Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Tiszta és színtelen - halványsárga oldat, pH-értéke megközelítőleg 5,5. A gyógyszer ozmolalitása a következő tartományban van beállítva: 270-320 mOsmol/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A koncentrátum 20 mg vernakalant-hidrokloridot tartalmaz milliliterenként, ami 18,1 mg vernakalanttal egyenértékű. 200 mg vernakalant-hidrokloridot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként, ami 181 mg vernakalanttal egyenértékű. 500 mg vernakalant-hidrokloridot tartalmaz 25 ml-es injekciós üvegenként, ami 452,5 mg vernakalanttal egyenértékű. Hígítást követően az oldat koncentrációja 4 mg/ml vernakalant-hidroklorid. Ismert hatású segédanyagok Minden 200 mg-os injekciós üveg megközelítőleg 1,4 mmol (32 mg) nátriumot tartalmaz. Minden 500 mg-os injekciós üveg megközelítőleg 3,5 mmol (80 mg) nátriumot tartalmaz. A hígított oldat ml-enként megközelítőleg 3,5 mg nátriumot (9 mg/ml-es [0,9%-os] nátrium-klorid oldatos injekcióval hígítva), 0,64 mg nátriumot (5%-os glükóz oldatos injekcióval hígítva) vagy 3,2 mg nátriumot (Ringer-laktát oldatos injekcióval hígítva) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása citromsav (E330) nátrium-klorid injekcióhoz való víz nátrium-hidroxid (E524) (a pH beállításához) Javallat4.1 Terápiás javallatok A BRINAVESS felnőttek számára javallott a frissen kialakult pitvarfibrilláció szinuszritmusba történő gyors konverziójára, ha: - Nem sebészeti betegeknél: a pitvarfibrilláció időtartama ? 7 nap - Szívműtét után lévő betegeknél: a pitvarfibrilláció időtartama ? 3 nap Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A vernakalantot cardioversió elvégzésére és a beteg monitorozására alkalmas kórházi környezetben kell beadni. Csak jól képzett egészségügyi szakember adhatja be. Adagolás A vernakalant a beteg testtömege alapján adagolandó, a maximális dózis a 113 kg alapján számított dózis lehet. Az ajánlott kezdő infúzió 3 mg/ttkg, a 339 mg-os maximális kezdő dózist (a 4 mg/ml-es oldatból 84,7 ml) 10 perc alatt kell beadni. Ha a szinuszritmus az első infúzió befejezése után 15 perccel nem áll helyre, akkor egy második, 10 percig tartó, 2 mg/ttkg-os infúzió adható. A második infúzió maximális dózisa 226 mg (a 4 mg/ml-es oldatból 56,5 ml). 24 órán belül 5 mg/ttkg-nál nagyobb kumulatív dózist nem szabad alkalmazni. Az első infúziót 3 mg/ttkg-os adag formájában, 10 perc alatt kell beadni. Ez idő alatt a betegnél gondosan ellenőrizni kell a hirtelen vérnyomás-, illetve szívfrekvencia-csökkenés okozta esetleges jeleket és tüneteket. Amennyiben ilyen jelek alakulnak ki, tüneteket okozó hypotonia vagy bradycardia mellett vagy anélkül, az infúziót azonnal le kell állítani. Ha a szinuszritmus nem állt vissza, a beteg élettani paramétereit és szívritmusát további 15 percen át figyelni kell. Ha a szinuszritmus nem állt vissza az első infúzió során vagy a 15 perces megfigyelési időszak alatt, akkor be kell adni egy 2 mg/ttkg-os második infúziót 10 perc alatt. Ha a szinuszritmus az első vagy a második infúzió alatt helyreáll, annak az infúziónak a beadását mindvégig folytatni kell. Ha az első infúzió után hemodinamikailag stabil pitvari flattern alakul ki, akkor a második infúzió beadható, mivel a betegeknél a szinuszritmus visszaállhat (lásd 4.4 és 4.8 pont). 113 kg-nál nagyobb testtömegű betegek Azoknál a betegeknél, akiknek a testtömege ? 113 kg, fix dózisú vernakalant alkalmazandó. A kezdő dózis 339 mg (a 4 mg/ml-es oldatból 84,7 ml). Ha a szinusritmus az első infúzió befejezése után 15 perccel nem áll helyre, akkor egy második, 226 mg-os (a 4 mg/ml-es oldatból 56,5 ml), 10 percig tartó infúzió adható. Az 565 mg feletti kumulatív dózisokat nem értékelték. Szívműtét után Dózismódosítás nem szükséges. Vesekárosodás Dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Idősek (? 65 év) Dózismódosítás nem szükséges. Gyermekek és serdülők A vernakalantnak 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél a frissen kialakult pitvarfibrilláció szinuszritmusba történő gyors konverziója indikáció esetén nincs releváns alkalmazása, ezért ebben a populációban nem szabad alkalmazni. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A vernakalant intravénás lökés vagy bolus formájában nem adható be! Az injekciós üvegek kizárólag egyszeri alkalmazásra valók, és azok tartalmát a beadás előtt fel kell hígítani. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • A súlyos aorta stenosisban szenvedő betegek, olyan betegek, akiknek a systolés vérnyomása <100 Hgmm, valamint a NYHA III és NYHA IV stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek. • Azok a betegek, akiknek a kezelés megkezdésekor megnyúlt QT-távolságuk (korrekció nélkül > 440 ms) vagy súlyos bradycardiájuk, sinuscsomó dysfunctiójuk vagy másodfokú és harmadfokú szívblokkjuk van, pacemaker nélkül. • A vernakalant adását megelőző, valamint a beadását követő első 4 órában intravénás ritmuskontrollra való (I-es és III-as csoportba tartozó) antiarrhythmiás szer alkalmazása. • Akut coronaria szindróma (beleértve a myocardialis infarctust is) a megelőző 30 napban. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A betegek monitorozása A vernakalant infúzió beadása alatt és közvetlenül azután fellépett súlyos hypotoniás esetek előfordulását jelentették. A betegeket az infúzió beadásának teljes időtartama alatt és az azt követő 15 perc során gondosan monitorozni kell a vitális paraméterek értékelésével és a szívritmus folyamatos monitorozásával. Ha a következő jelek és tünetek bármelyike előfordul, a vernakalant beadását abba kell hagyni és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni: • hirtelen vérnyomás- vagy pulzusszám csökkenés, tüneteket okozó vérnyomáscsökkenéssel, illetve bradycardiával vagy ezek nélkül • hypotonia • bradycardia • EKG eltérések (például klinikailag jelentős sinus pauza, teljes szívblokk, újonnan kialakult szárblokk, a QRS- vagy a QT-intervallum jelentős megnyúlása, ischaemiára vagy infarctusra és ventricularis arrhythmiára jellemző eltérések) Ha a fenti események a vernakalant első infúziója alatt alakulnak ki, a betegek nem kaphatják meg második adagot. A betegeket az infúzió megkezdését követő 2 órában, egészen a klinikai és az EKG-paraméterek stabilizálódásáig további megfigyelés alatt kell tartani. Óvintézkedések az infúzió beadása előtt A gyógyszeres cardioversio megkísérlése előtt a betegeknek megfelelően hidrált és hemodinamikailag stabil, optimalizált állapotban kell lenniük, és ha szükséges, akkor a betegeket a terápiás ajánlásoknak megfelelően antikoaguláns-kezelésben kell részesíteni. Nem korrigált hypokalemiás betegeknél (a szérumkáliumszint kevesebb mint 3,5 mmol/l) a vernakalant beadása előtt a káliumszintet korrigálni kell. A gyógyszerhez tartozik egy, az infúzió beadását megelőző ellenőrző lista. A beadás előtt a gyógyszert rendelő orvosnak a mellékelt ellenőrző lista segítségével meg kell állapítania, hogy a beteg megkaphatja-e a készítményt. Az ellenőrző listát az infúziós tartályon kell elhelyezni, és a gyógyszert beadó egészségügyi szakembernek a beadás előtt el kell olvasnia. Hypotenzió A betegek kis részénél hypotenzió alakulhat ki (az alkalmazást követő első 2 órán belül vernakalant esetében 5,7%-nál, placebo esetében 5,5%-nál). A hypotenzió jellemző módon korán, vagy az infúzió beadása alatt vagy nem sokkal az infúzió befejezése után alakul ki, és rendszerint a hagyományos, szupportív intézkedésekkel korrigálható. Nem gyakran súlyos hypotenziós eseteket figyeltek meg. Megállapították, hogy a pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek populációjában magasabb a hypotenzió kockázata (lásd 4.8 pont). A beteget az infúzió beadása alatt és annak befejezését követően legalább 15 percig megfigyelés alatt kell tartani, a vérnyomás, illetve a pulzusszám hirtelen csökkenésére utaló bármilyen jel vagy tünet detektálása érdekében. Pangásos szívelégtelenség A pangásos szívelégtelenségben szenvedő, vernakalanttal kezelt betegeknél az adagolást követő első 2 órában magasabb volt a hypotenziós események össz-incidenciája, mint a placebót kapóknál (sorrendben 13,4% versus 4,7%). A pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a vernakalantexpozíció után súlyos mellékhatásként jelentett vagy a gyógyszer adásának abbahagyásához vezető hypotonia ezeknek a betegeknek a 1,8%-ánál, míg a placebót kapók 0,3%-ánál fordult elő. Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnaesisében pangásos szívelégtelenség szerepel, az adagolást követő első 2 órában magasabb volt a ventricularis arrhythmiák előfordulási gyakorisága (6,4% a vernakalant esetén, a placebo esetén észlelt 1,6%-kal szemben). Ezek az arrhythmiák jellemző módon tünetmentes, monomorph, nem hosszan tartó (átlagosan 3-4 ütés) ventricularis tachycardiák formájában jelentkeztek. A hypotenzió és a ventricularis arrhythmia, mint mellékhatás, pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél észlelt magasabb előfordulási gyakorisága miatt a vernakalantot óvatosan kell alkalmazni a hemodinamikailag stabil, NYHA I-II funkcionális stádiumú, pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél a korábban dokumentált balkamra ejekciós frakció (LVEF) ? 35%, a vernakalant alkalmazásával korlátozott a tapasztalat. Alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt. Alkalmazása a NYHA III vagy NYHA IV stádiumú pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Szívbillentyű-betegség A szívbillentyű-betegségben szenvedő, vernakalantot kapó betegeknél az alkalmazást követő 24 órában magasabb volt a ventricularis arrhythmiás események előfordulási gyakorisága. Az első 2 órában a vernakalanttal kezelt betegek 6,4%-ánál fordult elő ventricularis arrhythmia, míg a placebót kapó betegek egyikénél sem fordult elő. Ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Pitvari flattern A vernakalantot nem találták hatásosnak a típusos, primer pitvari flattern szinuszritmussá történő konvertálására. A vernakalantot kapó betegeknél az adagolást követő első 2 órában magasabb az incidenciája a pitvari flatternné történő konverziónak. Ez a kockázat magasabb azoknál a betegeknél, akik I-es csoportba tartozó antiarrhythmiás szereket kapnak (lásd 4.8 pont). A kezelés következtében kialakuló pitvari flattern észlelésekor az infúzió folytatását mérlegelni kell (lásd 4.2 pont). A forgalomba hozatal utáni tapasztalatoknál ritka esetekben a pitvari flattern 1:1 arányú atrioventricularis átvezetése figyelhető meg. Egyéb, nem vizsgált betegségek és állapotok A vernakalantot 440 ms-nál rövidebb, nem korrigált QT-távolságú betegeknek a torsade de pointes kockázatának növekedése nélkül adták. Ezen kívül nem vizsgálták klinikailag jelentős valvularis stenosisban, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathiában, restrictiv cardiomyopathiában vagy constrictiv pericarditisben szenvedő betegeknél, és alkalmazása ilyen esetekben nem javasolható. A pacemakerrel rendelkező betegeknél a vernakalanttal szerzett tapasztalat korlátozott. Mivel az előrehaladott májkárosodásban szenvedő betegekkel a klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalat korlátozott, ezért ezeknél a betegeknél a vernakalant alkalmazása nem javasolt. Az első és a második infúzió utáni ismételt adagokról nincsenek klinikai adatok. Elektromos cardioversio A kezelésre nem reagáló betegeknél egyenárammal végzett cardioversio mérlegelhető. Az adagolást követő 2 órán belül egyenárammal végzett cardioversióval nincs klinikai tapasztalat. Antiarrhythmiás gyógyszer alkalmazása a vernakalant alkalmazása előtt vagy után Az adatok hiánya miatt a vernakalant nem javasolható olyan betegek számára, akiknek 4-24 órával a vernakalant alkalmazása előtt (I-es és III-as csoportba tartozó) antiarrhythmiás gyógyszereket adtak intravénásan. Tilos adni olyan betegeknek, akik 4 órával a vernakalant alkalmazása előtt (I-es és III-as csoportba tartozó) intravénás antiarrhythmiás gyógyszereket kaptak (lásd 4.3 pont). A korlátozott tapasztalat miatt a vernakalantot óvatosan kell alkalmazni a szájon át (I-es és III-as csoportba tartozó) antiarrhythmiás gyógyszereket kapó betegeknél. Az I-es csoportba tartozó antiarrhythmiás gyógyszereket kapó betegeknél magasabb lehet a pitvari flattern kockázata (lásd fent). A vernakalant adását követő első 4 órában intravénás ritmuskontrollra való (I-es és III-as csoportba tartozó) antiarrhythmiás szer alkalmazásával korlátozott a tapasztalat, ezért ezeket a szereket ezalatt az időszak alatt tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont). A vernakalant adása után 2 órával per os, fenntartó antiarrhythmiás kezelés folytatása vagy elkezdése mérlegelhető. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer 32 mg nátriumot tartalmaz 200 mg-os injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által felnőtteknek ajánlott napi maximális 2 g nátriumbevitel 1,6%-ának. Ez a gyógyszer 80 mg nátriumot tartalmaz 500 mg-os injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által felnőtteknek ajánlott napi maximális 2 g nátriumbevitel 4%-ának. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A vernakalant kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Beadását követő első 2 órán belül szédülésről számoltak be (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Egy betegnél, aki 5 perc alatt kapott 3 mg/ttkg vernakalantot (a javasolt 10 perc helyett), hemodinamikailag stabil, széles komplexű tachycardia alakult ki, ami következmény nélkül szűnt meg. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Tilos alkalmazni a vernakalantot olyan betegeknél, akik (I-es és III-as csoportba tartozó) intravénás antiarrhythmiás szereket kaptak a vernakalant alkalmazását megelőző 4 órán belül (lásd 4.3 pont). A klinikai fejlesztési program alatt a per os fenntartó antiarrhythmiás kezelést minimum a vernakalant adását követő 2 órában felfüggesztették. A vernakalant adása után 2 órával egy per os, fenntartó antiarrhythmiás kezelés folytatása vagy elkezdése mérlegelhető (lásd 4.3 és 4.4 pont). Bár a vernakalant a CYP2D6 szubsztrátja, a populációs farmakokinetikai elemzések azt igazolták, hogy az egyidejűleg CYP2D6-inhibitor kezelésben nem részesülő betegeknél észlelthez képest nem volt lényeges különbség a vernakalant akut expozíciójában (Cmax és AUC0-90min), ha a vernakalant infúzióját megelőző 1 napon belül gyenge vagy erős CYP2D6-inhibitorokat adtak. Ezen kívül a gyenge CYP2D6-metabolizálóknál a vernakalant akut expozíciója csak minimálisan tért el az extenzíven metabolizálókétól. A CYP2D6-metabolizáló státusz alapján, vagy akkor, ha a vernakalantot 2D6-inhibitorokkal adják egyidejűleg, nem szükséges a vernakalant dózisának módosítása. A vernakalant a CYP2D6 közepesen erős, kompetitív inhibitora. Azonban a vernakalant rövid ideig tartó intravénás adásának, a vernakalant rövid felezési ideje és a 2D6-gátlás ebből eredő átmeneti természete következtében várhatóan nincs jelentős hatása a tartósan adott 2D6-szubsztrátok farmakokinetikájára. A gyors eloszlás és a tranziens expozíció, az alacsony fehérjekötődés, más, vizsgált CYP P450 enzimek (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 vagy 2E1) gátlásának hiánya, valamint a P-glikoprotein gátlásnak a digoxin-transzport vizsgálatban észlelt hiánya következtében az infúzióban adott vernakalant várhatóan nem okoz jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A vernakalant adását követő első 24 órában a leggyakrabban (> 5%) jelentett mellékhatások a dysgeusia (ízérzészavar) (17,9%), tüsszögés (12,5%) és a paraesthesia (6,9%) voltak. Ezek a reakciók az infúzió adása körüli időben alakultak ki, átmeneti jellegűek voltak, és csak ritkán korlátozták a kezelést. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alább bemutatott mellékhatásprofil a klinikai vizsgálatok összesített elemzésén, az engedélyezést követő biztonságossági vizsgálaton és a spontán jelentéseken alapul. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000). 1. táblázat: Mellékhatások a Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Dysgeusia Gyakori: Paraesthesia; szédülés Nem gyakori: Hypaesthesia; égő érzés; parosmia; syncope; somnolencia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: Fokozott könnyezés; szem irritáció; látásromlás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: Bradycardia b; pitvari flattern b Nem gyakori: Sinus leállás; ventricularis tachycardia; palpitatiok; balszár-blokk; ventricularis extrasystolék; elsőfokú AV-blokk; teljes AV-blokk; jobbszár-blokk; sinus bradycardia; az EKG-n a QRS-komplexum megnyúlása; cardiogen sokk; megemelkedett diasztolés vérnyomás Ritka: Pitvari flattern 1:1 arányú atrioventricularis átvezetéssel b, c Érbetegségek és tünetek Gyakori: Hypotonia Nem gyakori: Kipirulás; hőhullám; sápadtság Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Tüsszögés Gyakori: Köhögés; nasalis diszkomfortérzés Nem gyakori: Dyspnoe; torokirritáció; oropharyngealis fájdalom; orrdugulás; fulladásérzés; fojtogató érzés; rhinorrhoea Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hányinger; oralis paraesthesia; hányás Nem gyakori: Szájszárazság; diarrhoea; oralis hypaesthesia; sürgető székletürítési inger A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Pruritus; hyperhidrosis Nem gyakori: Generalizált pruritus; hideg veríték A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: Végtagfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fájdalom az infúzió beadási helyén; forróságérzet; paraesthesia az infúzió beadási helyén Nem gyakori: Fáradtság; irritáció az infúzió beadási helyén; túlérzékenység az infúzió beadási helyén; pruritus az infúzió beadási helyén; rossz közérzet a A táblázatban lévő mellékhatások a vernakalant adását követő 24 órán belül alakultak ki (lásd 4.2 és 5.2 pont), előfordulási gyakoriságuk > 0,1 % és nagyobb mint a placebónál. b Lásd az alábbi pitvari flattern és bradycardia című bekezdéseket. c A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján azonosítva. Kiválasztott mellékhatások leírása A klinikai vizsgálatok során észlelt, klinikailag jelentős mellékhatások közé tartozik a hypotonia és a ventricularis arrhythmia. (lásd 4.4 pont). Bradycardia Bradycardiát, elsősorban a szinuszritmusra történő konverzió időpontjában észleltek. A vernakalanttal kezelt betegeknél észlelt, szignifikánsan magasabb konverziós ráta mellett a vernakalanttal kezelt betegeknél az első 2 órában a bradycardiás események előfordulási gyakorisága magasabb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél (sorrendben 1,6% versus 0%). Azoknál a betegeknél, akiknél a szinuszritmus nem állt vissza, az adag beadását követő első 2 órában a bradycardiás események előfordulási gyakorisága a placebóval és a vernakalanttal kezelt csoportban hasonló volt (sorrendben 4,0% és 3,8%). Általánosságban a bradycardia a kezelés abbahagyására és/vagy atropin adására jól reagált. Pitvari flattern A vernakalantot kapó pitvarfibrilláló betegeknél az adag beadását követő első 2 órában magasabb volt a pitvari flatternbe történő konverzió (1,2% versus 0% a placebo esetén). Az infúzió fentiek szerint ajánlott folytatásával ezeknek a betegeknek a többségénél visszaáll a szinuszritmus. A fennmaradó betegeknél elektromos cardioversio ajánlható. A mai napig a klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknél a vernakalant-kezelést követően pitvari flattern alakult ki, nem alakult ki 1:1 arányú atrioventricularis átvezetés. A forgalomba hozatal utáni tapasztalatoknál azonban ritka esetekben a pitvari flattern 1:1 arányú atrioventricularis átvezetése figyelhető meg. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek, egyéb antiarrhythmiás szerek, I-es és III-as csoport, ATC kód: C01BG11 Hatásmechanizmus A vernakalant egy antiarrhythmiás gyógyszer, ami kedvezően hat a pitvarra, és meghosszabbítja a pitvar refrakteritását és a frekvenciától függően lassítja az impulzusvezetést. Az elképzelések szerint ezek, a refrakteritásra és vezetésre gyakorolt, fibrilláció-ellenes hatások gátolják a re-entry mechanizmust, és a pitvarfibrilláció alatt a pitvarban felerősödnek. A vernakalantnak a kamraival szemben a pitvari refrakteritásra gyakorolt, relatív szelektivitása feltehetőleg az ioncsatornák által szabályozott kamrai áramok blokkolása nélkül, a pitvarban kialakuló áramok blokkolásának, valamint a fibrilláló pitvar egyedülálló elektrofiziológiai állapotának az eredménye. Ugyanakkor a kationáramok, köztük a kamrákban jelenlévő hERG (human Ether-a-go-go Related Gene) -csatornák és cardiális feszültség-függő nátriumcsatornák blokkolását igazolták. Farmakodinámiás hatások Preklinikai vizsgálatokban a vernakalant a pitvari akciós potenciál minden fázisában blokkolja az áramokat, köztük a specifikusan a pitvarban kialakuló káliumáramot is (pl. az ultragyors, késői egyenirányító káliumáramot és az acetilkolin-dependens káliumáramot). Pitvarfibrilláció alatt a nátriumcsatornák frekvencia- és feszültségfüggő blokkja a gyógyszer hatását a lassabb pulzusszámmal verő, normálisan polarizált kamra helyett még inkább a gyorsan aktiválódó és részlegesen repolarizálódó pitvarszövet irányába fókuszálja. Emellett a vernakalantnak a nátriumáram késői komponensét blokkoló képessége korlátozza a kamrában lévő káliumáram blokádja által indukált ventricularis repolarizációra gyakorolt hatásait. A késői nátriumáram blokkolásával párosuló, pitvarszöveten érvényesülő hatásai arra utalnak, hogy a vernakalant alacsony proarrhythmiás potenciállal bír. Összességében a vernakalant cardialis kálium- és nátriumáramra gyakorolt hatásainak kombinációja főként a pitvarra irányuló, jelentős antiarrhythmiás hatást eredményez. Egy betegeken végzett elektrofiziológiai vizsgálatban a vernakalant dózisfüggő módon, szignifikánsan meghosszabbította a pitvari effektív refrakter periódust, ami nem járt a kamrai effektív refrakter periódus szignifikáns meghosszabbodásával. A III. fázisú vizsgálat populációjában a vernakalanttal kezelt betegeknél a placebót kapókhoz képest megnyúlt a pulzusszámra korrigált QT-idő (Fridericiaféle korrekció szerint, QTcF) (sorrendben 22,1 ms és 18,8 ms, az első és a második infúzió utáni, placebóra korrigált csúcs). Az infúzió elindítása után 90 perccel ez a különbség 8,1 ms-ra csökkent. Klinikai hatásosság és biztonságosság A klinikai vizsgálat tervezete: A vernakalant pitvarfibrilláló betegek kezelése során mutatott klinikai hatásosságát három randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (ACT I, ACT II és ACT III), valamint egy aktív komparátorral, az intravénás amiodaronnal végzett összehasonlító vizsgálatban (AVRO) értékelték. Az ACT II és az ACT III vizsgálatba néhány, típusos pitvari flatternnel bíró beteget is bevontak, és a vernakalant hatástalannak bizonyult a pitvari flattern konverziójára. A klinikai vizsgálatokban a vernakalant adása előtti antikoaguláns-kezelés szükségességét a kezelőorvos a saját klinikai tapasztalata alapján ítélte meg. A 48 óránál rövidebb ideje tartó pitvarfibrilláció esetén megengedett volt az azonnali cardioversio. A 48 óránál hosszabb ideje tartó pitvarfibrilláció esetén a terápiás irányelvek szerinti antikoaguláns-kezelés szükséges volt. Az ACT I és az ACT III vizsgálat a vernakalantnak