Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta) Fehér, ovális alakú, mindkét oldalán domború felületű, metszett élű tabletta, "NVR" bevéséssel az egyik és "VCL" bevéséssel a másik oldalon. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Europharm Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában), 160 mg valzartán és 12,5 mg hidroklorotiazid filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz Kroszpovidon Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Bevonat Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Makrogol 4000 Talkum Javallat4.1 Terápiás javallatok Esszenciális hipertónia kezelése szubsztitúciós terápiaként azoknál a felnőtt betegeknél, akiknek a vérnyomása három monokomponensű vagy egy kétkomponensű és egy monokomponensű készítmény formájában szedett amlodipin, valzartán és hidroklorotiazid (HCT) kombinációval megfelelően van beállítva. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az Exforge HCT javasolt adagja napi egy tabletta, lehetőség szerint reggel bevéve. Az Exforge HCT-re történő áttérés előtt a betegeket az azonos időben bevett egyes összetevők stabil dózisaira kell beállítani. Az Exforge HCT adagjának a kombináció egyes összetevőinek az áttérés időpontjában szedett dózisain kell alapulnia. Az Exforge HCT maximális javasolt adagja 10 mg/320 mg/25 mg. Különleges betegcsoportok Beszűkült vesefunkció A hidroklorotiazid összetevő miatt az Exforge HCT súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30 ml/min) ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Enyhe-, közepes mértékben beszűkült vesefunkció esetén nincs szükség az adag módosítására. Közepes mértékben beszűkült vesefunkciójú betegek esetén a kálium- és a kreatininszint monitorozása ajánlott. Beszűkült májfunkció A hidroklorotiazid és a valzartán összetevők miatt az Exforge HCT súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Kolesztázissal nem járó, enyhe-, közepes mértékben beszűkült májfunkció esetén a valzartán legmagasabb javasolt adagja 80 mg, és ezért az Exforge HCT ezen betegcsoport számára nem alkalmas (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Szívelégtelenség és koszorúér-betegség A szívelégtelenségben és koszorúér-betegségben szenvedő betegek esetén az Exforge HCT alkalmazásával csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre, különösen a maximális adagra vonatkozóan. Szívelégtelenségben és koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél elővigyázatosság javasolt, különösen az Exforge HCT maximális, 10 mg/320 mg/25 mg-os adagjánál. Idős betegek (65 éves és idősebb) Idős betegeknél elővigyázatosság - többek között a vérnyomás gyakoribb ellenőrzése - javasolt, különösen az Exforge HCT maximális, 10 mg/320 mg/25 mg-os adagjánál, mivel ebben a betegcsoportban csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Gyermekgyógyászati populáció A gyermekgyógyászati populáció (18 év alatti betegek) esetében az esszeciális hypertonia kezelésére nem megfelelő az Exforge HCT alkalmazása. Az alkalmazás módja Az Exforge HCT bevehető étellel vagy anélkül is. A tablettát minden nap ugyanabban az időben, lehetőség szerint reggel, egészben, kevés vízzel kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok ? A készítmény hatóanyagaival, más szulfonamidokkal, dihidropiridin származékokkal vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. ? A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). ? Májkárosodás, biliaris cirrhosis vagy kolesztázis. ? Súlyos vesekárosodás (GFR <30 ml/perc/1,73 m2), anuria és dializált betegek esetében. ? Refrakter hypokalaemia, hyponatraemia, hypercalcaemia és tüneteket okozó hyperuricaemia. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek Egy közepesen súlyos vagy súlyos, nem szövődményes hypertoniában szenvedő betegekkel folytatott kontrollos klinikai vizsgálatban kifejezett hypotoniát, ezen belül orthostaticus hypotoniát észleltek az Exforge HCT maximális adagjával (10 mg/320 mg/25 mg) kezelt betegek 1,7%-ánál, míg ezt a valzartán/hidroklorotiaziddal (320 mg/25 mg) kezelt betegek 1,8%-ánál, az amlodipin/valzartánnal (10 mg/320 mg) kezelt betegek 0,4%-ánál, és a hidroklorotiazid/amlodipinnel (25 mg/10 mg) kezelt betegek 0,2%-ánál észlelték. A renin-angiotenzin rendszer fokozott aktivációja esetén (pl. volumenvagy nátriumdepléció a nagy dózisú vízhajtóval kezelt betegekben), ha a beteg angiotenzin-II receptor antagonistát (AIIRA-t) kap, tünetekkel járó hipotónia léphet fel. Az Exforge HCT alkalmazása előtt ezen állapot rendezése, vagy a kezelés megkezdésekor szoros orvosi felügyelet javasolt. Amennyiben Exforge HCT-kezelés mellett kifejezett hipotónia alakul ki, a beteget hanyatt kell fektetni, és szükség esetén intravénás infúzióban fiziológiás sóoldatot kell adni. A vérnyomás stabilizálódása után a kezelés folytatható. Szérum elektrolitszint változások Amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid Az Exforge HCT-vel végzett kontrollos vizsgálatban a 320 mg valzartán és 25 mg hidroklorotiazid szérum káliumszintre gyakorolt ellentétes hatásai sok betegnél megközelítőleg kiegyenlítették egymást. Más betegeknél az egyik vagy a másik hatás lehet domináns. A lehetséges elektrolitzavarok kimutatása érdekében megfelelő időközönként rendszeresen el kell végezni a szérum elektrolitszintek meghatározását. A lehetséges elektrolit-egyensúlyzavar kimutatása érdekében a szérum elektrolit- és káliumszintek meghatározását megfelelő időközönként rendszeresen el kell végezni, különösen olyan betegek esetében, akiknél egyéb kockázati tényező is fennáll, mint például a beszűkült veseműködés, más gyógyszerekkel végzett kezelés, vagy az anamnézisben szereplő, korábbi elektrolit-egyensúlyzavar. Valzartán Egyidejű adása káliumpótló készítményekkel, kálium-megtakarító diuretikumokkal, káliumtartalmú sópótlókkal vagy egyéb szerekkel, amelyek növelhetik a káliumszintet (heparin, stb.) nem ajánlott. A káliumszintet megfelelő módon rendszeresen ellenőrizni kell. Hidroklorotiazid A tiazid diuretikumokkal, köztük a hidroklorotiaziddal végzett kezelés alatt hypokalaemiáról számoltak be. A tiazid diuretikumokkal, köztük a hidroklorotiaziddal végzett kezelés hyponatraemiával és hypochloraemiás alkalosissal jár. A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid is növeli a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiát eredményezhet. A tiazid diuretikumok csökkentik a kalcium kiválasztását. Ez hypercalcaemiát eredményezhet. Beszűkült vesefunkció Enyhe-, közepes mértékben beszűkült vesefunkció esetén (GFR >30 ml/perc/1,73 m2) nem szükséges módosítani az Exforge HCT adagját. Ha az Exforge HCT-t beszűkült veseműködésű betegeknél alkalmazzák, akkor a szérum kálium-, kreatinin- és húgysavszint időszakos ellenőrzése javasolt. A veseartéria szűkülete Nincsenek adatok az Exforge HCT alkalmazásáról egyoldali vagy kétoldali veseartéria-szűkületben, illetve szoliter vese esetén egyoldali veseartéria-szűkületben szenvedő betegeknél. Vesetranszplantáció Ez ideig nem állnak rendelkezésre adatok az Exforge HCT biztonságos alkalmazásáról olyan betegek esetében, akiknél a közelmúltban vesetranszplantáció történt. Beszűkült májfunkció A valzartán nagyrészt változatlan formában az epével ürül, míg az amlodipin nagymértékben metabolizálódik a májban. Az enyhén vagy közepes mértékben beszűkült májműködésű, kolesztázisban nem szenvedő betegeknél a maximális javasolt adag 80 mg valzartán, ezért ennek a betegcsoportnak a kezelésére az Exforge HCT nem alkalmas (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). Szívelégtelenség és koszorúér-betegség A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásának következtében az arra érzékeny betegeknél a vesefunkció megváltozása várható. Olyan súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegekben, akik vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függhet, az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlókkal, illetve angiotenzin receptor blokkolókkal történő kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát, valamint (ritkán) akut veseelégtelenséget és/vagy halált okozott. Valzartán-kezelés kapcsán hasonló következményekről számoltak be. Nem iszkémiás eredetű NYHA (New York Heart Association osztályozás) III. vagy IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebo-kontrollos vizsgálatban (PRAISE-2) az amlodipin-kezelés kapcsán gyakrabban számoltak be tüdőödémáról, annak ellenére, hogy a placebóhoz viszonyítva nem volt lényeges különbség a szívelégtelenség súlyosbodásának előfordulása szempontjából. Szívelégtelenségben és koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél elővigyázatosság javasolt, különösen az Exforge HCT maximális, 10 mg/320 mg/25 mg-os adagjánál, mivel erről a betegcsoportról csak kevés adat áll rendelkezésre. Aorta- és mitrális billentyűszűkület, obstruktív hipertrófiás kardiomiopátia Egyéb értágítók alkalmazásához hasonlóan, rendkívüli óvatosság szükséges aorta- vagy mitrális billentyűszűkület, illetve obstruktív hipertrófiás kardiomiopátia esetén. Terhesség Angiotenzin-II (ATII)-receptor antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Primer hiperaldoszteronizmus Primer hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegeket nem szabad az angiotenzin-II antagonista valzartánnal kezelni, mivel a renin-angiotenzin rendszerben nincs fokozott aktivitás. Ezért az Exforge HCT alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt. Systemás lupus erythematosus Beszámoltak arról, hogy a többi tiazid diuretikumhoz hasonlóan,a hidroklorotiazid is súlyosbíthatja vagy aktiválhatja a systemás lupus erythematosust. Egyéb metabolikus zavarok A többi tiazid diuretikumhoz hasonlóan, a hidroklorotiazid is megváltoztathatja a glükóz toleranciát és növelheti a szérum