Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz. Fehér vagy törtfehér színű, liofilezett por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml elkészített oldat 20 mg dexrazoxánt tartalmaz (hidroklorid-só formájában). 250 mg-os injekciós üveg: minden egyes injekciós üveg 250 mg dexrazoxánt tartalmaz (hidroklorid-só formájában), 12,5 ml injekcióhoz való vízben történő oldatkészítéshez. 500 mg-os injekciós üveg: minden egyes injekciós üveg 500 mg dexrazoxánt tartalmaz (hidroklorid-só formájában), 25 ml injekcióhoz való vízben történő oldatkészítéshez. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Segédanyagokat nem tartalmaz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A doxorubicin vagy epirubicin alkalmazás okozta krónikus kumulatív cardiotoxicitás megelőzése olyan felnőtt, előrehaladott és/vagy metasztatizáló emlődaganatos betegeknél, akik korábban 300 mg/m2 doxorubicin kumulatív dózist vagy korábban 540 mg/m2 epirubicin kumulatív dózist kaptak, és további antraciklin-kezelés szükséges. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Cyrdanax kb. 30 perccel az antraciklin beadása előtt, rövid (15 perces) intravénás infúzióban kerül beadásra, a doxorubicin-ekvivalens dózis 10-szeresének és az epirubicin-ekvivalens dózis 10-szeresének megfelelő adagban. Így a Cyrdanax 500 mg/m2-es adagban történő adása javasolt, ha a doxorubicin esetén az 50 mg/m2-es szokásos adagolási rendet alkalmazzák, illetve az 600 mg/m2-es adagban történő adás javasolt, ha az epirubicin esetén a 60 mg/m2-es szokásos adagolási rendet alkalmazzák. Gyermekek és serdülők A Cyrdanax biztonságosságát és hatásosságát 0-18 év közötti gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok a 4.3, 4.4, 4.8. 5.1 és 5.2 pontban találhatók. Beszűkült veseműködés Közepesen súlyos, súlyos veseműködési zavarban (kreatinin-clearance <40 ml/perc) szenvedő betegeknél a dexrazoxán-adagot 50%-kal csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). Beszűkült májműködés Az adagolási arányt meg kell őrizni, azaz, ha az antraciklin adagja csökken, akkor a dexrazoxán adagját ennek megfelelően csökkenteni kell. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Cyrdanax alkalmazása ellenjavallt olyan 0-18 év közötti gyermekeknél, akiknél 300 mg/m2-nél kisebb kumulatív dózisban doxorubicin, vagy ezzel egyenértékű kumulatív dózisban más antraciklin alkalmazását tervezik (lásd 4.4 és 4.8 pont). A Cyrdanax alkalmazása az alábbi esetekben is ellenjavallt: - Dexrazoxánnal szembeni túlérzékenység. - Szoptatás (lásd 4.6 pont). - Egyidejű oltás sárgaláz elleni vakcinával (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Myelosuppressio A Cyrdanax mellett a kemoterápia hatásaihoz esetlegesen hozzáadódó myelosuppressiv hatásokról számoltak be (lásd 4.8 pont). A mélyponti sejtszám dexrazoxánnal kezelt betegekben alacsonyabb lehet. Ezért haematológiai ellenőrzés szükséges. A leukocytopenia és a thrombocytopenia a Cyrdanax-kezelés abbahagyását követően rendszerint rövid időn belül megszűnik. Magasabb dózisú kemoterápia esetén, amikor a Cyrdanax adagja meghaladja az 1000 mg/m2-t a myelosuppressio jelentősen fokozódhat. Másodlagos primér malignitás Mivel a dexrazoxán egy topoizomeráz II-gátló hatással bíró citotoxikus szer, annak kemoterápiával való kombinációja a másodlagos primér malignitás előfordulásának magasabb kockázatához vezethet. A daganatos megbetegedésben szenvedő betegeknél fokozott a másodlagos primér malignitás kialakulásának kockázata, az alkalmazott terápiától függetlenül. Azoknál a betegeknél, akik daganatellenes kezelésben részesültek, szintén fokozott a másodlagos primér malignitás kialakulásának kockázata. Felnőtt, emlődaganatos betegekben a forgalomba hozatalt követően - nem gyakran - akut myeloid leukaemiát (AML) jelentettek (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokban pediátriai betegeknél másodlagos primér malignitás, köztük akut myeloid leukaemia (AML) és myelodyspasiás szindróma (MDS) kialakulását jelentették a dexrazoxánnal kezelt csoportban és a kontrollcsoportban egyaránt. Ugyan a másodlagos primér malignitás előfordulása számszerűen magasabb volt a dexrazoxánnal kezelt csoportban, a két csoport között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. Mindemellett a rendelkezésre álló pediátriai vizsgálatokban a dexrazoxánnal kezelt csoportban a másodlagos primér malignitás előfordulási aránya hasonló volt a más vizsgálatok alapján az adott populációra vonatkoztatott előfordulási arányokhoz (historikus