Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Érzéstelenítők, Egyéb helyi érzéstelenítők, ATC kód: N01BX04
Hatásmechanizmus
A kapszaicin vagy 6-nonénamid, N-[(4-hidroxi-3-metoxifenil) metil]-8-metil, (6E), a tranziens receptor potenciál vanilloid-1 (TRPV1) receptor igen szelektív agonistája. A kapszaicin kezdeti hatása a bőrben található, TRPV1-et expresszáló, fájdalomérző receptorok aktiválása, ami vazoaktív neuropeptidek felszabadulása miatt szúró érzést és erythemát eredményez.
Farmakodinámiás hatások
A kapszaicin-expozíciót követően a bőrben található fájdalomérző receptorok kevésbé érzékenyek különböző ingerekre. A kapszaicinnak ezeket a késői stádiumú hatásait gyakran "deszenzitizációnak" nevezik, és az elképzelések szerint ezek állnak a fájdalom enyhülésének hátterében. A bőrben található, TRPV1-et nem expresszáló idegek érzékelése várhatóan nem változik, beleértve a mechanikus és vibrációs ingerek érzékelési képességét is. A bőrben található fájdalomérző receptorok kapszaicin által kiváltott módosulása visszafordítható, és a beszámolók és megfigyelések szerint egészséges önkénteseknél heteken belül visszatér a normál működés (a fájdalomérzet érzékelése).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A Qutenza egyszeri, 30 perces alkalmazásának hatásosságát igazolták fájdalmas, humán immundeficiencia vírusfertőzéshez társuló neuropathiában (HIV-AN) és fájdalmas diabeteses perifériás neuropathiában (pDPN) szenvedő betegek lábain végzett, 12 hetes klinikai kontrollos vizsgálatok során. A Qutenza egyszeri, 60 perces alkalmazásának hatásosságát igazolták a lábaktól eltérő területeken, postherpeticus neuralgiában (PHN) szenvedő betegek részvételével végzett, 12 hetes klinikai kontrollos vizsgálatok során. Az átlagos fájdalomcsökkenés a Qutenza alkalmazása után a kiinduláshoz képest a 2-12. héten a pivotális vizsgálatokban -22,8% és -32,3% között változott, a kontrolltapasz -10,7% és -25,0%-os tartományához képest. A válaszadók aránya 34% és 47% között volt, a kontrolltapasz 18%-tól 36%-ig terjedő tartományához képest (a válasz meghatározása a 30%-os csökkenés az átlagos fájdalompontszámban a kiinduláshoz képest). Ezek az eredmények statisztikailag szignifikánsak voltak az alacsony dózisú kapszaicinhez (PHN és HIV-AN) vagy placebóhoz (pDPN) képest. A fájdalom csökkenését PHN esetén az 1. héten, HIV-AN esetén a 2. héten, pDPN esetén pedig a 3. héten figyelték meg. A hatásosság mindhárom etiológia esetén a 12 hetes vizsgálati időszak végéig fennmaradt.
Konzisztens és reprodukálható hatásosságot és tolerálhatóságot mutattak ki ismételt kezelésekkel egy 52 hetes időszakban, két klinikai vizsgálatban (STRIDE és PACE). Ebben a két vizsgálatban a pDPNbetegek (PACE) közül egy, HIV-AN- és poszttraumás idegsérüléses (PNI) és PHN-betegek (STRIDE) közül egy esetében az újrakezelés átlagos ideje (szórás) 68,4 (23,31), illetve 107 (43,58) nap volt. Ezekben a vizsgálatokban a betegek 25%-a esetében az újrakezelési idő 61,5, illetve 78,8 napnál rövidebb volt, és a betegek 25%-a esetében volt az újrakezelési idő 64,6, illetve 118,7 napnál hosszabb. Az ismert helyi reakciók, például fájdalom és égő érzés, legfeljebb körülbelül 5%-os gyakoriság növekedését jelentették a Qutenzával 90 napnál korábban újrakezelt betegek esetében.