koleszterin-, triglicerid- és húgysavszintjét. Diabeteses betegeknél szükség lehet az inzulin vagy az orális antidiabetikumok adagjának módosítására. A tiazidok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztódását, és ismert kalcium-anyagcserezavar nélkül is a szérum kalciumszint időszakos és enyhe emelkedését idézhetik elő. A jelentős hypercalcaemia a háttérben megbújó hyperparathyreosis bizonyítéka lehet. A tiazidok adását a mellékpajzsmirigy funkciójának vizsgálata előtt abba kell hagyni. Fényérzékenység A tiazid diuretikumok adása mellett fényérzékenységi reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ha az Exforge HCT-kezelés alatt fényérzékenységi reakció alakul ki, akkor a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum adása ismét szükségesnek tűnik, akkor a napnak vagy a mesterséges UV-A sugaraknak kitett területek védelme javasolt. Általános Óvatosnak kell lenni az olyan betegeknél, akik korábban túlérzékenységet mutattak más angiotenzin-II receptor antagonistákkal szemben. Az allergiás és az asthmás betegeknél nagyobb a valószínűsége hidroklorotiaziddal szembeni túlérzékenységi reakció jelentkezésének. Idős betegek (65 évesek és idősebbek) Idős betegeknél elővigyázatosság - többek között a vérnyomás gyakoribb ellenőrzése - javasolt, különösen az Exforge HCT maximális, 10 mg/320 mg/25 mg-os adagjánál, mivel ebben a betegcsoportban csak kevés adat áll rendelkezésre. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetés és gépek üzemeltetése kapcsán figyelembe kell venni azt, hogy időnként szédülés vagy fáradtság léphet fel. 4.9 Túladagolás Tünetek Nincsenek az Exforge HCT túladagolására vonatkozó tapasztalatok. A valzartán túladagolása esetén az elsődleges tünet a szédüléssel járó kifejezett hipotónia lehet. Az amlodipin túladagolása túlzott perifériás értágulatot, és esetleg reflexes tachycardiát eredményezhet. Amlodipin túladagolása kapcsán beszámoltak kifejezett és potenciálisan elhúzódó szisztémás hipotóniáról, előfordult halálos kimenetelű sokk is. Kezelés Amlodipin/Valzartán/Hidroklorotiazid Az Exforge HCT túladagolás következtében fellépő, klinikailag jelentős hipotónia olyan kardiovaszkuláris rendszert támogató intézkedéseket igényel, mint pl. a szívműködés és légzés gyakori monitorozása, a végtagok megemelése, a keringő folyadéktérfogat és az ürített vizelet mennyiségének szoros megfigyelése. Vasoconstrictor hatású készítmény alkalmazása, amennyiben nem ellenjavallt, hasznos lehet az értónus és a vérnyomás helyreállítására. Intravénás kalcium-glükonát alkalmazása előnyös lehet a kalciumcsatorna-blokkolók hatásának semlegesítésére. Amlodipin Amennyiben a gyógyszer bevétele után kevés idő telt el, hánytatás és gyomormosás megfontolandó. Egészséges önkéntesekben az amlodipin bevitele után közvetlenül, vagy legfeljebb két órával adott aktív szén jelentősen csökkentette az amlodipin felszívódását. Az amlodipin haemodialysissel valószínűleg nem távolítható el. Valzartán A valzartán haemodialysissel valószínűleg nem távolítható el. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid túladagolás a fokozott diurézisből eredő elektrolitvesztéssel (hypokalaemia, hypochloraemia) és hypovolaemiával jár. A túladagolás leggyakoribb tünetei a hányinger és az aluszékonyság. A hypokalaemia izomgörcsöket okozhat és/vagy felerősíthet a digitálisz glikozidok vagy egyes antiarritmiás gyógyszerek egyidejű alkalmazásával összefüggően jelentkező szívritmuszavarokat. Még nem állapították meg, hogy a haemodialysis milyen mértékben távolítja el a hidroklorotiazidot. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az Exforge HCT és egyéb gyógyszerek között előírásszerű interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Ezért ebben a részben csak az egyes hatóanyagokkal kapcsolatban, egyéb gyógyszerek esetén már ismert kölcsönhatások találhatók meg. Azt azonban fontos számításba venni, hogy az Exforge HCT növelheti más vérnyomáscsökkentők hipotenzív hatásait. Egyidejű alkalmazás nem javasolt Exforge HCT egyes összetevők Ismert interakciók az alábbi szerekkel Egyéb gyógyszerrel történő interakció hatása Valzartán és HCT Lítium ACE-gátlók és tiazidok, mint például a hidroklorotiazid egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítium-koncentráció reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. A valzartán és a lítium egyidejű alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok hiánya ellenére ezen kombináció alkalmazása nem javasolt. Ha a kombinációs kezelés feltétlenül szükséges, a szérum lítiumszint szoros monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). Valzartán Kálium-megtakarító vízhajtók, káliumpótló készítmények, káliumtartalmú sópótlók és egyéb vegyületek, amelyek megemelhetik a kálium koncentrációját Amennyiben valzartán-kezeléssel egyidejűleg káliumszintet befolyásoló gyógyszert rendelnek a betegnek, a plazma káliumszintjének gyakori monitorozása javasolt. Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges Exforge HCT egyes összetevők Ismert interakciók az alábbi szerekkel Egyéb gyógyszerrel történő interakció hatása CYP3A4 gátlók (azaz ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) Egy idős betegek bevonásával végzett vizsgálat azt mutatta, hogy a diltiazem, valószínűleg a CYP3A4 útján, gátolja az amlodipin metabolizmusát (a plazma koncentrációt megközelítőleg 50%-kal növeli és fokozza az amlodipin hatását). Nem kizárható annak a lehetősége, hogy a CYP3A4 potensebb inhibitorai (pl. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) az amlodipin plazmakoncentrációját nagyobb mértékben emelik, mint a diltiazem. Amlodipin CYP3A4 induktorok (antikonvulzívumok [pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, foszfenitoin, primidon], rifampicin, Hypericum perforatum [orbáncfű]) Egyidejű alkalmazásuk csökkentheti az amlodipin plazmakoncentrációját. Induktorral történő kezelés során, és annak megvonása után klinikai monitorozás, és szükség esetén az amlodipin adagjának módosítása javasolt. Valzartán és HCT Nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID), beleértve a szeletív COX-2 gátlókat, acetilszalicilsavat (> 3 g/nap) és a nem szelektív NSAID készítményeket Az NSAID-ok csökkenteni tudják mind az angiotenzin II antagonisták, mind a hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatását, ha azokkal egyidejűleg adják. Az Exforge HCT és az NSAID-ok egyidejű alkalmazása ezen kívül a veseműködés romlásához és a szérum káliumszint emelkedéséhez vezethet. Ezért a kezelés kezdetén a veseműködés ellenőrzése és a beteg megfelelő hidrálása javasolt. Gyógyszerek, melyekre hatással van a szérum káliumszint eltérése A szérum káliumszint és az EKG időszakos ellenőrzése javasolt, ha a hidroklorotiazidot tartalmazó készítményt olyan szerekkel adják együtt, melyek hatását befolyásolják a szérum káliumszint eltérései (pl. digitálisz glikozidok, antiarrhythmiás szerek), valamint ha együtt alkalmazzák az alábbi, torsades de pointes-t indukáló szerekkel (beleértve néhány antiarrhythmiás szert), mivel a hypokalaemia torsades de pointes-ra predisponáló tényező. - Ia. csoportba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid) - III. csoportba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) - Néhány antipszichotikum (pl. tioridazin, klórpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol, metadon) - Egyéb gyógyszerek (pl. bepridil, ciszaprid, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, ketanszerin, mizolasztin, pentamidin, moxifloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.) Alkohol, anaestheticumok és sedativumok Fokozódhat az orthostaticus hypotonia veszélye. Amantadin A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid növelhetik az amantadin okozta mellékhatások kockázatát. Antikolinerg szerek (pl. atropin, biperiden) Az antikolinerg szerek (pl. atropin, biperiden) - nyilvánvalóan a tápcsatorna motilitásának és a gyomorürülés sebességének csökkentése révén - növelhetik a tiazid-típusú diuretikumok biohasznosulását. Antidiabetikumok (pl. inzulin és az orális antidiabetikumok) Szükségessé válhat az inzulin és az orális antidiabetikumok adagjának módosítása. ? Metformin A metformint óvatosan kell alkalmazni a hidroklorotiazid kezelés mellett néha előforduló funkcionális veseelégtelenség okozta laktát-acidózis kockázata miatt. HCT Béta-blokkolók és diazoxid A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid béta-blokkolókkal történő együttes alkalmazása növelheti a hyperglykaemia kockázatát. A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid fokozhatja a diazoxid hyperglykaemiás hatását. Karbamazepin A hidroklorotiazidot és karbamazepint egyidejűleg kapó betegeknél hyponatraemia alakulhat ki. Ezért ezeket a betegeket tájékoztatni kell a hyponatraemiás reakciók lehetőségéről, és ennek megfelelően ellenőrizni kell őket. Kolesztiramin és kolesztipol-gyanták A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid felszívódása a kolesztiramin és az anion-cserélő gyanták jelenlétében csökken. Ciklosporin A ciklosporinnal történő egyidejű kezelés növelheti a hyperuricaemia és a köszvényhez hasonló szövődmények kockázatát. Cytotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát) A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid csökkenthetik a cytotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát) kiválasztódását, és potencírozhatják azok myelosuppressiv hatásait. Digitálisz glikozidok Nemkívánatos hatásként tiazid hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát okozhat, ami kedvez a digitálisz indukálta cardialis arrhythmiák kialakulásának. Jódtartalmú kontrasztanyagok Diuretikum által kiváltott dehydratio esetén fokozott a heveny veseelégtelenség kockázata, főként jódkészítmények nagy dózisai esetén. A betegeket ezek