adatok). Ugyanakkor a dexrazoxán másodlagos primér daganatokra vonatkozó hosszútávú hatása nem ismert, és a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Klinikai vizsgálatokban, különböző citotoxikumokat (pl. etopozid, doxorubicin, ciklofoszfamid) magában foglaló kemoterápiás kezelést kapó, Hodgkin-kórban és akut lymphoid leukaemiában szenvedő pediátriai betegekben másodlagos primér malignitást, főleg akut myeloid leukaemiát (AML) és myelodysplasiás szindrómát (MDS) jelentettek (lásd 4.8 pont). Kölcsöhatás kemoterápiával Mivel mind a dexrazoxán, mind az antraciklinek topoizomeráz-gátlók, feltételezhető, hogy a dexrazoxán zavarja az antraciklinek tumorellenes hatását. Ugyanakkor a legtöbb, felnőtt betegekre vonatkozó klinikai vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a válaszadási arány és teljes túlélés tekintetében a dexrazoxánnal kezelt és a kontroll csoport között. Egy vizsgálatban a tumorválasz arányának szignifikáns csökkenését jelentették előrehaladott emlődaganatban szenvedő, doxorubicinnel és dexrazoxánnal kezelt betegekben, a doxorubicinnel és placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva. Ebben a vizsgálatban a placebo válaszadási arány magasnak volt tekinthető (60,5%), ami hozzájárulhatott a válaszadási arányban megfigyelhető különbséghez. A válaszadási arányban megfigyelhető különbség ellenére nem volt szignifikáns különbség a progresszióig eltelt idő és a teljes túlélés tekintetében a dexrazoxánnal és a placebóval kezelt betegek között. Pediátriai vizsgálatban nem jelentettek különbséget onkológiai kimenetel (eseménymentes túlélés) tekintetében a dexrazoxánnal is kezelt és a csak antraciklinnel kezelt betegek között. Veseműködési zavarban szenvedő betegek A dexrazoxán és aktív metabolitjainak a clearance-e a csökkent kreatinin-clearance-ű betegeknél csökkenhet (lásd 4.2 pont). Májbetegségek Tekintettel arra, hogy esetenként megfigyeltek májfunkciós zavarokat dexrazoxánnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont), ismert májfunkciós zavarban szenvedő betegeknél tanácsos a dexrazoxán kezelés előtt és alatt májfunkciós vizsgálatokat végezni. Szívbetegségben szenvedő betegek A doxorubicin- vagy epirubicin-kezelésnél végzett standard cardialis monitorozást folytatni kell. Nincsenek a dexrazoxánnak az előző 12 hónapban myocardialis infarctuson átesett, meglévő szívelégtelenségben (beleértve az antraciklin-kezelés következtében kialakult szívelégtelenséget is), nem megfelelően kezelt anginában vagy tünetekkel járó szívbillentyű-betegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazását alátámasztó adatok. Thromboembolia A dexrazoxán kemoterápiával való kombinációja növelheti a tromboembóliás szövődmények kialakulásának kockázatát (lásd 4.8 pont). Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Mivel a dexrazoxán citotoxikus szer, a szexuálisan aktív férfiaknak és nőknek egyaránt hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt. A nőknek és a férfiaknak a dexrazoxán-kezelés befejezése után még legalább 6 hónapig folytatniuk kell a hatékony fogamzásgátló módszerek alkalmazását (lásd 4.6 pont). Geriátriai betegek (65 éves vagy annál idősebb betegek) A dexrazoxán geriátriai betegeknél és fiatalabb betegeknél mutatott hatásosságának vagy biztonságosságának összehasonlítására vonatkozóan nincsenek klinikai vizsgálatok. Ugyanakkor általánosságban elmondható, hogy idősebb betegek kezelésekor fokozott elővigyázatosságra van szükség, mivel esetükben gyakrabban fordul elő más gyógyszerek alkalmazása, körükben nagyobb arányban fordulnak elő egyéb betegségek, valamint nagyobb az esélye máj- vagy veseműködési zavar vagy szívbetegség előfordulásának. Anaphylaxiás reakció A Cyrdanax-szal és antraciklinekkel kezelt betegeknél anaphylaxiás reakciót, köztük angiooedemát, bőrreakciókat, bronchospasmust, respiratoricus distresst, hypotoniát és tudatvesztést észleltek (lásd 4.8 pont). Az alkalmazás előtt az anamnézisben szereplő dexrazoxán-allergiát figyelembe kell venni (lásd 4.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Cyrdanax közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy amennyiben a Cyrdanax-kezelés alatt szédülést észlelnek, gépjárművezetés és gépek kezelése közben óvatosan járjanak el. 4.9 Túladagolás A túladagolás okozta panaszok és tünetek közé tartozik valószínűleg a leukopenia, a thrombocytopenia, hányinger, a hányás, a hasmenés, a bőrreakciók és az alopecia. Nincs specifikus antidotuma, tüneti kezelést kell alkalmazni. A kezelés részét kell képezze a fertőzések profilaxisa és kezelése, a folyadékháztartás rendezése és a táplálékbevitel biztosítása. