Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható szerek, egyéb szisztémás obstruktív
légúti betegségekre ható szerek, ATC kód: R03DX07

Hatásmechanizmus
A roflumilaszt egy PDE4-gátló, nem szteroid gyulladáscsökkentő hatóanyag, amely a COPD-vel járó
szisztémás és tüdőt érintő gyulladásra egyaránt hat. Hatásmechanizmusa a PDE4 gátlása, a PDE4 az
egyik fő ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) metabolizáló enzim, amely a COPD patogenezisében
fontos szerepet játszó strukturális és gyulladásos sejtekben található meg. A roflumilaszt célpontjai a
PDE4A, 4B és 4D splice variánsok, amelyekre a nanomoláris tartományban hasonló erősséggel hat.
A PDE4C splice variánsok iránti affinitása 5-10-szer alacsonyabb. Ez a hatásmechanizmus és
szelektivitás jellemzi a roflumilaszt N-oxidot is, ami a roflumilaszt fő aktív metabolitja.
Farmakodinámiás hatások
Kísérletes modellekben a PDE4 gátlása következtében a sejten belül megnő a cAMP-szint, és enyhül a
leukocyták, a légúti és pulmonális vascularis simaizom- és endothel-sejtek, a légúti epithel-sejtek,
valamint a fibroblasztok COPD-vel összefüggő működési zavara. A humán neutrophilek, monocyták,
macrophágok vagy lymphocyták in vitro stimulálásával, a roflumilaszt és a roflumilaszt N-oxid
elnyomja a gyulladásos mediátorok pl. leukotrién B4, reaktív oxigéngyökök, tumor-nekrózis-faktor-?,
interferon-? és granzim B, felszabadulását.
COPD-s betegeknél a roflumilaszt csökkentette a köpet neutrophil tartalmát. Emellett a roflumilaszt
mérsékelte a neutrophilek és az eosinophilek beáramlását a légutakba azoknál az egészséges
önkénteseknél, akik endotoxint kaptak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Két, megerősítő jellegű, megismételt, egy évig tartó vizsgálatban (M2-124 és M2-125) és két
kiegészítő, hat hónapig tartó vizsgálatban (M2-127 és M2-128) összesen 4768 beteget randomizáltak
és kezeltek, akik közül 2374 beteget kezeltek roflumilaszttal. Ezek párhuzamos csoportos, kettős-vak
és placebo-kontrollos vizsgálatok voltak.
Az egy évig tartó vizsgálatokban olyan betegek vettek részt, akiknek a kórtörténetében krónikus
bronchitisszel járó súlyos, ill. nagyon súlyos COPD szerepelt [FEV1 (az egy másodperc alatti
forszírozott kilégzési térfogat) az előre jelzett érték ?50%-a], az előző évben legalább egy,
dokumentált exacerbációval, és akiknek a vizsgálat megkezdésekor tüneteik voltak, amit a
köhögés-köpet-pontszám alapján határoztak meg. A vizsgálatokban a hosszú hatású béta-agonisták
(LABA) alkalmazása engedélyezett volt, és a vizsgálati populáció mintegy 50%-a használt ilyen
készítményt. A rövid hatású antikolinerg szerek (SAMA) használata azon betegek számára volt
engedélyezett, akik nem szedtek hosszú hatású béta-agonistát. A sürgősségi gyógyszert (szalbutamol
vagy albuterol) szükség szerint lehetett alkalmazni. Inhalációs kortikoszteroidok és teofillin
alkalmazása tiltott volt a vizsgálatokban. Azokat a betegeket kizárták, akiknek a kórtörténetében nem
szerepeltek exacerbációk.
Az egy évig tartó M2-124 és M2-125 vizsgálat összesített elemzése alapján a napi egyszeri
roflumilaszt 500 mikrogramm a placebóhoz képest szignifikánsan, átlagosan 48 ml-rel (bronchodilátor
előtti FEV1, elsődleges végpont, p < 0,0001) és 55 ml-rel (bronchodilátor utáni FEV1, p < 0,0001)
javította a légzésfunkciót. A légzésfunkció javulása 4 hét után, az első kontrollvizsgálat alkalmával
megmutatkozott, és egészen egy évig (a kezelési időszak végéig) fennmaradt. A közepesen súlyos
(szisztémás glükokortikoidok alkalmazását igénylő) exacerbációk vagy a súlyos (kórházi kezeléshez
és/vagy halálhoz vezető) exacerbációk aránya (betegenként és évenként) 1 év elteltével 1,142 volt a
roflumilaszt és 1,374 volt a placebo esetén, amely 16,9%-os relatív kockázatcsökkenésnek felel meg
(95%-os CI: 8,2% - 24,8%) (elsődleges végpont, p = 0,0003). A hatások a korábbi inhalációs
kortikoszteroid kezeléstől, illetve az egyidejű LABA-kezeléstől függetlenül hasonlóak voltak. A
betegeknek abban az alcsoportjában, akiknek a kórtörténetében gyakori exacerbációk szerepeltek
(legalább 2 exacerbáció az elmúlt év folyamán), az exacerbációk aránya 1,526 volt a roflumilaszt és
1,941 volt a placebo esetén, amely 21,3%-os relatív kockázatcsökkenésnek felel meg (95%-os CI:
7,5% - 33,1%). Közepesen súlyos COPD-s betegek alcsoportjánál a roflumilaszt nem csökkentette
szignifikánsan az exacerbációk arányát a placebóhoz képest.