alkalmazása előtt rehidrálni kell. A káliumszintet befolyásoló gyógyszerek (kaliuretikus diuretikumok, kortikoszteroidok, laxatívumok, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G, szalicilsav származékok) A hidroklorotiazid hypokalaemiás hatását növelhetik a kaliuretikus diuretikumok, kortikoszteroidok, laxatívumok, adrenokortikotrop hormon (ACTH), amfotericin, karbenoxolon, penicillin G és szalicilsav származékok. Ha ezeket a gyógyszereket az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid kombinációval együtt rendelik, akkor a plazma káliumszint ellenőrzése javasolt. A köszvény kezelésére alkalmazott gyógyszerek (probenecid, szulfinpirazon és allopurinol) Az uricosuriás gyógyszerek adagjának módosítása válhat szükségessé, mivel a hidroklorotiazid emelheti a szérum húgysavszintet. A probenecid vagy a szulfinpirazon adagjának emelése válhat szükségessé. A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid együttes alkalmazása növelheti az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók előfordulási gyakoriságát. Metildopa Elvétve előforduló haemolyticus anaemiáról számoltak be a hidroklorotiazid és a metildopa egyidejű alkalmazásakor. Nem depolarizáló harántcsíkoltizomrelaxánsok (pl. tubokurarin) A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid potencírozhatják a kuráre-származékok hatásait. Presszor aminok (pl. noradrenalin, adrenalin) A presszor aminok hatása csökkenhet. D-vitamin és kalciumsók A tiazid diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid D-vitaminnal vagy kalcium sókkal történő együttes alkalmazása elősegítheti a szérum kalciumszint emelkedését. Nincs interakció Exforge HCT egyes összetevők Ismert interakciók az alábbi szerekkel Egyéb gyógyszerrel történő interakció hatása Valzartán Egyéb (cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid) Valzartán monoterápia kapcsán nem figyeltek meg klinkailag jelentős interakciókat az alábbi vegyületekkel: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid. Ezen hatóanyagok némelyike kölcsönhatásba léphet az Exforge HCT hidroklorotiazid összetevőjével (lásd a HCT-re vonatkozó kölcsönhatásokat). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az Exforge HCT alább bemutatott biztonságossági profilja az Exforge HCT-vel végzett klinikai vizsgálatokon és az egyes összetevők, vagyis az amlodipin, a valzartán és a hidroklorotiazid ismert biztonságossági profilján alapul. Az Exforge HCT-re vonatkozó információk Az Exforge HCT biztonságosságát a maximális 10 mg/320 mg/25 mg-os adagja mellett egy kontrollos, rövid ideig tartó (8 hét) klinikai vizsgálatban 2271 betegnél értékelték, akik közül 582 kapott valzartánt amlodipinnel és hidroklorotiaziddal kombinációban. A mellékhatások természetüket tekintve általában enyhék és átmeneti jellegűek voltak, és csak ritkán tették szükségessé a kezelés abbahagyását. Ebben az aktív kontrollos klinikai vizsgálatban az Exforge HCT-vel végzett kezelés abbahagyásának leggyakoribb oka a szédülés és a hypotonia volt (0,7%). A 8 hetes kontrollos klinikai vizsgálatban a monoterápia vagy a kettős kezelés összetevőinek ismert hatásaihoz képest a hármas kezelés esetén nem észleltek jelentősebb új vagy váratlan mellékhatásokat. A 8 hetes kontrollos klinikai vizsgálatban az Exforge HCT kombináció esetén a laboratóriumi paraméterekben észlelt változások jelentéktelenek voltak, és összhangban voltak a monoterápiában adott szerek farmakológiai hatásmechanizmusával. A hármas kombinációban a valzartán jelenléte csökkentette a hidroklorotiazid hypokalaemiás hatását. Az alábbi, Exforge HCT-re (amlodipin/valzartán/HCT) és amlodipinre, valzartánra és HCT-re vonatkozó jellegzetes mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. Nagyon gyakori: (?1/10); gyakori: (?1/100 - <1/10); nem gyakori: (?1/1000 - <1/100); ritka: (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA Gyakoriság szervrendszeri kategória Mellékhatások Exforge HCT Amlodipin Valzartán HCT Agranulocytosis, csontvelő depresszió -- -- Nagyon ritka Haemoglobin- és haematocrit-csökkenés -- -- Nem ismert -- Haemolyticus anaemia -- -- -- Nagyon ritka Leukopenia -- Nagyon ritka -- Nagyon ritka Neutropenia -- -- Nem ismert -- Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thrombocytopenia -- Nagyon ritka Nem ismert Ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység -- Nagyon ritka Nem ismert Nagyon ritka Étvágytalanság Nem gyakori -- -- -- Hypercalcaemia Nem gyakori -- -- Ritka Hyperglykaemia -- Nagyon ritka -- Ritka Hyperlipidaemia Nem gyakori -- -- -- Hyperuricaemia Nem gyakori -- -- Nem gyakori Hypochloraemiás alkalosis -- -- -- Nagyon ritka Hypokalaemia Gyakori -- -- Gyakori Hypomagnesaemia -- -- -- Nem gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyponatraemia Nem gyakori -- -- Nem gyakori Depresszió -- -- -- Ritka Insomnia/alvászavar Nem gyakori Nem gyakori -- Ritka Pszichiátriai