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Cyrdanax egyrészt a vesén át változatlan formában választódik ki, másrészt a májban és a vesében a dihidropirimidin-aminohidroláz (DHP-áz) által nyíltláncú metabolittá alakul. Az egyidejűleg alkalmazott doxorubicin (50-60 mg/m2) vagy epirubicin (60-100 mg/m2) nem befolyásolja szignifikánsan a Cyrdanax farmakokinetikáját. Vizsgálatokban a Cyrdanax nem volt hatással a doxorubicin farmakokinetikájára. Vizsgálatok alapján korlátozott bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy előzetesen alkalmazott dexrazoxán hatására az epirubicin-clearance fokozódhat, ez nagyobb dózisban (120-135 mg/m2) alkalmazott epirubicin esetén fordult elő. A Cyrdanax fokozhatja a kemoterápia vagy a sugárkezelés által indukált hematológiai toxicitást, ami az első két kezelési ciklus alatt a haematológiai paraméterek gondos monitorozását teszi szükségessé (lásd 4.4 pont). A Cyrdanax-ot az infúzió beadása alatt semmilyen más gyógyszerrel nem szabad keverni. Együttadás ellenjavallt: Sárgaláz elleni vakcina: Fennáll a halálos kimenetelű generalizált oltási betegség kockázata (lásd 4.3 pont). Együttadás nem javasolt: Egyéb élő, legyengített kórokozókat tartalmazó vakcinák: szisztémás, esetenként halálos kimenetelű betegség kialakulásának kockázata. Ez a kockázat fokozottabb olyan betegeknél, akiknek immunrendszere alapbetegségük következtében eleve legyengült. Ahol az létezik, elölt kórokozókat tartalmazó vakcina alkalmazandó (poliomyelitis). Fenitoin: citosztatikumokkal együtt alkalmazva a fenitoin felszívódása csökkenhet, ami a görcsrohamok súlyosbodásához vezethet. A dexrazoxán együttadása fenitoinnal nem javasolt. Óvatosan adható együtt: Ciklosporin, takrolimusz: Fokozott immunsuppressio lymphoproliferatív betegség kialakulásának kockázatával. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttekkel végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Cyrdanax-ot antraciklin-kemoterápiával együtt adják, ezért az antraciklin és a Cyrdanax relatív hozzájárulása a mellékhatásprofilhoz lehet, hogy nem világos. A leggyakoribb mellékhatások a hematológiai és gasztroenterológiai reakciók, főként az anaemia, leukopenia, hányinger, hányás és stomatitis, valamint az asthenia és alopecia. A Cyrdanax myelosuppressiv hatása hozzáadódhat a kemoterápia hatásához (lásd 4.4 pont). Mellékhatások Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felhasználás során tapasztalt reakciókat tartalmazza. A forgalomba hozatalt követő jelentések spontán jellege miatt ezeket az eseményeket a "nem ismert" gyakorisággal jellemezzük, hacsak már nem szerepelnek a klinikai vizsgálatok során tapasztalt mellékhatások között. A mellékhatások gyakorisági kategóriánként vannak felsorolva, a leggyakoribb az első, és az alábbi megegyezés szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - < 1/10), nem gyakori (?1/1000 - < 1/100) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori Fertőzés, sepsis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem gyakori Akut myeloid leukaemia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Anaemia, leukopenia Gyakori Neutropenia, thrombocytopenia, lázas neutropenia, granulocytopenia, lázzal járó csontvelő-aplasia, csökkent fehérvérsejtszám Nem gyakori Emelkedett eosinophil-szám, emelkedett neutrophil-szám, emelkedett thrombocyta-szám, emelkedett fehérvérsejtszám, csökkent lymphocyta-szám, csökkent monocyta-szám. Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Anaphylaxiás reakció, túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Anorexia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Paraesthesia, szédülés, fejfájás, perifériás neuropathia Nem gyakori Ájulás Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Conjunctivitis A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Vertigo, fülfertőzés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Csökkent ejekciós frakció, tachycardia Érbetegségek és tünetek Gyakori Phlebitis Nem gyakori Vénás thrombosis, lymphoedema Nem ismert Embolia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Dyspnoe, köhögés, pharyngitis Nem gyakori Légúti fertőzés Nem ismert Embolia pulmonum Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger, hányás, stomatitis Gyakori Hasmenés, székrekedés, hasi fájdalom, dyspepsia Nem gyakori Gingivitis, oralis candidiasis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Emelkedett