásokat értékelték, nem gyakorolt következetes hatást a szívfrekvenciára, a QRS-komplexum időtartamára vagy a PR-, illetve QT-intervallumra. Az EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure/Az eplerenon hatása enyhe szívelégtelenség miatt hospitalizált és a szívelégtelenséget túlélő betegekkel végzett) vizsgálatban a standard terápiához adott eplerenon klinikai hatását vizsgálták a (NYHA II. funkcionális osztályba tartozó), szisztolés szívelégtelenséget és enyhe tüneteket mutató alanyoknál. Az alanyokat akkor vonták be a vizsgálatba, ha életkoruk legalább 55 év volt, balkamrai ejekciós frakciójuk (LVEF) ? 30% volt, vagy az LVEF ? 35% volt és ezzel együtt QRS időtartamuk > 130 msec-nak bizonyult, és/vagy cardiovascularis (CV) okok miatti kórházi ápolást igényeltek a beválogatás előtti 6 hónapban, illetve B-típusú nátriuretikus peptid (BNP) szintjük legalább 250 pg/ml, illetve N-terminális, pro-BNP-szintjük férfiaknál legalább 500 pg/ml (nőknél 750 pg/ml) volt. Az eplerenont naponta egyszer 25 mg adaggal kezdték, amit 4 hét elteltével naponta egyszer 50 mg-ra emeltek, ha a szérum káliumszint < 5,0 mmol/l volt. Másik lehetőségként, ha a becsült GFR elérte a 30-49 ml/perc/1,73 m2-t, az eplerenont másnaponként 25 mg adaggal kezdték, amit naponta egyszer 25 mg-ra növeltek. Összességében 2737 alanyt randomizáltak (kettős vak vizsgálatban) eplerenon- vagy placebo-kezelésre, amibe beletartoztak azok, akiknél kiinduláskor diuretikum-terápiát (85%), ACE-gátló-kezelést (78%), angiotensin II-receptor-blokkolókat (19%), béta-blokkolókat (87%), antitrombotikus gyógyszereket (88%), lipidcsökkentő készítményeket (63%), és digitálisz glikozidokat (27%) is alkalmaztak. A LVEF középértéke ~26%, míg a QRS-időtartam átlagértéke ~122 msec volt. Az alanyok többségét (83,4%) előzőleg cardiovascularis okok miatt, míg körülbelül 50%-ukat szívelégtelenség miatt hospitalizálták a randomizációt megelőző 6 hónapon belül. Az alanyok mintegy 20%-a rendelkezett implantált defibrillátorral vagy cardialis reszinkronizációt biztosító terápiával. Az elsődleges végpont, a cardiovascularis okok miatti halál, vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció 249 betegnél (18,3%) következett be az eplerenon-csoportban és 356 betegnél (25,9%) a placebocsoport betegei között (RR: 0,63; 95% CI: 0,54-0,74; p < 0,001). Az eplerenon elsődleges végkimenetelre gyakorolt hatása minden előre meghatározott alcsoportnál konzisztensnek bizonyult. A másodlagos végpont, vagyis a bármely ok miatti halál 171 betegnél (12,5%) következett be az eplerenon-csoportban és 213 alanynál (15,5%) a placebocsoportban (RR: 0,76; 95% CI: 0,62-0,93; p = 0,008). Cardiovascularis okok miatt bekövetkezett halálról az eplerenon-csoport alanyai közül 147 (10,8%) esetben, míg a placebocsoport alanyai közül 185 (13,5%) esetben számoltak be (RR: 0,76; 95% CI: 0,61-0,94; p = 0,01). A vizsgálat során hyperkalaemiáról (szérum káliumszint > 5,5 mmol/l) 158 alanynál (11,8%) számoltak be az eplerenon-, és 96 alanynál (7,2%) a placebocsoportban (p < 0,001). A < 4,0 mmol/l szérum káliumszintet jelentő hypokalaemia statisztikailag kisebb mértékben fordult elő az eplerenon esetében, a placebóval összehasonlítva (38,9% az eplerenonra vonatkozóan, összevetve a placebo 48,4%-ával, p < 0,0001). Gyermekek és serdülők: Az eplerenont nem vizsgálták szívelégtelenségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Egy 10 hetes, hypertoniás (4-17 éves, n = 304) gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban, a felnőttekéhez hasonló expozíciót előidéző (napi 25 mg - 100 mg) eplerenon-dózisok nem csökkentették hatékonyan a vérnyomást. Ebben a vizsgálatban, illetve egy 1 éves, 149 beteg bevonásával végzett gyermekgyógyászati biztonságossági vizsgálatban a biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt. Az eplerenont nem vizsgálták 4 évesnél fiatalabb hypertoniás alanyoknál, mivel az idősebb gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatok hatástalanságot mutattak ki (lásd 4.2 pont). Gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták a hormonális státuszra gyakorolt (hosszú távú) hatásokat. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az eplerenon abszolút biohasznosulása 69%, egy 100 mg-os tabletta per os bevétele után. A maximális plazmakoncentrációt kb. 2 óra alatt éri el. Mind a plazma-csúcskoncentráció (Cmax), mind a görbe alatti terület (AUC) a 10 mg - 100 mg-os tartományban a dózissal arányos, 100 mg feletti dózisoknál az arányosnál kisebb. A dinamikus egyensúlyi állapot 2 napon belül alakul ki. A felszívódást a táplálkozás nem befolyásolja. Eloszlás Az eplerenon plazmafehérje-kötődése mintegy 50%, és elsősorban az alfa-1-savas glikoproteinekhez kötődik. Látszólagos megoszlási térfogata egyensúlyi állapotban a számítások szerint 50 (± 7) liter. Az eplerenonnak nincs preferenciális affinitása a vörösvértestekhez való kötődésre. Biotranszformáció Az eplerenon metabolizmusa elsősorban a CYP3A4 útján történik. Aktív eplerenon metabolitokat az emberi plazmában nem azonosítottak. Elimináció A vizeletből és a székletből az eplerenon dózisának kevesebb mint 5%-a nyerhető vissza változatlan formában. Izotóppal jelölt gyógyszer egyetlen adagjának per os adását követően a dózis mintegy 32%-a ürült ki a széklettel, és 67%-a a vizelettel. Az eplerenon eliminációs féléletideje kb. 3-5 óra. A látszólagos plazma-clearance kb. 10 l/óra. Különleges betegcsoportok Életkor, nem és rassz: Az eplerenon farmakokinetikáját napi egyszeri 100 mg-os dózisban vizsgálták időseken (? 65 év), férfiakon és nőkön, illetve afrikai származásúakon. Az eplerenon farmakokinetikájában nem volt lényeges különbség a férfiak és a nők között. Egyensúlyi állapot esetén az időseknél a Cmax (22%) és az AUC (45%) emelkedett szintet mutat a fiatalabbakéhoz (18-45 év) képest. Egyensúlyi állapotban a Cmax 19%-kal, míg az AUC 26%-kal volt alacsonyabb az afrikai származásúakon (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Az eplerenon-koncentrációk populációs farmakokinetikai modelljének alapjául szolgáló két vizsgálat, amelybe 51 hypertoniás gyermeket és serdülőt vontak be, azt állapította meg, hogy a betegek testtömege a clearance befolyásolása nélkül statisztikailag szignifikáns hatást gyakorolt az eplerenon eloszlási térfogatára. Az eplerenon eloszlási térfogata és expozíciós csúcsértéke a nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél várhatóan hasonló volt ahhoz, amit a közel azonos testtömegű felnőtteknél, míg a 45 kg-nál könnyebb betegek esetében az eloszlási volumen kb. 40%-kal alacsonyabb, míg az expozíció csúcsértéke előre láthatóan magasabb, mint az átlagos felnőtteknél. Az eplerenon-kezelést a gyermekeknél és serdülőknél napi egyszer 25 mg-mal kezdték, majd 2 hét után napi kétszer 25 mg-ra, végül pedig naponta kétszer 50 mg-ra emelték, ha az klinikailag indokolt volt. Ilyen dózisok mellett a gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt legmagasabb eplerenon-koncentrációk nem voltak jelentősen magasabbak, mint azoknál a felnőtteknél, akiknél a kezdő adag naponta egyszer 50 mg volt. Veseelégtelenség: Az eplerenon farmakokinetikai tulajdonságait különböző fokú veseelégtelenségben szenvedő és hemodialízist kapó betegeken vizsgálták. Kontroll személyekkel összehasonlítva az egyensúlyi AUC 38%-kal a Cmax 24%-kal emelkedett a súlyos vesekárosodásban