kórképek Hangulatingadozás -- Nem gyakori -- Koordinációs zavar Nem gyakori -- -- -- Szédülés Gyakori Gyakori -- Ritka Testhelyzettől függő szédülés, fizikai terhelésre jelentkező szédülés Nem gyakori -- -- -- Dysgeusia Nem gyakori Nem gyakori -- -- Extrapyramidalis szindróma -- Nem ismert -- -- Fejfájás Gyakori Gyakori -- Ritka Hypertonia -- Nagyon ritka -- -- Lethargia Nem gyakori -- -- -- Paraesthesia Nem gyakori Nem gyakori -- Ritka Perifériás neuropathia, neuropathia Nem gyakori Nagyon ritka -- -- Somnolencia Nem gyakori Gyakori -- -- Eszméletvesztés Nem gyakori Nem gyakori -- -- Idegrendszeri betegségek és tünetek Tremor -- Nem gyakori -- -- Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavar Nem gyakori Nem gyakori -- Nem gyakori Tinnitus -- Nem gyakori A fül és az -- -- egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetes Vertigo Nem gyakori -- Nem gyakori -- Palpitációk -- Gyakori -- -- Tachycardia Nem gyakori -- -- -- Arrhythmia (beleértve a bradycardiát, ventricularis tachycardiát és a pitvarfibrillációt) -- Nagyon ritka -- Ritka Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Myocardialis infarctus -- Nagyon ritka -- -- Kipirulás -- Gyakori -- -- Hypotonia Gyakori Nem gyakori -- -- Orthostaticus hypotonia Nem gyakori -- -- Nem gyakori Phlebitis, thrombophlebitis Nem gyakori -- -- -- Érbetegségek és tünetek Vasculitis -- Nagyon ritka Nem ismert -- Köhögés Nem gyakori Nagyon ritka Nem gyakori -- Dyspnoe Nem gyakori Nem gyakori -- -- Respiratorikus distressz, pulmonalis oedema, pneumonitis -- -- -- Nagyon ritka Rhinitis -- Nem gyakori -- -- Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Torok irritáció Nem gyakori -- -- -- Hasi diszkomfort, felhasi fájdalom Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Kellemetlen szagú lehelet Nem gyakori -- -- -- Széklethabitus változás -- Nem gyakori -- -- Székrekedés -- -- -- Ritka Étvágycsökkenés -- -- -- Nem gyakori Hasmenés Nem gyakori Nem gyakori -- Ritka Szájszárazság Nem gyakori Nem gyakori -- -- Dyspepsia Gyakori Nem gyakori -- -- Gastritis -- Nagyon ritka -- -- Gingiva hyperplasia -- Nagyon ritka -- -- Hányinger Nem gyakori Gyakori -- Nem gyakori Pancreatitis -- Nagyon ritka -- Nagyon ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás Nem gyakori Nem gyakori -- Nem gyakori 13 Májenzimszint emelkedés, beleértve a szérum bilirubinszint emelkedését is -- Nagyon ritka Nem ismert -- Hepatitis -- Nagyon ritka -- -- Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Intrahepaticus cholestasis, icterus -- Nagyon ritka -- Ritka Alopecia -- Nem gyakori -- Angio-oedema -- Nagyon ritka Nem ismert -- Cutan lupus erythematosusszerű reakciók, cutan lupus erythematosus reaktiválódása -- -- -- Nagyon ritka Erythema multiforme -- Nagyon ritka -- -- Exanthema -- Nem gyakori -- -- Hyperhidrosis Nem gyakori Nem gyakori -- -- Fényérzékenységi reakció* -- -- -- Ritka Pruritus Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert -- Purpura -- Nem gyakori -- Ritka Bőrkiütés -- Nem gyakori Nem ismert Nem gyakori A bőr elszíneződése -- Nem gyakori -- -- Urticaria -- Nagyon ritka -- Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Vasculitis necrotisans és toxicus epidermalis necrolysis -- -- -- Nagyon ritka Arthralgia -- Nem gyakori -- -- Hátfájás Nem gyakori Nem gyakori -- -- Ízületi duzzanat Nem gyakori -- -- -- Izomgörcs Nem gyakori Nem gyakori -- -- Izomgyengeség Nem gyakori -- -- -- Myalgia Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert -- A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Végtagfájdalom Nem gyakori -- -- -- Szérum kreatininszint emelkedése Nem gyakori -- Nem ismert -- Vizelési zavar Nem gyakori Nocturia -- Nem gyakori -- -- Pollakisuria Gyakori Nem gyakori Heveny veseelégtelenség Nem gyakori -- -- -- Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Veseelégtelenség és beszűkült veseműködés -- -- Nem ismert Ritka Erectilis dysfunctio Nem gyakori Nem gyakori -- Nem gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gynaecomastia Nem gyakori -- -- Abasia, járászavar Nem gyakori -- -- -- Gyengeség Nem gyakori Nem gyakori -- -- Diszkomfort, rossz közérzet Nem gyakori Nem gyakori -- -- Fáradtság Gyakori Gyakori Nem gyakori -- Nem szív eredetű mellkasi fájdalom Nem gyakori Nem gyakori -- -- Oedema Gyakori Gyakori -- -- Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fájdalom -- Nem gyakori -- -- Lipidszintek emelkedése -- Gyakori A vér karbamid-nitrogénszintjének emelkedése Nem gyakori -- -- -- A vér húgysavszintjének emelkedése Nem gyakori -- -- Glycosuria Ritka A szérum káliumszint csökkenése Nem gyakori -- -- -- A szérum káliumszint emelkedése -- -- Nem ismert -- Testtömeg-növekedés Nem gyakori Nem gyakori -- -- Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-csökkenés -- Nem gyakori -- -- * Lásd 4.4 pont, Fényérzékenység Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: angiotenzin-II antagonisták, önmagukban (valzartán), kombinációban dihidropiridin-származékkal (amlodipin) és tiazid diuretikumok (hidroklorotiazid), ATC kód: C09DX01 valzartán, amlodipin és hidroklorotiazid. Az Exforge HCT három, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentő vegyületet tartalmazó kombináció, esszenciális hipertóniás betegek vérnyomásának rendezésére: az amlodipin a kalcium antagonisták csoportjába, míg a valzartán az angiotenzin-II antagonisták csoportjába, a hidroklorotiazid pedig a tiazid diuretikumok gyógyszercsoportjába tartozik. Ezen vegyületek kombinációja additív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. Amlodipin/Valzartán/Hidroklorotiazid Az Exforge HCT-t egy hypertoniás betegeken végzett kettős-vak, aktív kontrollos vizsgálatban értékelték. Összesen 2271, közepesen súlyos, súlyos hypertoniás (átlagos kiindulási systolés/diastolés vérnyomás 170/107 Hgmm volt) beteg kapott 10 mg/320 mg/25 mg amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid, 320 mg/25 mg valzartán/hidroklorotiazid, 10 mg/320 mg amlodipin/valzartán vagy 25 mg/10 mg hidroklorotiazid/amlodipin kezelést. A vizsgálat megkezdésekor a betegek a terápiás kombinációjukban lévőknél alacsonyabb dózisokat kaptak, és a 2. hétre emelték fel azt a teljes terápiás dózisra. A 8. hétre a systolés/diastolés vérnyomás átlagos csökkenése 39,7/24,7 Hgmm volt az Exforge HCT, 32,0/19,7 Hgmm volt a valzartán/hidroklorotiazid, 33,5/21,5 Hgmm volt az amlodipin/valzartán és 31,5/19,5 Hgmm volt az amlodipin/hidroklorotiazid esetén. A hármas kombinációs kezelés a diastolés és a systolés vérnyomás csökkentésében is statisztikailag jobbnak bizonyult mindhárom kettős kombinációs kezelésnél. A systolés/diastolés vérnyomás csökkenése az Exforge HCT mellett 7,6/5,0 Hgmm-rel nagyobb volt, mint a valzartán/hidroklorotiazid esetén, 6,2/3,3 Hgmm-rel nagyobb volt, mint az amlodipin/valzartán esetén, és 8,2/5,3 Hgmm-rel nagyobb volt, mint az amlodipin/hidroklorotiazid esetén. A teljes vérnyomáscsökkentő hatás 2 héttel azután kialakult, hogy a beteg a saját maximális Exforge HCT adagját megkapta. A betegek statisztikailag nagyobb arányánál sikerült elérni a kívánt vérnyomást (<140/90 Hgmm) az Exforge HCT-vel (71%), mint a három kettős kombinációs kezelés bármelyikével (45-54%) (p<0,0001). Egy 283 betegből álló alcsoportban, ahol az ambuláns vérnyomás monitorozására fókuszáltak, a hármas kombináció mellett klinikailag és statisztikailag is nagyobb mértékű csökkenést észleltek a 24 órás systolés és diastolés vérnyomás-értékekben, mint a valzartán/hidroklorotiazid, a valzartán/amlodipin és a hidroklorotiazid/amlodipin esetén. Amlodipin Az Exforge HCT amlodipin összetevője gátolja a kalcium ionok membránon keresztül történő bejutását a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára gyakorolt közvetlen relaxáló hatás következménye, ami a perifériás vaszkuláris rezisztencia és a vérnyomás csökkenését eredményezi. Kísérleti adatok arra utalnak, hogy az amlodipin mind a dihidropiridin, mind a nem dihidropiridin receptorokhoz kötődik. A szívizomsejtek és az erek simaizomsejtjeinek összehúzódása az extracelluláris kalciumnak a specifikus ioncsatornákon keresztül ezekbe a sejtekbe történő bejutásától függ. Hipertóniás betegekben terápiás adagok alkalmazása után az amlodipin vazodilatációt okoz, melynek eredményeként csökken a fekve és az állva mért vérnyomás. Krónikus adagolás esetén a vérnyomás csökkenését nem kíséri a szívfrekvencia vagy a plazma katekolaminszintek számottevő változása. A plazmakoncentráció és a gyógyszerhatás között mind fiatal, mind idős betegekben korreláció mutatható ki. Normál vesefunkciójú hipertóniás betegekben az amlodipin terápiás adagjainak hatására csökken a renális vaszkuláris rezisztencia, és nő a glomeruláris filtrációs ráta, valamint az effektív renális plazma-átáramlás, anélkül, hogy változna a filtrációs frakció, vagy proteinuria. Valzartán A valzartán szájon át alkalmazva aktív, hatásos és specifikus angiotenzin-II-receptor antagonista. Szelektíven hat az AT1 altípusú receptorra, amely felelős az angiotenzin-II ismert hatásaiért. A hipertóniás betegeknek adott valzartán hatására a pulzusszám változása nélkül vérnyomáscsökkenés következik be. A legtöbb betegben, egyetlen szájon át bevitt adag alkalmazása után a vérnyomáscsökkentő hatás 2 órán belül jelentkezik, és a vérnyomáscsökkenés 4-6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennmarad. Ismételt alkalmazás során, a maximális vérnyomáscsökkenés bármely adag esetén általában 2-4 héten belül jelentkezik. Hidroklorotiazid A tiazid diuretikumok elsősorban a vese distalis kanyarulatos csatornáiban hatnak. Kimutatták, hogy a vese cortexében van egy nagy affinitású receptor, és ez a tiazid diuretikumok elsődleges kötődési helye, ezen keresztül hatva gátolják a NaCl transzportot a distalis kanyarulatos