transzamináz-aktivitás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Alopecia Gyakori Körömbetegség, erythema Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Gyengeség Gyakori Nyálkahártya-gyulladás, láz, fáradtság, rossz közérzet, reakció az injekció beadási helyén (köztük fájdalom, duzzanat, ég érzés, erythema, pruritus, thrombosis) Nem gyakori Oedema, szomjúság A klinikai vizsgálatokban észlelt mellékhatások A klinikai vizsgálatok során jelentett, és a dexrazoxánnal elfogadható eséllyel oki összefüggést mutató mellékhatásokat a fenti táblázat mutatja. Ezek az adatok olyan, daganatos betegeken végezett klinikai vizsgálatokból származnak, amelyekben a dexrazoxánt antraciklin-alapú kemoterápiával kombinálva alkalmazták, és amelyekben néhány esetben olyan, kontrollcsoportot alkotó betegekre hivatkoznak, akik csak kemoterápiát kaptak. Kemoterápiát és dexrazoxánt kapó betegek (n = 375): * 76%-ukat emlőrák miatt, 24%-ukat pedig különböző, előrehaladott rosszindulatú daganatok miatt kezelték. * Dexrazoxán-kezelés: doxorubicinnel kombinálva az átlagos dózis 1010 mg/m2 (medián: 1000 mg/m2), és epirubicinnel kombinálva az átlagos dózis 941 mg/m2 (medián: 997 mg/m2). * Emlőrák miatt kezelt betegek által kapott kemoterápia: 45%-uk 50 mg/m2 doxorubicint tartalmazó (elsősorban 5-fluorouracillal és ciklofoszfamiddal) kombinált kezelést, 17%-uk csak epirubicint, 14%-uk pedig 60 mg/m2 vagy 90 mg/m2 epirubicint tartalmazó (elsősorban 5-fluorouracillal és ciklofoszfamiddal) kombinált kezelést kapott. Csak kemoterápiát kapó betegek (n = 157): * Az összes beteget emlőrák miatt kezelték. * Az alkalmazott kemoterápiás kezelés: 43%-uk 120 mg/m2 epirubicin-monoterápiát, 33%-uk 50 mg/m2 doxorubicint tartalmazó (főként 5-fluorouracillal és ciklofoszfamiddal) kombinált kezelést, 24%-uk 60 mg/m2 vagy 90 mg/m2 epirubicint tartalmazó (főként 5-fluorouracillal és ciklofoszfamiddal) kombinált kezelést kapott. Kiválasztott mellékhatások leírása Másodlagos primér malignitások Felnőtt, emlődaganatos betegekben a forgalomba hozatalt követően - nem gyakran - AML-t jelentettek. A maximálisan tolerált dózis biztonságossági profilja A monoterápiában, háromhetente rövid ideig tartó infúzióban, cardioprotectióra adott dexrazoxán maximális tolerált dózisát (MTD) specifikusan nem vizsgálták. A dexrazoxánt, mint cytotoxicumot értékelő vizsgálatok kimutatták, hogy a maximális tolerált dózisa az adagolástól és az adagolási rendtől függ, és rövid ideig tartó infúzióban 3 napra elosztott adagokban adva 3750 mg/m2, illetve 4 héten keresztül hetente adva 7420 mg/m2 között változik, és a dózist a myelosuppressio és a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények limitálják. Az MTD alacsonyabb azoknál a betegeknél, akik erőteljes kemoterápiás elkezelést kaptak, és azoknál, akiknél előzetesen immunsuppressio állt fenn (pl. AIDS). A következő mellékhatásokat olyankor jelentették, amikor a dexrazoxánt a maximális tolerált dózis körüli dózisokban adták: neutropenia, thrombocytopenia, hányinger, hányás, a májfunkciós paraméterek emelkedése. További toxikus hatások voltak még a rossz közérzet, a hőemelkedés, a vas és a cink vizelettel történő fokozott ürülése, az anaemia, a véralvadási zavar, a szérum triglicerid- és amilázszint átmeneti emelkedése, valamint a szérum kalciumszint átmeneti csökkenése. Gyermekek és serdülők A gyermekekre vonatkozó biztonságossági tapasztalatok elsősorban akut lymphoblastos leukaemia, non-Hodgkin lymphoma, Hodgkin-kór és osteosarcoma klinikai vizsgálatainak irodalmi adatain, valamint forgalomba hozatalt követő adatokon alapulnak. Klinikai vizsgálatokban pediátriai betegeknél másodlagos primér malignitás, köztük akut myeloid leukaemia (AML) és myelodyspasiás szindróma (MDS) kialakulását jelentették a dexrazoxánnal kezelt csoportban és a kontrollcsoportban egyaránt. Ugyan a másodlagos primér malignitás előfordulása számszerűen magasabb volt a dexrazoxánnal kezelt csoportban, a két csoport között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. Továbbá a dexrazoxán másodlagos primér daganatokra vonatkozó hosszútávú hatása nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Detoxikáló szerek daganatellenes kezeléskor ATC kód: V03A F02 Hatásmechanizmus A pontos mechanizmus, ahogy a dexrazoxán a cardioprotektív hatását kifejti, nem teljesen tisztázott, azonban rendelkezésre álló bizonyítékok az alábbi mechanizmusra utalnak. Az antraciklin alkalmazása alatt észlelt dózisfüggő cardiotoxicitás a viszonylag védtelen szívizomzaton