szenvedőknél, míg 26%-kal, illetve 3%-kal csökkent hemodializált betegeknél. A plazma eplerenon- és kreatinin-clearance-e közötti összefüggés nem volt megfigyelhető. Az eplerenon hemodialízissel nem távolítható el (lásd 4.4 pont). Májelégtelenség: 400 mg eplerenon farmakokinetikai tulajdonságait közepesen súlyos fokú (Child-Pugh B stádium) májkárosodsásban szenvedő betegeken vizsgálták, és egészséges egyénekével hasonlították össze. Az eplerenon egyensúlyi Cmax értéke 3,6%-kal, AUC-je 42%-kal emelkedett (lásd 4.2 pont). Mivel az eplerenon alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, az eplerenon adása ebben a betegcsoportban ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Szívelégtelenség: 50 mg eplerenon farmakokinetikai tulajdonságait szívelégtelenségben (NYHA II-IV. stádium) szenvedő betegeken vizsgálták. Életkor, testtömeg és nem vonatkozásában egyező, egészséges személyekkel összehasonlítva az egyensúlyi állapotban mért AUC 38%-kal, míg a Cmax 30%-kal volt magasabb a szívelégtelenségben szenvedő betegek körében. Ezekkel az eredményekkel egybevág az EPHESUS-vizsgálat egy alcsoportján végzett populációs farmakokinetikai elemzés, ami azt mutatja, hogy a szívelégtelenségben szenvedő betegek eplerenon-clearance-e az egészséges, időskorú egyénekéhez hasonló. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - gyógyszerbiztonságossági, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási - preklinikai vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a klinikai expozíciós szinteknél valamivel magasabb expozíciós szintek mellett patkányokon és kutyákon prostata-atrophiát észleltek. A prosztata-elváltozások nem jártak káros funkcionális következményekkel. Ezen felismerések klinikai jelentősége nem ismert. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 20, 30, 50, 90, 100 darab filmtabletta PVC/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban betegtájékoztatóval. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? ( egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Zentiva, k.s., U kabelovny 10, Dolní Měcholupy, 102 37, Prága 10, Csehország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Licepler 25 mg filmtabletta OGYI-T-21831/01 30× OGYI-T-21831/02 90× OGYI-T-21831/05 20× OGYI-T-21831/06 50× OGYI-T-21831/07 100× Licepler 50 mg filmtabletta OGYI-T-21831/03 30× OGYI-T-21831/04 90× OGYI-T-21831/08 20× OGYI-T-21831/09 50× OGYI-T-21831/10 100× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. szeptember 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. november 17. 13 OGYÉI/62497/2022 OGYÉI/62498/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség: Az eplerenon terhes nőkön való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő adat. Állatkísérletek nem jeleztek a terhességre, az embryofoetalis fejlődésre, az ellésre vagy a postnatalis fejlődésre gyakorolt sem közvetlen, sem közvetett nemkívánatos hatást (lásd 5.3 pont). Az eplerenon terhes nőknek történő felírása esetén kellő óvatosság szükséges. Szoptatás: Nem ismert, hogy per os alkalmazást követően az eplerenon kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Azonban preklinikai adatok szerint az eplerenon és/vagy annak metabolitjai megjelennek a patkányok anyatejében, és az ilyen módon expozíciónak kitett patkánykölykök normálisan fejlődtek. Mivel a szoptatott csecsemőkre gyakorolt lehetséges nemkívánatos hatások nem ismertek, azt is számításba kell venni a szoptatás vagy a gyógyszerszedés felfüggesztéséről hozott döntés esetében, hogy mennyire fontos az anya számára a gyógyszeres kezelés. Termékenység A termékenységre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán adatok. | 