A roflumilaszttal és LABA-val való kezelés során a közepesen súlyos vagy súlyos exacerbációk a
placebóval és LABA-val való kezeléshez képest átlagosan 21%-kal csökkentek (p = 0,0011). Az
exacerbációk betegeknél észlelt viszonylagos csökkenése egyidejű LABA alkalmazás nélkül átlagosan
15% volt (p = 0,0387). A bármilyen okból elhalálozott betegek száma azonos volt a placebóval, illetve
a roflumilaszttal kezelt csoportban (42 halálozás történt mindkét csoportban; 2,7% csoportonként;
összesített elemzés).
Összesen 2690 beteget választottak be és randomizáltak két kiegészítő, egy évig tartó vizsgálatba
(M2-111 és M2-112). Ellentétben a két, megerősítő jellegű vizsgálattal, a betegek beválasztásának
nem volt kritériuma a kórtörténetben szereplő krónikus bronchitis és a COPD exacerbáció. A
roflumilaszttal kezelt betegek közül 809 (61%) használt inhalációs kortikoszteroidokat, míg a LABA
és a teofillin használata tiltott volt. A napi egyszeri roflumilaszt 500 mikrogramm szignifikánsan,
átlagosan 51 ml-rel (bronchodilátor előtti FEV1, p < 0,0001) és 53 ml-rel (bronchodilátor utáni FEV1,
p< 0,0001) javította a légzésfunkciót a placebóhoz képest. A roflumilaszt nem csökkentette
szignifikánsan az exacerbációk (protokollban meghatározott) arányát az individuális vizsgálatokban
(relatív kockázatcsökkenés: 13,5% az M2-111 vizsgálatban és 6,6% az M2-111 vizsgálatban; p = nem
szignifikáns). A nemkívánatos események aránya független volt az egyidejű inhalációs kortikoszteroid
kezeléstől.
Két, hat hónapig tartó szupportív vizsgálatba (M2-127 és M2-128) olyan betegeket választottak be,
akiknek a vizsgálat megkezdését megelőző, minimum 12 hónapos kórtörténetében COPD szerepelt.
Mindkét vizsgálatban közepesen súlyos vagy súlyos, nem reverzíbilis légúti obstrukcióban szenvedő
betegek vettek részt, akiknek a FEV1-értéke a várható 40% - 70%-a volt. A roflumilaszt- vagy
placebo-kezelést kiegészítésként alkalmazták a folyamatos, tartós hatású bronchodilatátor-kezelés
mellett. Az M2-127 vizsgálatban ez szalmeterol, az M2-128 vizsgálatban tiotrópium volt. A két, hat
hónapig tartó vizsgálatban a bronchodilátor előtti FEV1 szignifikánsan, 49 ml-rel javult (elsődleges
végpont, p < 0,0001) az M2-127 vizsgálatban alkalmazott szalmeterol-kezelés bronchodilátor hatásán
túl, illetve 80 ml-rel javult (elsődleges végpont, p < 0,0001) az M2-128 vizsgálatban alkalmazott
tiotrópium-kezelés bronchodilátor hatásán túl.
Az RO-2455-404-RD egy <50%-os kiindulási (bronchodilatátor előtti) FEV1 értékű, és várhatóan
normális és gyakori exacerbációs kórtörténetű COPD-s betegek körében végzett egyéves vizsgálat
volt. A vizsgálat placebóval összehasonlítva értékelte a roflumilaszt COPD exacerbáció arányra
gyakorolt hatását fix LABA és inhalációs kortikoszteroid kombinációkkal kezelt betegeknél. Összesen
1935 beteget randomizáltak kettős-vak gyógyszeres kezelésre, és körülbelül 70%-uk használt tartós
hatású muszkarin antagonistát (LAMA) is a vizsgálat során. Az elsődleges végpont a közepesen súlyos
vagy súlyos COPD exacerbációk arányának betegenkénti és évenkénti csökkenése volt. A súlyos
COPD exacerbációk és a FEV1 változások arányát kulcsfontosságú másodlagos végpontokként
értékelték.