csatornákban. A tiazidok hatásmechanizmusa feltehetőleg a Cl--helyért történő kompetíció útján a Na+Cl- symporter gátlásán keresztül érvényesül, ezáltal befolyásolva az elektrolit-reabszorpció mechanizmusát: direkt módon, megközelítőleg azonos mértékben növelik a Na+ és Cl- kiválasztást, és indirekt módon a diuretikus hatás révén csökkentik a plazmavolument, ennek következtében növelik a plazma renin aktivitását, növelik az aldoszteron szekréciót, továbbá a vizelettel történő káliumvesztést, és csökkentik a szérum káliumszintet. Az Európai Gyógyszerügynökség felmentést adott a gyermekgyógyászati populáció minden alcsoportjának bevonásával végzett vizsgálati eredmények benyújtásának kötelezettsége alól esszenciális hypertonia javallatban. A gyermekgyógyászati alkalmazással kapcsolatos információkat lásd a 4.2 pontban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Linearitás Az amlodipin, a valzartán és a hidroklorotiazid farmakokinetikai jellemzői lineárisak. Amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid Az Exforge HCT átlagos egészséges felnőtteknek szájon át történő adását követően az amlodipin, a valzartán és a hidroklorotiazid plazma csúcskoncentrációja sorrendben 6-8 órán belül, 3 órán belül és 2 órán belül alakult ki. Az amlodipin, valzartán és hidroklorotiazid Exforge HCT-ből történő felszívódásának a sebessége és a mértéke ugyanakkora, mint amikor különálló adagok formájában adják. Amlodipin Felszívódás: Ha az amlodipint önmagában adjuk, akkor terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után az amlodipin csúcskoncentrációja a plazmában 6-12 órán belül alakul ki. Az abszolút biohasznosulás számított értéke 64-80% közé esik. Az amlodipin biohasznosulását nem befolyásolja az étkezés. Megoszlás: Az amlodipin megoszlási térfogata körülbelül 21 l/kg. Az amlodipinnel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a keringő gyógyszernek körülbelül a 97,5%-a kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció: Az amlodipin nagymértékben (körülbelül 90%-ban) inaktív metabolitokká metabolizálódik a májban. Kiválasztás: Az amlodipin eliminációja a plazmából bifázisos, a terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 30-50 óra. Az egyensúlyi plazmaszintek 7-8 napos folyamatos adagolás után alakulnak ki. Az eredetileg bevitt amlodipin 10%-a, míg a metabolitok 60%-a ürül a vizelettel. Valzartán Felszívódás: Ha a valzartánt önmagában adjuk, akkor terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után a plazmában a valzartán csúcskoncentrációja 2-4 órán belül alakul ki. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23%. A táplálék körülbelül 40%-kal csökkenti a valzartán AUC-vel jellemzett biológiai hozzáférhetőségét és körülbelül 50%-kal a plazma csúcskoncentrációt (Cmax), azonban az adagolás után 8 órával a valzartán koncentrációja a plazmában azonos volt táplálékkal, illetve éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC-érték ezen csökkenését azonban nem kísérte a terápiás hatás szignifikáns csökkenése, így a valzartán étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. Megoszlás: Intravénás bevitelt követően a valzartán egyensúlyi megoszlási térfogata körülbelül 17 liter, ami arra utal, hogy a valzartán szöveti megoszlása nem nagymértékű. A valzartán nagymértékben (94-97%-ban) kötődik a szérumfehérjékhez, elsősorban a szérumalbuminhoz. Biotranszformáció: A valzartán nem alakul át nagymértékben, mivel a bevitt adagnak csak körülbelül 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. A hidroxi-metabolitot alacsony koncentrációban (a valzartán AUC kevesebb, mint 10%-a) kimutatták a plazmában. Ez a metabolit farmakológiailag inaktív. Elimináció: A valzartán elsősorban a széklettel (a bevitt adag körülbelül 85%-a) és a vizelettel (a bevitt adag körülbelül 13%-a) ürül, nagyobb részben változatlan formában. Intravénás bevitelt követően a valzartán plazma clearance körülbelül 2 l/óra, míg a renális clearance 0,62 l/óra (a teljes clearance körülbelül 30%-a). A valzartán felezési ideje 6 óra. Hidroklorotiazid Felszívódás: Egy per os adag után a hidroklorotiazid felszívódása gyors (tmax kb. 2 óra). Az átlagos AUC emelkedése lineáris és a terápiás tartományban a dózissal arányos. Ismételt adagoláskor a hidroklorotiazid kinetikája nem változik, és napi egyszeri adagoláskor az akkumuláció minimális. Étellel egyidejűleg alkalmazva az éhgyomri állapottal összehasonlítva a hidroklorotiazid szisztémás hasznosulásának növekedéséről és csökkenéséről is beszámoltak. E hatások mértéke kicsi és klinikai jelentősége csekély. A hidroklorotiazid abszolút biohasznosulása per os alkalmazás esetén 60-80%. Megoszlás: A látszólagos megoszlási térfogat 4-8 l/kg. A keringő hidroklorotiazid 40-70%-a kötődik a szérumfehérjékhez, főként a szérumalbuminhoz. A hidroklorotiazid akkumulálódik az erythrocytákban, ahol a plazmaszintnek kb. 1,8-szeresét éri el. