Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: tápcsatorna és anyagcsere, peptikus fekély és gastrooesophagealis reflux betegség (GORD) gyógyszerei, protonpumpa-gátlók.
ATC-kód: A02BC04

Hatásmechanizmus: A rabeprazol-nátrium az antiszekréciós vegyületek, szubsztituált benzimidazolok csoportjába tartozik, nem mutat anticholinerg vagy H2-hisztamin-antagonista tulajdonságokat, de gátolja a gyomorsav-szekréciót a H+/K+-ATP-áz enzim (sav- vagy protonpumpa) specifikus gátlásával. A hatás dózisfüggő és a kiváltó ingertől függetlenül mind a bazális, mind a stimulált savszekréció gátlásához vezet. Állatkísérletek azt mutatják, hogy az alkalmazás után a rabeprazol-nátrium gyorsan eltűnik a plazmából és a gyomornyálkahártyából egyaránt. Minden beadott adag után a rabeprazol mint gyenge bázis gyorsan felszívódik, és a parietális sejtek savas környezetében koncentrálódik. A rabeprazol protonálás révén átalakul aktív szulfonamid formává, és reakcióba lép a protonpumpa szabad ciszteinjeivel.

Antiszekréciós aktivitás: 20 mg rabeprazol-nátrium szájon át történő alkalmazása után az antiszekréciós hatás kezdete egy órán belül, míg a maximális hatás 2-4 óra elteltével alakul ki. A bazális és a táplálék által stimulált savkiválasztást gátló hatás 23 órával a rabeprazol-nátrium első adagjának bevétele után 69%-os, illetve 82%-os, és a gátló hatás legfeljebb 48 órán keresztül tart. A rabeprazol-nátrium savkiválasztásra gyakorolt gátló hatása az ismételt napi egyszeri adagolással kismértékben nő, és 3 nap után éri el az egyensúlyi állapotot (steady state). A gyógyszer alkalmazásának megszakítása esetén a szekréciós aktivitás 2-3 napon belül normalizálódik.

Bármely okból bekövetlkező gyomorsav-csökkenés esetén, beleértve a protonpumpa-gátlók alkalmazását, mint pl. a rabeprazol, a gastrointestinális traktusban normál esetben is jelenlévő baktériumok száma megnő. A protonpumpa-gátlóval történő kezelés, belértve a Rabeprazol 1 A Pharma gyomornedv-ellenálló tablettát, növelheti olyan gastrointestinális fertőzések kialakulását, mint pl. a Salmonella, a Campylobacter, vagy a Clostridium difficile infekciók.

Szérum gasztrin hatások: Klinikai vizsgálatokban a betegeket naponta egyszer 10 mg vagy 20 mg rabeprazol-nátriummal kezelték legfeljebb 43 hónapon át. A szérum gasztrinszint az első 2-8 hét alatt emelkedett, válaszul a savszekréciót gátló hatásra, és stabil maradt a kezelés folytatása során. A kezelés megszakítása után a gasztrin értékek rendszerint 1-2 héten belül visszatértek a kezelés előtti szintre.

8 hétig rabeprazol- vagy összehasonlító kezelésben részesülő, több, mint 500 beteg antrumból és fundusból származó gyomorbiopszia-mintái nem mutattak elváltozást az ECL-sejt hisztológiája, a gastritis foka, az atrófiás gastritis előfordulási gyakorisága, az intestinalis metaplázia, vagy a H. pylori fertőzés megoszlása szempontjából. Több, mint 250 beteg 36 hónapos folyamatos kezelése során nem találtak jelentős eltérést a kiindulási értékekhez viszonyítva.

Egyéb hatások: a rabeprazol-nátriummal kapcsolatban eddig nem találtak a központi idegrendszerre, a szív- és érrendszerre, valamint a légzőrendszerre kifejtett szisztémás hatásokat. A 2 hétig szájon át adott 20 mg rabeprazol-nátrium nem befolyásolta a pajzsmirigyműködést, a szénhidrát-metabolizmust vagy a parathyroid hormonok, kortizol, ösztrogén, tesztoszteron, prolaktin, kolecisztokinin, szekretin, glükagon, follikulus stimuláló hormon (FSH), luteinizáló hormon (LH), renin, aldoszteron vagy szomatotrop hormon keringési szintjét.

Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a rabeprazol-nátrium és az amoxicillin között nem lépnek fel klinikailag szignifikáns kölcsönhatások. A rabeprazol nem befolyásolja hátrányosan az amoxicillin és a klaritromicin plazmakoncentrációját, amikor egyidejűleg alkalmazzák a felső gastrointestinalis szakasz H. pylori fertőzésének megszüntetése céljából.

A szekréciót gátló gyógyszerekkel végzett kezelés alatt a savszekréció csökkenésére adott válaszként a szérum gasztrinszint emelkedik. A gyomor csökkent aciditása miatt a CgA is emelkedik.
A megnövekedett CgA szint zavarhatja a neuroendokrin tumorok vizsgálatait.

A rendelkezésre álló, publikált bizonyítékok arra utalnak, hogy a proton pumpa gátlókat a CgA mérések előtt 5-14 nappal fel kell függeszteni. Ez lehetővé teszi, hogy a PPI kezelést követően esetleg hamisan emelkedett CgA szint visszatérjen a referencia tartományba.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A Rabeprazol 1 A Pharma gyomornedv-ellenálló tabletta egy rabeprazol-nátrium tartalmú, bélben oldódó bevonattal ellátott (gyomornedv-ellenálló) készítmény. Ez a gyógyszerforma azért szükséges, mert a rabeprazol sav hatására bomlik. A rabeprazol felszívódása tehát csak azután kezdődik meg, hogy a filmtabletta elhagyta a gyomrot. A felszívódás gyors, 20 mg-os adag bevételét követően a csúcskoncentráció a plazmában megközelítőleg 3,5 óra múlva alakul ki. 10 mg-40 mg dózistartományban a rabeprazol csúcskoncentrációja a plazmában (Cmax) és a görbe alatti terület (AUC) lineárisan alakul. A szájon át adott 20 mg-os adag abszolút biohasznosulása (az intravénás alkalmazáshoz viszonyítva) kb. 52%, mely nagyrészt a preszisztémás metabolizmusnak köszönhető. A biohosznosulás a jelek szerint nem növekszik ismételt adagolás esetén. Egészséges egyénekben a plazma felezési ideje megközelítőleg 1 óra (0,7-1,5 óra), és a teljes clearance 283?98 ml/percre tehető. Nem lépett fel klinikailag releváns kölcsönhatás a bevitt táplálékkal. Sem az elfogyasztott táplálék, sem az adagolásra választott napszak nem befolyásolja a rabeprazol-nátrium felszívódását.

Eloszlás
A rabeprazol megközelítőleg 97%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció és elimináció
A többi protonpumpa-gátlóhoz (PPI) hasonlóan a rabeprazol-nátrium a citokróm P450 (CYP450) hepatikus gyógyszermetabolizáló rendszeren keresztül metabolizálódik. Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a rabeprazol-nátriumot a CYP450 izoenzimek (CYP2C19 és CYP3A4) metabolizálják. Ezekben a vizsgálatokban a várható humán plazmakoncentráció mellett a rabeprazol nem serkenti és nem is gátolja a CYP3A4 hatását, és jóllehet az in vitro vizsgálatok nem mindig utalnak az in vivo státuszra, ezek az eredmények azt mutatják, hogy nem várható kölcsönhatás a rabeprazol és a ciklosporin között. Emberben a tioéter (M1) és a karboxilsav (M6) a fő plazmametabolitok, míg a kisebb metabolitokat, mint a szulfont (M2), a dezmetil-tioétert (M4) és a merkaptursav konjugátumot (M5) alacsonyabb szinteken figyelték meg. Csak a dezmetil metabolitnak (M3) van kisebb antiszekréciós hatása, de az nem jelenik meg a plazmában.
14C-vel jelzett, egyszeri, 20 mg rabeprazol-nátrium per os alkalmazása után a gyógyszer változatlan formában nem jelent meg a vizeletben. Az alkalmazott adag megközelítőleg 90%-a távozott a vizelettel, főleg két metabolit formájában: merkaptursav konjugátumként (M5) és karboxilsavként (M6), továbbá két ismeretlen metabolitként. A dózis maradéka a széklettel távozott.

Nem
Egyszeri 20 mg-os adag alkalmazása után nincs szignifikáns különbség a nemek között a farmakokinetikai adatok tekintetében, figyelembe véve a testtömeget és a testmagasságot.

Veseműködési zavar
Stabil, végállapotú, fenntartó hemodialízist igénylő veseelégtelenségben (kreatinin-clearance ?5 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeknél a rabeprazol egészséges önkéntesekéhez igen hasonló diszpozíciót mutatott. Az AUC és a Cmax értékek ezeknél a betegeknél kb. 35%-kal alacsonyabbak voltak, mint egészséges önkéntesekben. A rabeprazol átlagos felezési ideje egészséges önkénteseknél 0,82 óra, míg betegeknél a hemodialízis ideje alatt 0,95 óra, a hemodialízis után 3,6 óra volt. A gyógyszer-clearance a fenntartó hemodialízist igénylő vesebetegeknél megközelítőleg kétszeres volt az egészséges önkéntesekhez viszonyítva.

Májműködési zavar
Enyhe és középsúlyos krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri, 20 mg rabeprazol alkalmazása után az AUC megkétszereződött, míg a felezési idő 2-3-szoros lett az egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Mindamellett, 7 napon át, napi 20 mg rabeprazol alkalmazásakor az AUC csak másfélszeresére és a Cmax csak 1,2-szeresére nőtt. Májkárosodásban szenvedő betegeknél a rabeprazol felezési ideje 12,3 óra volt az egészséges önkéntesek esetében mért 2,1 órával szemben. A farmakodinámiás válasz (gyomor-pH ellenőrzése) klinikai szempontból hasonló volt a két csoportban.

Idősek
A rabeprazol eliminációja valamelyest alacsonyabb volt idős betegeknél. Napi 20 mg rabeprazol-nátrium 7 napig tartó alkalmazását követően az AUC kb. a kétszeresére nőtt, a Cmax 60%-kal és a felezési idő megközelítőleg 30%-kal nőtt az egészséges, fiatal önkéntesek esetében mért értékekhez viszonyítva. Semmi nem utalt azonban a rabeprazol akkumulációjára.

CYP2C19 polimorfizmus
Napi 20 mg rabeprazol 7 napig tartó adagolását követően a CYP2C19 lassú metabolizálók AUC értéke és felezési ideje megközelítőleg 1,9-szeres, illetve 1,6-szoros növekedést mutattak a gyors metabolizálók azonos paramétereihez viszonyítva, míg a Cmax érték csak 40%-kal növekedett.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem klinikai hatásokat csak a maximális humán dózist jelentősen meghaladó adag esetén figyeltek meg, így az állatkísérletek alapján a gyógyszer veszélyessége az emberre nézve elhanyagolható.
A mutagenitási vizsgálatok kétértelmű eredményeket hoztak. A egérlimfóma-sejtvonalakon végzett tesztek eredménye pozitív, míg az in vivo mikronukleus, valamint az in vivo és in vitro DNS-repair-tesztek eredménye negatív volt.
A karcinogenitási vizsgálatok nem mutattak különös kockázatot az emberre vonatkozóan.