2. táblázat Az RO-2455-404-RD vizsgálat COPD exacerbációs végpontjainak összefoglalása
exacerbációs
kategória
analízis
modell
roflumilaszt
(N=969)
arány
(n)
placebo
(N=966)
arány
(n)
roflumilaszt/placebo arány
2-oldalas
p-érték arányszám
változás
(%)
95%-os
CI
közepesen
súlyos vagy
súlyos
Poisson
regresszió
0,805
(380)
0,927
(432) 0,868 -13,2
0,753,
1,002
0,0529
mérsékelt Poisson
regresszió
0,574
(287)
0,627
(333)
0,914 -8,6
0,775,
1,078
0,2875
súlyos Negatív
binomiális
regresszió
0,239
(151)
0,315
(192) 0,757 -24,3
0,601,
0,952
0,0175
Az exacerbációk placebóhoz viszonyított csökkenésének tendenciája volt megfigyelhető a
roflumilaszttal 52 hétig kezelt betegek között, ami nem érte el a statisztikai szignifikanciát
(2. táblázat). Binomiális regressziós modellt alkalmazó, előre meghatározott érzékenységi analízis
statisztikailag szignifikáns,-14,2%-os (arányszám: 0,86; 95%-os CI: 0,740,99) különbséget mutatott.
A protokoll szerinti Poisson regressziós analízisnek és a kieső Poisson regresszió kezelni
szándékozottak analízisére gyakorolt nem szignifikáns érzékenységének arányszámai sorrendben 0,81
(95%-os CI: 0,69-0,94) és 0,89 (95%-os CI: 0,77-1,72) voltak.
Csökkenést értek el az egyidejűleg LAMA-val kezeltek alcsoportjában (arányszám 0,88 95%-os CI:
0,75-1,04) és a LAMA-val nem kezeltek alcsoportjában (arányszám 0,83 95%-os CI: 0,62-1,12).
A súlyos exacerbációk aránya 0,24 per/év aránnyal csökkent a teljes betegpopulációban (arányszám:
0,76; 95%-os CI 0,60-0,95), szemben a placebóval kezelt betegeknél észlelt 0,32 per beteg/év
aránnyal. Hasonló csökkenést értek el a LAMA-val egyidejűleg kezelt betegek alcsoportjában
(arányszám: 0,77; 95%-os CI: 0,600,99) és a LAMA-val nem kezeltek alcsoportjában (arányszám:
0,71; 95%-os CI: 0,421,20).
A roflumilaszt 4 hét után javította a légzésfunkciót (fennmaradt 52 hétig). A bronchodilatátor utáni
FEV1 a roflumilaszt csoportnál 52 ml-rel nőtt (95%-os CI: 40, 65 ml) és a placebo csoportnál 4 ml-rel
csökkent (95%-os CI: -16,9 ml). A bronchodilatátor utáni FEV1 statisztikailag szignifikáns, 56 ml-es
javulást mutatott a roflumilaszt javára a placebóval szemben (95%-os CI: 38, 73 ml).
A kettős-vak kezelési periódus során a roflumilaszt csoportban az októl független halálozás 17 beteg
(1,8%), míg a placebo csoportban 18 beteg (1,9%) volt, illetve a COPD exacerbációja miatt mindkét
csoportban 7-7 beteg halt meg (0,7%). A kettős-vak kezelési periódus alatt legalább egy nemkívánatos
eseményt tapasztaló betegek aránya a roflumilaszt- és placebo csoportban sorrendben 66,9%
(648 beteg), illetve 59,2% (572 beteg) volt. Az RO-2455-404-RD vizsgálatban roflumilasztnál
megfigyelt mellékhatások összhangban voltak a 4.8 pontban már feltüntetettekkel.
A roflumilaszt csoportban (27,6%) több beteg hagyta abba valamilyen okból a vizsgálati
gyógyszerelést, mint a placebo csoportban (19,8%) (kockázati arány 1,40; 95%-os CI: 1,191,65). A
vizsgálat megszakításának fontosabb okai a hozzájárulás visszavonása és a jelentett nemkívánatos
események voltak.

