Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szívre ható szerek, egyéb szívgyógyszerek; ATC-kód: C01EB15

Hatásmechanizmus
A trimetazidin az ischaemia, illetve hypoxia fennállásakor a sejten belüli energiaegyensúlyt tartja fent, megakadályozva az ATP koncentrációjának intracelluláris csökkenését.
A sejtek homeostasisát a megfelelő ionpumpa-funkciók és a sejtmembrán Na+ - K+ transzportjának fenntartásával biztosítja.

A trimetazidin optimalizálja a szív energia-metabolizmusát. A hosszú láncú 3-ketoacil-CoA-tioláz enzim részleges gátlása révén másodlagosan gátolja a zsírsav-oxidációt, ami a glükóz-oxidáció fokozódásához vezet. Ischaemiás sejtben a glükóz-oxidáció kisebb oxigén-felhasználást igényel, mint a zsírsavak oxidációja. A glükózoxidáció potencírozása optimalizálja a sejtek energiafelhasználását, ezáltal fenntartja a szükséges energiaellátást az ischaemiás epizód során. Mindez a glikolízis/glükóz oxidáció arány javulását eredményezi, ami protektív hatást fejt ki az ischaemiás szívizomzatban. Az energia felhasználás módosítása (a zsírsav oxidáció irányából a glükóz oxidáció javára) magyarázhatja a trimetazidin antianginás hatását.

Farmakodinámiás hatások
Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegekben a trimetazidin metabolikus hatása révén segít fenntartani a szívizomzat magas energiaszintű intracelluláris foszfátszintjét. Az anti-ischaemiás hatást társuló hemodinamikai hatások nélkül éri el.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Klinikai vizsgálatok igazolták a trimetazidin hatásosságát és biztonságosságát a krónikus angina kezelésében önállóan alkalmazva, illetve kombinációban egyéb antianginás szerekkel, ha azok hatása önmagukban elégtelennek bizonyult.

Egy 426 beteg részvételével végzett kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (TRIMPOL-II) során a napi 100 mg metoprolollal (50 mg naponta kétszer) kombinációban 12 hétig adott trimetazidin (60 mg/nap) szignifikánsan javította a terheléses teszteredményeket és a klinikai tüneteket a placebo-kezeléshez viszonyítva: fizikális terhelés teljes időtartama: +20,1 mp, p=0,023, teljes terhelés: +0,54METs, p=0,001, az 1 mm-es ST szakasz depresszió kialakulásáig eltelt idő: +33,4 mp, p=0,003, angina felléptéig eltelt idő: +33,9 mp, p<0,001, anginás roham/hét: -0,73, p=0,014, rövidhatású nitrát használat/hét: -0,63, p=0,032, hemodinamikai változások nélkül.

Egy 223 beteg részvételével végzett kettős vak, placebokontrollos (Sellier) vizsgálat során napi 50 mg atenolol mellé adtak naponta kétszer 35 mg trimetazidin módosított hatóanyagleadású tablettát, 8 héten keresztül, aminek eredményeként a betegek egy alcsoportjában (n=173) a gyógyszer bevétele után 12 órával végzett terheléses tesztek során az 1 mm-es ST-szakasz-depresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns növekedését (+34,4 mp, p=0,03) találták a placebokezeléssel összehasonlítva. Az angina pectoris kialakulásáig eltelt időt illetően szintén statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető (p=0,049). Az egyéb másodlagos végpontok tekintetében (terhelés teljes időtartama, teljes munkavégzés és klinikai végpontok) nem volt kimutatható szignifikáns különbség.

Egy 1962 beteg részvételével végzett, 3 hónapos, kettős vak, randomizált vizsgálat (Vasco vizsgálat) során napi 50 mg atenolol mellett a trimetazidin kétféle dózisát (70 mg és 140 mg naponta) vizsgálták placebóval összehasonlítva. A tünetmentes és tüneteket mutató betegeket is magában foglaló teljes betegpopulációt illetően a trimetazidin nem mutatott előnyt sem az ergometriás (teljes terhelési időtartam, 1 mm-es ST-elevációig eltelt idő, angina felléptéig eltelt idő), sem a klinikai végpontok tekintetében. Mindazonáltal a tünetes betegek egy alcsoportjában (n=1574) a trimetazidin (140 mg) statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a terhelés időtartamát (+23,8 mp vs +13,1 mp placebo; p=0,001) és az angina kialakulásáig eltelt időt (+43,6 mp vs +32,5 mp placebo; p=0,005).