kialakuló, az antraciklin által indukált vasfüggő szabadgyök oxidatív stressz következménye A dexrazoxán, ami egy EDTA-analóg (etilén-diamin-tetra-acetát), a szívizomsejtekben a nyíltláncú ICRF-198-cá hidrolizálódik. A dexrazoxán (ICRF-187), és az ICRF-198 is egyaránt képes a fémionokkal kelátot képezni. Az általános elgondolás szerint a fémionok összegyűjtése révén képesek a cardioprotektív hatást kifejteni, ezáltal megakadályozzák a Fe3+-antraciklin komplex redox-ciklusba történő bekerülését és a reaktív gyökök képződését. Klinikai hatásosság és biztonságosság A klinikai vizsgálatokból származó, a mai napig napvilágot látott bizonyítékok arra utalnak, hogy a dexrazoxán kedvező cardioprotektív hatása az antraciklin kumulatív dózisának növekedésével párhuzamosan növekszik. A dexrazoxán nem véd az antraciklinek nem cardalis toxicitásával szemben. A kontrollos klinikai vizsgálatok többségét előrehaladott emlődaganatos betegeken végezték, 20:1 vagy 10:1 arányban alkalmazott dexrazoxán:doxorubicin alkalmazásával. Két (egy emlődaganatos betegeken végzett, és egy kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeken végzett), magasabb dózisaránnyal készült klinikai vizsgálatban a dexrazoxánnal és kemoterápiás szerrel kezelt csoportban a halálozási arány magasabb volt a csak kemoterápiát vagy a kemoterápiát és placebót kapó csoporthoz képest. Mindkét vizsgálatban 10:1-re csökkentették a dózisarányt, ezt követően nem volt szignifikáns különbség a túlélési adatok tekintetében. Ugyanakkor számos, végig magasabb dózisokat alkalmazó vizsgálatban nem jelentettek különbséget a túlélési adatok tekintetében. Gyermekek és serdülők: Gyermekek esetében a hatásosságra vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Az adatok elsősorban COG (Children's Oncology Group) vizsgálatokból származnak, az alábbi közleményekből: BL Asselin et al: J. Clin. Oncol. 2016 and CL Schwartz et al: Pediatr. Blood Cancer 2016. A P9404-es vizsgálatban (BL Asselin et al: J. Clin. Oncol. 2016) újonnan diagnosztizált T-sejtes akut lymphoblastos leukaemiában (T-ALL) vagy lymphoblastos non-Hodgkin lymphomában (L-NHL) szenvedő gyermekek és serdülők esetében vizsgálták a 360 mg/m2 kumulatív dózisban alkalmazott doxorubicint tartalmazó kemoterápiás kezelés mellé adott dexrazoxán kardioprotektív hatásosságát és biztonságosságát. 1996 június és 2001 szeptember között randomizálták a betegeket a doxorubicin-kezelés mellett dexrazoxánt is kapó (n=273) (dexrazoxán:doxorubicin arány 10:1) és dexrazoxánt nem kapó (n=264) csoportba. A dexrazoxánt minden doxorubicin-adag előtt bólus infúzióban kapták a betegek. A kardiológiai hatásokat a bal kamra funkciójának és szerkezetének echocardiográfiával történő vizsgálatával állapították meg. A vizsgálati populáció kiindulási jellemzői a következők voltak: medián életkor a diagnóziskor 9,2 év, fiú (75,8%), fehér (66%), T-ALL (67%). Az alkalmazott terápia a DFCI ALL-87-01 vizsgálati protokoll módosított formája volt, nagy dózisú metotrexáttal vagy anélkül. Minden beteg koponyabesugárzásban is részesült. Szívelégtelenséget a kezelés vagy az utánkövetés ideje alatt nem jelentettek. Öt betegnél a kezelés ideje alatt 3-as vagy 4-es fokú cardiotoxicitás jelentkezett, két esetben szívritmuszavar (n=1 a dexrazoxánnal kezelt csoportban), és három esetben bal kamrai frakcionális rövidülés (mind a dexrazoxánt nem kapó csoportban). Mind az öt páciens nagydózisú metotrexát-kezelésben részesült, és súlyos fertőzésben szenvedtek, amikor a cardiotoxicitás jelentkezett. Az összes beteg felépült és megkapta a teljes kemoterápiás kezelést, közte a doxorubicint is. Cardialis troponin-T (cTnT)-szint a vizsgálat kezdetén és a kezelés ideje alatt 160 beteg esetében állt rendelkezésre. A cTnT szint emelkedésének valószínűsége a dexrazoxánnal kezelt csoportban alacsonyabb volt (odds arány 0,23; 95% CI: 0,05-1,11; p=0,067). Kiinduláskor a bal kamra frakcionális rövidülésre és a bal kamra falvastagság-átmérő arányra vonatkozó átlag z-score-értékek hasonlók voltak a két csoportban. A bal kamra falvastagságára vonatkozó átlag z-score kiinduláskor a dexrazoxánnal is kezelt csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a dexrazoxánt nem kapó csoportban. A bal kamra falvastagság a kezelés után a dexrazoxánt nem kapó csoportban rosszabb volt, mint a dexrazoxán-kezelésben részesülő csoportban. A doxorubicin-kezelés után az átlag z-score-értékek alacsonyabbak voltak, mint az életkor alapján elvárható normál értékek, de nem volt szignifikáns különbség a csoportok között; az átlag z-score mindig közelebb volt a normál értékhez a dexrazoxánnal is kezelt csoportban. Három évvel később a bal kamra frakcionális rövidülés, a bal kamra falvastagság és a bal kamrai falvastagság-átmérő arány z-score-értékei a dexrazoxánnal kezelt csoportban nem különböztek szignifikánsan az egészséges gyermekek értékeihez képest; ugyanakkor a dexrazoxán-kezelésben nem részesülő betegek csoportjában ezek a z-score-számok mind szignifikánsan alacsonyabbak voltak az egészséges gyermekekhez képest. A csak doxorubicinnel kezelt csoportban (n=55 csoportonként; P < 0,01 minden összehasonlítás tekintetében) a bal kamra átlagos frakcionális rövidülésére, a falvastagságra és a falvastagság-átmérő arányra vonatkozó, diagnózis után három évvel mért z-score értékei rosszabbak voltak. Az ötéves eseménymentes túlélés (standard hibával) nem különbözött a két csoportban: 76,2% (2,7%) a dexrazoxán csoportban és 76,0% (2,7%) a csak doxorubicinnel kezelt csoportban (p=0,9) (lásd még 4.2, 4.3, 4.4 és 4.8 pont). A súlyos, 3-as vagy 4-es fokú hematológiai toxicitás, fertőzések, központi idegrendszeri történések és toxikus halálok gyakorisága hasonló volt a két csoportban. Egy nem-randomizált vizsgálatban (P9754, CL Schwartz et al Pediatr. Blood Cancer 2016) nem metasztatizáló osteosarcomában szenvedő 3-30 év közötti (medián életkor 13 év) betegeket vizsgáltak, ahol minden doxorubicin-kezelésben (450-600 mg/m2) részesülő beteg dexrazoxánt is kapott (dexrazoxán:doxorubicin arány 10:1) (242 beteg legalább 450 mg/m2 doxorubicint, és 101 beteg 600 mg/m2 doxorubicint kapott). Öt betegnél 1-es vagy 2-es fokú balkamra-diszfunkció jelentkezett, ami legalább négy esetben átmeneti volt. Közülük két betegnél a doxorubicin-kezelést felfüggesztették. 3-as, 4-es vagy 5-ös fokú cardiomyopathia (kamrai diszfunkció) kialakulását nem jelentették. További egy betegnél 3-as fokú cTnT emelkedést észleltek 600 mg/m2 doxorubicin mellett, dokumentált myocardialis diszfunkció nélkül. 104 értékelhető betegnél a bal kamra frakcionális rövidülési értékeit z-score értékekre konvertálták (FSZ), hogy a cardialis funkcióban a beválogatás ideje óta bekövetkezett változásokat értékelni tudják. Azt találták, hogy az idő növekedésével az FSZ statisztikailag szignifikáns módon csökkent, hetente -0,017±0,009 standardizált egység (z-score 1) értékkel (számított éves változás 0,9 FSZ egység). A standard (450 mg/m2 doxorubicin) vagy a gyorsított (600 g/m2 doxorubicin) kezelésre történő besorolás független volt az FSZ-egységben bekövetkező változástól. A klinikai kardiotoxicitás, biomarkermérések és az FSZ-analízis szempontjából az akut cardiomyopathia kockázata alacsony volt, 450 mg/m2 - 600 mg/m2 kumulatív dózisban adott doxorubicin alkalmazása esetén (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 4.8 pontot is). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Daganatos betegeknek történő intravénás adását követően a dexrazoxán szérumkinetikája általában egy nyílt, két kompartmentes modellt követ, első rendű eliminációval. Az 1000 mg/m2 infundálása után 12-15 perccel észlelt maximális plazmakoncentráció körülbelül 80 mikrogramm/ml, és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) 130 ± 27 mg•óra/l. Ezután a plazmakoncentráció 2,2 ± 0,42 órás átlagos felezési idővel csökken. A dexrazoxán becsült teljestest-clearance-e felnőtteknél 14,4±2,8 l/óra. Eloszlás A látszólagos megoszlási volumen 44,0 ± 3,9 l, ami arra utal, hogy a dexrazoxán nagyrészt a test teljes vízmennyiségében oszlik meg. A dexrazoxán plazmafehérje kötődése alacsony (2%), és nem penetrál klinikailag jelentős mértékben a cerebrospinalis folyadékba. Biotranszformáció A Cyrdanax-ot és metabolitjait állatoknál és embereknél is kimutatták a plazmában és a vizeletben. Elimináció A vizelet kiválasztás fontos szerepet játszik a dexrazoxán eliminációjában. A változatlan formában a vizeletben kiválasztódó dexrazoxán összes mennyisége szabályszerűen 40%. Speciális betegcsoportok Gyermekek és serdülők A gyermemkekre vonatkozó, nagyon korlátozottan elérhető farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy habár a clearance abszolút értéke magasabb, a testfelszínre számított értéke nem különbözik szignifikánsan a felnőtteknél mért értékhez képest. Idős betegek Idős betegeknél nem végeztek a dexrazoxánnal vizsgálatokat. A hatóanyag-clearance idős betegeknél és alacsony kreatinin-clearance-ű betegeknél csökkenhet. Májfunkciós zavar Beszűkült májműködésű betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. Vesefunkciós zavar Közepes (creatinin-clearance 30 - 50 ml/perc) és súlyos (creatinin-clearance < 30 ml/perc) vesefunciós zavarban szenvedő betegeknél az expozíció kétszer nagyobb volt, mint a normál veseműködésű (creatinin-clearance > 80 ml/perc) pácienseknél. Az eredmények alapján a kontrollcsoporttal (creatinin-clearance > 80 ml/prerc) azonos expozíció (AUC0-inf) volt elérhető, ha azoknál a betegeknél, akiknél a creatinin-clearance 40 ml/perc alatti, a dózist 50%-kal csökkentették. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ismételt adag toxicitása A preklinikai vizsgálatok azt jelzik, hogy a dexrazoxán ismételt adagolása esetén azok az elsődleges célszervek, ahol gyors a sejtosztódás: a csontvelő, a nyirokszövet, a herék és a tápcsatorna nyálkahártyája. A patkányoknál intravénásan 25 mg/kg kezdődózisban és kutyáknál 20 mg/kg/hét adagban alkalmazott dexrazoxán hereatrophiával járt együtt. A kialakuló szöveti toxicitás mértékének elsődleges tényezője a dexrazoxán adagolási rendje. Az egyszeri nagy dózis jobban tolerálható, mintha ugyanazt a dózist egy nap alatt több adagban adnák be. Mutagenitás In vitro és in vivo vizsgálatokban kimutatták, hogy a dexrazoxán mutagén és genotoxikus hatással bír. Karcinogenitás A dexrazoxán karcinogén potenciálját nem vizsgálták. Mindazonáltal egy olyan racém keveréknek, mint a razoxán, amiben a dexrazoxán az S (+)-enantiomer, a nagy dózisban történő tartós alkalmazása nőstény egerekben vérképzőszervi és limfoid daganatok, nőstény patkányokban méh adenocarcinoma kialakulásával járt. Reprodukciós toxicitás, teratogenitás Állatkísérletekből korlátozottan állnak rendelkezésre termékenységre vonatkozó adatok, ugyanakkor patkányoknál és kutyáknál az ismételt adagolás esetén a herékben változásokat figyeltek meg. Reprodukciós állatkísérletekben a razoxán egereknél, patkányoknál és nyulaknál embriotoxikusnak, valamint patkányoknál és egereknél teratogénnek is mutatkozott (lásd 4.6 pont) Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése I. típusú, barna injekciós üveg, amely 500 mg (250 mg) port tartalmaz, bromo-butil gumidugóval és színes polipropilén korongot tartalmazó alumínium kupakkal zárva (500 mg injekciós üveg: fehér korong; 250 mg injekciós üveg: sárga korong). 1 vagy 4 injekciós üveg dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Javaslatok a biztonságos kezeléshez A felírónak alkalmazni kell a nemzeti vagy az ismert útmutatókat, a citotoxikus anyagok kezelésére vonatkozóan, amikor a Cyrdanax-ot alkalmazza. Az oldatkészítést kizárólag szakképzett személyzet végezheti, citotoxikus anyagoknak kijelölt helyiségben. A készítést terhes személyzet nem végezheti. Gumikesztyű, és más védőöltözet alkalmazása javasolt, hogy a bőrrel való érintkezést elkerülje. Bőr-reakciókról számoltak be dexrazoxánnal való érintkezést követően. Ha a Cyrdanax por vagy oldat bőrrel, vagy nyálkahártyával érintkezik, az érintett területet vízzel azonnal le kell öblíteni. Az intravénás adagolás előkésztése A Cyrdanax oldása Az oldatkészítéshez minden egyes injekciós üveg 500 mg (250 mg) tartalmát fel kell oldani 25 (12,5) ml injekcióhoz való vízben. Az injekciós üveg tartalma néhány perc alatt enyhe rázogatással feloldódik. Az így kapott oldat pH-ja 1,8 körül van. Ezt az oldatot a betegnek való beadás előtt tovább kell hígítani. Az elkészített oldat hígítása Az injekció beadásának helyén a thrombophlebitis kialakulásának megakadályozása érdekében, a Cyrdanax-ot hígítani kell az infúzió megkezdése előtt, a táblázatban felsorolt oldatok egyikével. A magasabb pH-val rendelkező oldatot kell alkalmazni inkább. A végső térfogat arányos a felhasznált Cyrdanax injekciós üvegek számával, és a hígításhoz használt infúziós oldat mennyiségével, amely 12,5 ml és 100 ml között lehet injekciós üvegenként. Az alábbi táblázatokban összefoglalva megtalálható az egy és négy injekciós üveg Cyrdanax-ból készített feloldott és hígított oldatok végső térfogata és megközelítő pH értéke. Látható az injekciós üvegenként felhasznált infúziós oldatok minimum és maximum térfogata is. 250 mg-os injekciós üveg: CYRDANAX 20 mg/ml por oldatos infúzióhoz. Hígításhoz használt infúziós oldat 1 injekciós üveg feloldott Cyrdanax hígításához használt oldat térfogata Végső térfogat 1 injekciós üvegből Végső térfogat 4 injekciós üvegből pH (megközelítőleg) Ringer-laktát 12,5 ml 50 ml 25 ml 62,5 ml 100 ml 250 ml 2,4 3,5 0,16 M Nátrium-laktát* 12,5 ml 50 ml 25 ml 62,5 ml 100 ml 250 ml 3,9 4,6 * Nátrium-laktát 11,2 % os oldatot 6×-osára kell hígítani, hogy 0.16 M oldatot kapjunk. A nagyobb hígítási térfogat használata (maximum 50 ml infúziós oldat a 12,5 ml feloldott Cyrdanax-hoz) az általában ajánlott, hogy magasabb legyen az oldat pH értéke. A kisebb hígítási térfogat (minimum 12,5 ml infúziós oldat a 12,5 ml feloldott Cyrdanax-hoz) szükség esetén használható, a beteg hemodinamikai állapota alapján. 