Gyermekpopuláció
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a roflumilaszt
vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől krónikus obstruktív tüdőbetegségben (lásd
4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A roflumilaszt az emberi szervezetben jelentős mértékben metabolizálódik, egy fő farmakológiailag
aktív metabolit, a roflumilaszt N-oxid képződésével. Mivel in vivo a PDE4 gátláshoz a roflumilaszt és
a roflumilaszt N-oxid egyaránt hozzájárul, a farmakokinetikai értékelések a teljes PDE4-gátló
aktivitáson (azaz a teljes roflumilaszt- és roflumilaszt N-oxid-expozíción) alapulnak.

Felszívódás
A roflumilaszt abszolút biohasznosulása 500 mikrogramm per os dózist követően körülbelül 80%. A
roflumilaszt maximális plazmakoncentrációja éhomi állapotban jellemzően körülbelül egy órával
(szélsőértékek: 0,5-2 óra) a bevétel után alakul ki. Az N-oxid metabolit körülbelül nyolc óra
(szélsőértékek: 4-13 óra) után éri el a maximális koncentrációt. Az étkezés nem befolyásolja a
PDE4-gátló aktivitást, de egy órával meghosszabbítja a roflumilaszt maximális koncentrációjának
kialakulásáig eltelt időt (tmax), és körülbelül 40%-kal csökkenti a Cmax-értéket. Jóllehet a roflumilaszt
N-oxid Cmax- és tmax-értékét nem befolyásolja.

Eloszlás
A roflumilaszt és N-oxidjának plazmafehérje kötődése körülbelül 99%, illetve 97%. Az egyszeri
500 mikrogramm roflumilaszt adag megoszlási térfogata kb. 2,9 l/kg. Fizikai-kémiai tulajdonságai
miatt a roflumilaszt egérben, hörcsögben és patkányban gyorsan eljut a szervekhez és szövetekhez,
beleértve a zsírszöveteket is. A korai eloszlási fázist, amelyet jelentős szöveti penetráció jellemez, egy
jelentős eliminációs fázis követi a zsírszövetekből, amely nagy valószínűséggel az anyavegyület
roflumilaszt N-oxiddá történő kifejezett lebomlásának köszönhető. Ezek, a radioaktív izotóppal jelzett
roflumilaszttal kezelt patkányokkal elvégzett vizsgálatok azt is jelzik, hogy a hatóanyag csekély
mértékben jut át a vér-agy gáton. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a roflumilaszt vagy
metabolitjai felhalmozódnak vagy visszamaradnak a szervekben és a zsírszövetekben.
Biotranszformáció
A roflumilaszt az I. fázisú (citokróm P450) és a II. fázisú (konjugáció) reakciók eredményeként
nagymértékben metabolizálódik. Az emberi plazmában megfigyelt fő metabolit az N-oxid metabolit.
Az N-oxid metabolit plazma AUC értéke átlagosan körülbelül 10-szer nagyobb, mint a roflumilaszt
plazma AUC értéke. Így in vivo az N-oxid metabolit adja a teljes PDE4-gátló aktivitás legjelentősebb
részét.
Az in vitro vizsgálatok és a klinikai kölcsönhatás vizsgálatok arra utalnak, hogy a roflumilaszt N-oxid
metabolittá való átalakulását a CYP1A2 és 3A4 izoenzimek katalizálják. A humán máj
mikroszómákkal kapott további in vitro eredmények alapján a roflumilaszt és a roflumilaszt N-oxid
terápiás plazmakoncentrációban nem gátolják a CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,
3A4/5, ill. 4A9/11 izoenzimeket. Ezért kicsi a valószínűsége, hogy kölcsönhatásba lépnek a P450
enzimek által metabolizált anyagokkal. Emellett az in vitro vizsgálatok nem jelezték a CYP1A2, 2A6,
2C9, 2C19, ill. 3A4/5 izoenzimek indukcióját, mindössze azt igazolták, hogy a roflumilaszt a CYP2B6
gyenge induktora.
Elimináció
Rövid intravénás roflumilaszt infúziót követően a plazma-clearance kb. 9,6 l/óra. Egy per os adag után
a roflumilaszt és N-oxid metabolitjának hatásos plazma felezési ideje sorrendben körülbelül 17 és
30 óra (medián érték). A roflumilaszt és N-oxid metabolitjának egyensúlyi plazmakoncentrációja napi
egyszeri adagolás esetén körülbelül 4 nap alatt alakul ki a roflumilaszt és 6 nap alatt a roflumilaszt
N-oxid esetén. Radioaktív izotóppal jelzett roflumilaszt intravénás vagy per os alkalmazását követően
a radioaktivitásnak kb. 20%-a volt visszanyerhető a székletből, 70%-a pedig a vizeletből, inaktív
metabolitok formájában.