Állatkísérletek:
A trimetazidin:
- segít fenntartani a szív és az idegszövet energia-metabolizmusát ischaemia és hypoxia alatt,
- csökkenti az ischaemia hatására létrejövő intracelluláris acidózist és a sejtmembrán növekvő iontranszportját,
- csökkenti a neutrofil sejtek migrációját és infiltrációját az ischaemiás és a reperfúziós szívizomban, csökkenti a kísérletes körülmények között előidézett infarctus méretét,
- hatását direkt haemodinamikai hatás nélkül fejti ki.

Humán vizsgálatok:
Anginás betegek kontrollos vizsgálatai szerint a trimetazidin:
- a kezelés 15. napjától késlelteti az effort angina kialakulásának időtartamát,
- csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát,
- szignifikáns mértékben csökkenti a nitrátszükségletet,
- javítja a balkamra-diszfunkciót az ischaemia fennállása esetén,
- hatását direkt haemodinamikai hatás nélkül fejti ki.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Per os bevétel után a hatóanyag a plazma csúcskoncentrációt átlagosan 5 óra alatt éri el. 24 órán túl a plazma koncentráció a csúcskoncentráció 75%-a felett marad, még 11 órán át. A dinamikus egyensúlyi állapot legkésőbb 60 óra múlva alakul ki.

A készítmény farmakokinetikai tulajdonságait az étkezés nem befolyásolja.

Eloszlás
A készítmény eloszlási térfogata 4,8 l/ttkg, ami jó szöveti eloszlásra utal (a trimetazidinnek a fehérjékhez való kötődése gyenge, in vitro: 16%).

Elimináció
A trimetazidin főleg a vizelettel ürül, döntően változatlan formában.
A trimetazidin átlagos eliminációs felezési ideje egészséges önkéntesek esetén 7 óra, 65 év felett 12 óra.

Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál

Idősek
Időseknél a teljes clearance a vesefunkció korfüggő csökkenése következtében kisebb. A populációszintű farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az életkor nem befolyásolja jelentős mértékben a trimetazidin farmakokinetikáját. Az expozíció csak 1,1-szeres mértékben emelkedett az 55-65 éves, illetve 1,4-szeres mértékben a 75 évesnél idősebb önkénteseknél, ami nem teszi szükségessé a dózis módosítását.

Az időseknél az átlagpopulációhoz képest nem észleltek biztonságossági kockázatot.

Vesekárosodás
A trimetazidin-expozíció normális vesefunkciójú egészséges önkéntesekhez képest átlagban kb. 2-szeresére emelkedik a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin clearance 30-60 ml/perc) napi egyetlen 35 mg-os trimetazidin tabletta alkalmazása után, illetve átlagban 3,1-szeresére súlyos vesekárosodás esetén (30 ml/perc alatti kreatinin clearance) napi egyetlen 35 mg-os trimetazidin tabletta alkalmazása után (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Nem észleltek biztonságossági kockázatot ebben a betegpopulációban az átlagpopulációhoz viszonyítva.

5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei

Kutyákban a terápiás adag 40-szeresének, patkányokban 200-szorosának ismételt orális adagolása nem idézett elő sem haláleseteket, sem bármilyen fizikális, biológiai, anatómiai vagy viselkedésbeli elváltozást.
A humán terápiás adag 100-szorosának orális alkalmazása nem volt hatással a reproduktív funkciókra: termékenység, fogamzás, vemhesség, embriogenesis, laktáció, peri- és postnatalis fejlődés és az állatok reproduktív teljesítménye.
Az in vitro és in vivo vizsgálatok során nem észleltek mutagenitást.