500 mg-os injekciós üveg: CYRDANAX 20 mg/ml por oldatos infúzióhoz. Hígításhoz használt infúziós oldat 1 injekciós üveg feloldott Cyrdanax hígításához használt oldat térfogata Végső térfogat 1 injekciós üvegből Végső térfogat 4 injekciós üvegből pH (megközelítőleg) Ringer-laktát 25 ml 100 ml 50 ml 125 ml 200 ml 500 ml 2,4 3,5 0,16 M Nátrium-laktát* 25 ml 100 ml 50 ml 125 ml 200 ml 500 ml 3,9 4,6 * Nátrium-laktát 11,2 % -os oldatot 6×-osára kell hígítani, hogy 0,16 M oldatot kapjunk. A nagyobb hígítási térfogat használata (maximum 100 ml infúziós oldat a 25 ml feloldott Cyrdanax-hoz) az általában ajánlott, hogy magasabb legyen az oldat pH értéke. A kisebb hígítási térfogat (minimum 25 ml infúziós oldat a 25 ml feloldott Cyrdanax-hoz) szükség esetén használható, a beteg hemodinamikai állapota alapján. A Cyrdanax kizárólag egyszeri használatra alkalmazható. A készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, az elkészítéstől a beadásig a tárolás ideje, és körülménye a felhasználó felelőssége és nem lehet hosszabb, mint 4 óra 2 °C és 8 °C között (hűtőben) fénytől védve tárolva. A parenterális oldatokat vizuálisan ellenőrizni kell szál-szennyeződésre, amennyiben az oldat és a tartály engedi. A Cyrdanax általában színtelen, vagy sárga oldat a feloldás után azonnal, azonban idővel szín-változás figyelhető meg, amely nem jelzi a hatékonyság elvesztését, amennyiben a készítményt az utasításoknak megfelelően tárolták. Azonban ajánlott az oldatot megsemmisíteni, ha az oldat színe közvetlenül a feloldás után nem színtelen vagy sárga. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt oldat, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. A megsemmisítéskor is a Cyrdanax oldásakor és hígításakor alkalmazott megfelelő óvatossági és elővigyázatossági intézkedéseket kell alkalmazni. Megjegyzés: ? ? (két keresztes) Osztályozás: II./3. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Felbontás előtt: 30 °C alatt tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A feloldott/hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Lejárati idő felbontás előtt: 250 mg-os: 2 év 500 mg-os: 4 év Oldatkészítés és hígítás után: Kémiai és fizikai stabilitását a készítmény felbontása után 4 °C-on, 8 órán keresztül igazolták. Mikrobiológiai szempontból, a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, az elkészítéstől a beadásig a tárolás ideje, és körülménye a felhasználó felelőssége és nem lehet hosszabb, mint 4 óra 2 °C és 8 °C között (hűtőben) fénytől védve tárolva. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pharmaselect International Beteiligungs GmbH 1020 Bécs, Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21293/01 1 × 250 mg injekciós üvegben OGYI-T-21293/02 4 × 250 mg injekciós üvegben OGYI-T-21293/03 1 × 500 mg injekciós üvegben OGYI-T-21293/04 4 × 500 mg injekciós üvegben 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. május 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. február 18. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. február 18. 2 OGYÉI/30979/2017 2. verzió OGYÉI/35996/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A szexuálisan aktív férfiaknak és nőknek egyaránt hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Nőknek és férfiaknak a fogamzásgátlást a Cyrdanax-kezelés befejezése után még legalább 6 hónapig folytatniuk kell (lásd 4.4 pont). Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a dexrazoxán tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek embriotoxicitást és teratogén hatásokat mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Cyrdanax-ot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás Nem végeztek állatkísérleteket arra vonatkozóan, hogy a dexrazoxán vagy aktív metabolitjai átjutnak-e a tejbe. Nem ismert, hogy a Cyrdanax dexrazoxán és/vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. A Cyrdanax-nak kitett csecsemőknél kialakuló súlyos mellékhatások lehetősége miatt az anyáknak Cyrdanax kezelés alatt abba kell hagyniuk a szoptatást (lásd 4.3 pont). Termékenység A Cyrdanax emberi és állati termékenységre gyakorolt hatásait nem vizsgálták. | 