Linearitás/Non-linearitás
A roflumilaszt és N-oxid metabolitjának farmakokinetikája a 250-1000 mikrogrammos adagok közé
eső tartományban dózisfüggő.

Különleges betegcsoportok
Időseknél, nőknél és nem fehéreknél a teljes PDE4-gátló aktivitás megnövekedett. Dohányosoknál a
teljes PDE4-gátló aktivitás kis mértékben lecsökkent. Ezen változások egyike sem volt klinikailag
jelentősnek tekinthető. Ezeknél a betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Bizonyos faktorok
kombinációja (pl. feketebőrű, nemdohányzó nők) az expozíció növekedéséhez és tartós
intoleranciához vezethet. Ilyen esetben, a roflumilaszt-kezelést felül kell vizsgálni (lásd 4.4 pont).
Az RO-2455-404-RD vizsgálatban a nem kötött frakcióból ex vivo meghatározott teljes PDE4-gátló
aktivitást a legalább 75 éves betegeknél 15%-kal nagyobbnak, illetve a 60 kg-nál kisebb kezdeti
testtömegű betegeknél 11%-kal nagyobbnak találták, mint a teljes populációnál (lásd 4.4 pont).
Vesekárosodás
A teljes PDE4-gátló aktivitás súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 9%-kal csökkent
(kreatinin-clearance 10-30 ml/perc). Az adagolás módosítására nincs szükség.
Májkárosodás
A naponta egyszer adott roflumilaszt 250 mikrogramm farmakokinetikáját 16 enyhe, ill. közepesen
súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A és B stádium) szenvedő betegeknél vizsgálták. Ezeknél a
betegeknél, a teljes PDE4-gátló aktivitása kb. 20%-kal nőtt a Child-Pugh A stádiumú betegeknél és kb.
90%-kal Child-Pugh B stádiumú betegeknél. A szimulációk arra utalnak, hogy dózis arányosság áll
fenn a roflumilaszt 250 és 500 mikrogramm között enyhe, ill. közepesen súlyos májkárosodásban
szenvedő betegeknél. Child-Pugh A stádiumú betegeknél óvatosságra van szükség (lásd 4.2 pont).
Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B vagy C stádium) szenvedő betegek
nem szedhetik a roflumilasztot (lásd 4.3 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Immunotoxikus, bőr allergizáló, illetve fototoxikus hatásra nincs bizonyíték.
Patkányokban mellékhere toxicitással összefüggő, enyhe fertilitás-csökkenést figyeltek meg a
hímeknél. Más rágcsálóknál, illetve nem rágcsáló fajoknál, például majmoknál az alkalmazott nagy
adagok ellenére sem tapasztaltak mellékhere toxicitást, illetve az ondó paramétereinek megváltozását.
Patkányokkal végzett, embrionális-magzati fejlődést értékelő, két vizsgálat közül az egyikben azt
figyelték meg, hogy anyai toxicitást okozó adagok esetében nagyobb volt a koponyacsont inkomplett
csontosodásának incidenciája. Patkányokkal végzett három, fertilitási és embriofoetális fejlődési
vizsgálat közül az egyikben posztimplantációs veszteséget figyeltek meg. Nyulaknál nem észleltek
posztimplantációs veszteséget. Egereknél a vemhesség megnyúlását figyelték meg.
Ezeknek az eredményeknek a jelentősége emberben nem ismert.
A biztonságossági farmakológiai és toxikológiai vizsgálatokban észlelt leginkább releváns
felismerések a klinikai alkalmazásra szántnál magasabb dózisok és expozíció esetén fordultak elő.
Ezek a mellékhatások főként gastrointestinalis hatások (pl. hányás, fokozott gyomornedvtermelés,
gyomor eróziók, bélgyulladás) és cardialis hatások (vagyis kutyáknál focalis vérzések, hemosziderin
lerakódások valamint a jobb pitvar lympho-histiocytás infiltratiója, és patkányoknál,
tengerimalacoknál és kutyáknál csökkent vérnyomás és emelkedett szívfrekvencia).
Ismételt dózistoxicitási és karcinogenitás vizsgálatokban a rágcsálókra jellemző orrnyálkahártya
toxicitást figyeltek meg. Ez a hatás úgy tűnik, egy ADCP (4-amino-3,5-diklór-piridin) N-oxid
intermediernek köszönhető, amely speciálisan rágcsálók olfactoricus nyálkahártyájában képződik, és
ezekben a fajokban (pl. egér, patkány és hörcsög) speciális affinitással kötődik.