a tartósan, > 3 órája, de legfeljebb 45 napja pitvarfibrilláló betegek kezelése során mutatott hatásosságát értékelte. Az ACT II vizsgálat a vernakalant hatásosságát olyan betegeknél értékelte, akiknél a pitvarfibrilláció < 3 napja tartott egy nemrégiben elvégzett coronaria bypass graft műtét (CABG) és/vagy billentyűműtét után (a pitvarfibrilláció több mint 1 nappal, de kevesebb mint 7 nappal a műtét után kezdődött). Az AVRO vizsgálat a vernakalant és az intravénásan adott amiodaron hatását hasonlította össze olyan betegeknél, akiknél a pitvarfibrilláció nemrégiben kezdődött (3 óra-48 óra). A betegek mindegyik vizsgálatban egy 10 percig tartó, 3,0 mg/ttkg-os dózisú BRINAVESS infúziót (vagy annak megfelelő placebót) kaptak, amit egy 15 percig tartó obszervációs időszak követett. Ha a betegnek a 15 percig tartó obszervációs időszak végén pitvarfibrillációja vagy pitvari flatternje volt, akkor egy második, 10 percig tartó, 2,0 mg/ttkg-os dózisú BRINAVESS infúziót (vagy annak megfelelő placebót) adtak neki. Sikeres kezelésnek (a kezelésre reagálónak) azt definiálták, ha a pitvarfibrilláció 90 percen belül szinuszritmusra váltott. A kezelésre nem reagáló betegeket a kezelőorvos a standard terápiás elvek szerint kezelte. Hatásosság tartósan pitvarfibrilláló betegeknél (ACT I és ACT III) Az elsődleges hatásossági végpont azoknak, a rövid ideje pitvarfibrilláló (3 óra - 7 nap) betegeknek az aránya volt, akiknél a kezelés hatására a pitvarfibrilláció a vizsgálati gyógyszer első expozícióját követő 90 percen belül minimum egy percen át szinuszritmussá konvertálódott. A hatásosságot összesen 390, hemodinamikailag stabil, hypertoniás (40,5%), ischaemiás szívbetegségben (12,8%), szívbillentyű-betegségben (9,2%) és pangásos szívelégtelenségben szenvedő (10,8%), rövid ideje pitvarfibrilláló felnőtt betegnél vizsgálták. Ezekben a vizsgálatokban a vernakalant-kezelés a placebóhoz viszonyítva hatásosan konvertálta a pitvarfibrillációt szinuszritmussá (lásd 2. táblázat). A pitvarfibrilláció szinuszritmussá történő konverziója gyorsan kialakult (a kezelésre reagálóknál a konverzió medián időtartama az első infúzió elindításától számítva 10 perc volt), és a szinuszritmus 24 órán át fennmaradt (97%). A vernakalant adagolási ajánlása egy titrált kezelés, esetleg két lépésben adagolva. Az elvégzett klinikai vizsgálatokban a második dózis additív hatását, ha volt egyáltalán, nem lehetett az elsőtől függetlenítve megállapítani. 2. táblázat: A pitvarfibrilláció szinuszritmussá történő konverziója az ACT I és az ACT III vizsgálatokban A pitvarfibrilláció időtartama ACT I ACT III BRINAVESS Placebo p-érték† BRINAVESS Placebo p-érték† > 3 óra - ? 7 nap 74/145 (51,0%) 3/75 (4,0%) < 0,0001 44/86 (51,2%) 3/84 (3,6%) < 0,0001 †Cochran-Mantel-Haenszel-féle teszt Kimutatták, hogy a vernakalant a szinuszritmusra történő konverzióval együtt enyhíti a pitvarfibrilláció tüneteit. Az életkor, a nem, a frekvenciakontrollt biztosító gyógyszer, az antiarrhythmiás gyógyszer, valamint a warfarin alkalmazása, az anamnaesisben szereplő ischaemiás szívbetegség, a vesekárosodás vagy a citokróm P450 2D6 enzim expressziója alapján nem észleltek jelentős különbségeket a biztonságosságban vagy a hatásosságban. A vernakalant-kezelés nem befolyásolta az elektromos cardioversióra adott válaszarányt (beleértve a sikeres cardioversióhoz szükséges elektromos sokkolások medián számát vagy a joule-okat) azokban az esetekben, amikor azt a vizsgálati gyógyszer adását követő 2-24 óra alatt kísérelték meg. Annál, az összesen 185, hosszabb ideje fennálló (> 7 nap és ? 45 nap) pitvarfibrillációban szenvedő betegnél, akiknél a pitvarfibrilláció konverzióját szekunder hatásossági végpontként értékelték, nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget a vernakalant és a placebo között. Hatásosság olyan betegeknél, akiknél szívműtét után alakult ki pitvarfibrilláció (ACT II) A szívműtét után pitvarfibrilláló betegeknél a hatásosságot az ACT II vizsgálatban értékelték, ami egy III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú vizsgálat (ACT II) volt, és amit 150 olyan, tartósan (3-72 órája) pitvarfibrilláló betegnél végeztek, ami egy coronaria bypass graft műtétet és/vagy billentyűműtétet követően legalább 24 órával és legfeljebb 7 napon belül alakult ki. A vernakalant-kezelés hatásosan konvertálta a pitvarfibrillációt szinuszritmussá (47,0 % vernakalant esetén, 14,0 % placebo esetén; p-érték = 0,0001). A pitvarfibrilláció szinuszritmussá történő konverziója gyorsan kialakult (a konverzióig eltelt medián időtartama az infúzió elindításától számítva 12 perc volt). Az amiodaronhoz viszonyított hatásosság (AVRO) A vernakalantot 116, pitvarfibrilláló betegnél (3-48 óra), köztük hypertoniás (74,1%), ischaemiás szívbetegségben (19%), szívbillentyű-betegségben (3,4%) és pangásos szívelégtelenségben szenvedő (17,2%) betegeknél vizsgálták. A vizsgálatban egyetlen NYHA III/IV stádiumú beteg sem vett részt. Az AVRO vizsgálatban az amiodaron infúziót 2 óra alatt adták be (azaz 1 órás, 5 mg/ttkg-os telítő dózis, amit 1 órán át egy 50 mg-os fenntartó infúzió követett). Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a kezelés megkezdése után 90 perccel szinuszritmus alakult ki, a levonható következtetéseket az ezen időtartam alatt észlelhető hatásokra korlátozva. A vernakalant-kezelés a 90. percre a betegek 51,7%-át állította át szinuszritmusra, szemben az amiodaront kapó betegek 5,2%-ával, ami az amiodaronhoz képest a pitvarfibrillációról szinuszritmusra történő, első 90 percen belüli konverzió szignifikánsan gyorsabb sebességét eredményezte (lograng p-érték < 0,0001). A forgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálatokból származó hatásosság A forgalomba hozatalt követően végzett SPECTRUM hatásossági vizsgálatot 1778 beteg 2009 BRINAVESS kezelési epizódjának értékelésével végezték. A hatásosságot azok aránya alapján értékelték, akiknél a szinuszritmus az infúzió elkezdését követő 90 percben legalább 1 percre helyreállt. Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknél a 90 perces időszak alatt elektromos cardioversiót alkalmaztak, vagy akik a conversio eléréséhez I-es/III-as csoportba tartozó intravénás antiarrhythmiás gyógyszereket kaptak. Összeségében a BRINAVESS a betegek 70,2%-ánál (1359/1936) volt hatásos. A szinuszritmus helyreállásáig eltelt idő medián értéke azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgáló megerősítette a szinuszritmus helyreállását, 12 perc volt, és a kezelési epizódok többségében (60,4%) csak egy infúziót adtak. A SPECTRUM vizsgálatban a III. fázisú vizsgálatokkal összehasonlítva magasabb (70,2%, illetve 47-51%) cardioversio-arányt figyeltek meg, ami korrelál a rövidebb pitvarfibrillációs periódus időtartamával (az időtartam medián értéke 11,1 óra a SPECTRUM, illetve 17,7-28,2 óra a klinikai vizsgálatokban). Amennyiben azokat az eseteket tekintjük terápiás sikertelenségnek, amikor a BRINAVESS infúziót követő 90 percben elektromos cardioversiót, intravénás antiarrhythmiás gyógyszereket vagy per os propafenon/flekainid-kezelést alkalmaztak, továbbá azokat is, amikor a szinuszritmus az infúziót követő 90 percben nem állt helyre legalább 1 percre, akkor a conversiós arány a BRINAVESS infúziót kapó 2009 betegre vonatkozóan 67,3% (1352/2009) volt. A terápiás indikáció (pl. nem sebészeti és szívműtét után lévő betegek) alapján végzett elemzés során nem találtak lényeges különbséget. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a vernakalant vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől pitvarfibrillációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A betegeknél a vernakalant átlagos plazma csúcskoncentrációja egyetlen, 10 percig tartó, 3,0 mg/ttkg-os dózisú vernakalant-hidroklorid infúzió után 3,9 mikrogramm/ml, és egy második, 2,0 mg/ttkg-os dózisú infúzió után 4,3 mikrogramm/ml volt úgy, hogy a dózisok között 15 perces szünet volt. Eloszlás A vernakalant nagymértékben és gyorsan eloszlik a szervezetben, a megoszlási térfogata megközelítőleg 2 l/kg. A Cmax és az AUC 0,5 mg/ttkg és 5 mg/ttkg között a dózissal arányos volt. A betegeknél a vernakalant jellemző, becsült teljestest-clearance-e 0,41 l/óra/ttkg volt. A vernakalant szabad frakciója a humán szérumban 1-5 mikrogramm/ml-es koncentrációtartományban 53-63%. Elimináció A vernakalant az extenzív CYP2D6 metabolizálóknál főként CYP2D6-mediálta O-demetiláció útján eliminálódott. A gyenge CYP2D6 metabolizálóknál az elimináció fő mechanizmusa a glükuronidáció és a renalis excretio. A vernakalant átlagos eliminációs felezési ideje megközelítőleg 3 óra volt az extenzív CYP2D6 metabolizálóknál és megközelítőleg 5,5 óra a gyengén metabolizálóknál. 24 óra elteltével a vernakalant-szint jelentéktelennek tűnik. Különleges betegcsoportok A vernakalant akut farmakokinetikáját nem befolyásolja jelentősen a nem, az anamnaesisben szereplő pangásos szívelégtelenség, a vesekárosodás vagy a béta-blokkolók és más gyógyszerek, köztük a warfarin, metoprolol, furoszemid és digoxin együttes alkalmazása. Májkárosodásban szenvedő betegeknél az expozíció 9-25 %-kal emelkedett. Sem ezekben az esetekben, sem az életkor, a szérumkreatininszint vagy a CYP2D6 metabolizáló státusz alapján nem szükséges a dózisának módosítása. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, egyszeri- és ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A reprodukciót illetően, a vernakalantnak az egyetlen intravénás vernakalant dózis után elért humán expozíciós szinthez (AUC) hasonló vagy az alatti expozíciós szintet (AUC) eredményező intravénás adagolása után nem észlelték a terhességre, az embryofoetalis fejlődésre, a szülésre vagy a postnatális fejlődésre gyakorolt hatását. Az embryofoetalis fejlődési vizsgálatokban a vernakalant napi kétszeri per os adása, ami az embereknél az egyetlen intravénás vernakalant dózis adása után elért expozíciós szintnél (AUC) általában magasabb expozíciós szintet eredményezett, a legmagasabb, vizsgált dózisokban patkányoknál malformációkat okozott (torz/hiányzó/fuzionált koponyacsontokat, köztük szájpadhasadékot, hajlott radiust, hajlott/torz scapulát, beszűkült tracheát, hiányzó pajzsmirigyet, le nem szállt testiseket), és nyulaknál növelte az embryofoetalis lethalitást, és a fuzionált és/vagy számfeletti sternum-szegmensű foetusok számának növekedését idézte elő. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Egyszer használatos üveg (I-es típusú) injekciós üveg, klórbutil gumidugóval alumínium zárókupakkal. Az egy injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben vagy 10 ml koncentrátum vagy 25 ml koncentrátum van. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A beadás előtt minden lépést olvasson el! A beadáshoz infúziós pumpa alkalmazása preferált. Azonban az injekciós pumpa is elfogadható, feltéve, hogy a meghatározott infúziós idő alatt a számított térfogat pontosan beadható. A BRINAVESS infúzió előkészítése 1. lépés: A beadás előtt szemügyre kell venni a BRINAVESS injekciós üveget, és ellenőrizni kell, hogy az oldat nem tartalmaz-e látható részecskéket vagy nem színeződött-e el. Olyan injekciós üveget, amelyben részecskék vagy elszíneződés látható, nem szabad felhasználni. Megjegyzés: A BRINAVESS koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény színe a színtelen és a halványsárga között változhat. A színnek ezen a tartományon belüli változása nem befolyásolja a hatásosságot. 2. lépés: A koncentrátum hígítása A megfelelő alkalmazás biztosítása érdekében a kezelés kezdetén elegendő mennyiségű BRINAVESS 20 mg/ml koncentrátumot kell előkészíteni, hogy az biztosan elegendő legyen az első és a második infúzió beadásához. Az alábbi hígítási útmutatót követve készítsen 4 mg/ml-es koncentrációjú oldatot: Ha a beteg testtömege ? 100 kg: 25 ml BRINAVESS 20 mg/ml koncentrátumot kell 100 ml oldószerhez adni. Ha a beteg testtömege > 100 kg: 30 ml BRINAVESS 20 mg/ml koncentrátumot kell 120 ml oldószerhez adni. A hígításhoz javasolt oldószerek: 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció, Ringer-laktát oldatos injekció vagy 5%-os glükóz oldatos injekció. 3. lépés: Az oldat megvizsgálása A hígított, steril oldatnak tisztának és a színtelentől a halványsárgáig terjedő színűnek kell lennie. A beadás előtt újra szemügyre kell venni az oldatot, és ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e látható részecskéket vagy nem színeződött-e el. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. A hígított steril koncentrátum kémiailag és fizikailag stabil marad legfeljebb 25 °C-on, 12 órán át. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor felhasználásra kész állapotban a felhasználás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, de az normális esetben 2 °C - 8 °C közötti hőmérsékleten sem lehet hosszabb mint 24 óra, kivéve, ha a hígítás ellenőrzötten és validáltan aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Correvio 15 rue du Bicentenaire 92800 Puteaux Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI EU/1/10/645/001 EU/1/10/645/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. szeptember 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. szeptember 6. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A vernakalant-hidroklorid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során ismételt per os expozíciót követően malformációkat igazoltak (lásd 5.3 pont). A vernakalant alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a vernakalant / a vernakalant metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. A vernakalantnak / a vernakalant metabolitjainak állati tejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ. Az anyatejjel táplált újszülöttre / csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Szoptató nőknél történő alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Termékenység Állatkísérletekben nem mutatták ki, hogy a vernakalant megváltoztatná a fertilitást. | 