A Qutenza biztonságossági profilja a diabeteses betegeknél megegyezett a nem diabeteses populációban megfigyeltekkel.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A Qutenza-ban található kapszaicint a bőrbe kell juttatni. In vitro adatok (hatóanyag-oldódási és bőr-permeációs próbák) azt támasztják alá, hogy a kapszaicin Qutenza-ból történő felszabadulásának sebessége az alkalmazás ideje alatt lineáris. In vitro vizsgálatok alapján a becslések szerint egyórás alkalmazás során a kapszaicinnek körülbelül 1%-a szívódik fel a bőr hám- és irharétegébe. Mivel a tapaszból óránként felszabaduló kapszaicin mennyisége az alkalmazási felület méretétől függ, ez a becslések szerint 1000 cm2-es alkalmazási felület esetén összesen legfeljebb körülbelül 7 mg-os lehetséges adagnak felel meg. Feltételezve, hogy 1000 cm2-es tapaszterület esetén a tapaszból a kapszaicin körülbelül 1%-a jut be egy 60 kg-os személy szervezetébe, a legnagyobb potenciális kapszaicin-expozíció körülbelül 0,12 mg/ttkg, 3 havonta egy alkalommal.
Az Európai Közösség Élelmiszerügyi tudományos bizottsága szerint a szájon át történő, átlagos európai kapszaicinbevitel 1,5 mg/nap (0,025 mg/ttkg/nap egy 60 kg-os személy esetén), és az élelmiszerből származó legnagyobb expozíció 25-200 mg/nap (egy 60 kg-os személyre nézve akár 3,3 mg/ttkg/nap).
Az emberekre vonatkozó farmakokinetikai adatok a Qutenza 60 percig tartó alkalmazása után a PHN-ben szenvedő betegek egyharmadánál, illetve a fájdalmas diabeteses perifériás neuropathiában szenvedő betegek 3%-ánál múló, kismértékű (< 5 ng/ml) szisztémás kapszaicin-expozíciót mutattak, míg a HIV-AN-ben szenvedő betegeknél ez nem volt kimutatható. Harminc perces kezelés utáni adatok nem állnak rendelkezésre. Általában véve a PHN-ben szenvedő, szisztémás expozíciót mutató betegek aránya a nagyobb kezelt területeknek és hosszabb kezelési időszakoknak megfelelően nőtt. A
60 percig kezelt betegeknél kimutatott legnagyobb kapszaicin-koncentráció 4,6 ng/ml volt, közvetlenül a Qutenza eltávolítása után. A legtöbb, mennyiségileg meghatározható szintet a Qutenza eltávolításakor figyelték meg, és ezek a Qutenza eltávolítása után 3-6 órával egyértelmű eltűnő tendenciát mutattak. Egyik betegnél sem figyeltek meg kimutatható mennyiségű metabolitot.
A 60 és 90 percig kezelt betegek populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a plazmában a kapszaicin szintje körülbelül 20 perccel a Qutenza eltávolítása után tetőzött és nagyon gyorsan csökkent, körülbelül 130 perces átlagos eliminációs felezési idővel.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nemklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
A kapszaicinnel végzett genotoxicitási vizsgálatok egér lymphoma-assay során gyenge mutagén választ, az Ames-teszt és az egér micronucleus-próba és a humán perifériás vérben található lymphocyták kromoszóma-aberrációs vizsgálata negatív válaszokat mutatott.
Az egereken végzett karcinogenitási vizsgálata azt jelzi, hogy a kapszaicin nem rákkeltő hatású.
Egy patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálat a mozgásképes ondósejtek számának és százalékos arányának statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta az állatok párzását megelőző 28 napon át, az alatt és az állatok leölése előtti napig napi 3 órán át kezelt patkányokban. Bár statisztikailag nem szignifikáns és nem is dózisfüggő, a fertilitási index és a párosodott patkány számára eső vemhességek száma a kapszaicinnel kezelt összes csoportban csökkent.
Egy nyulakon végzett teratológiai vizsgálat semmilyen embryofoetalis toxicitási potenciált nem jelzett. Egy patkányokon végzett, a humán terápiás szinteknél nagyobb adagokat alkalmazó teratológiai vizsgálatban a csontváz csontosodásának késését (a csontosodott lábközépcsontok számának csökkenését) figyelték meg. Ennek az eredménynek az emberekre vonatkozó jelentősége nem ismert. A patkányokon végzett, peri- és posztnatális toxikológiai vizsgálatok nem jeleztek reproduktív toxicitási potenciált. A naponta 3 órán át Qutenza-nak kitett, szoptató patkányok esetében a patkányok tejében mérhető kapszaicinszint volt kimutatható.
Egy tengerimalacokon végzett bőrön át végzett szenzitizációs vizsgálatban enyhe szenzitizációt figyeltek meg.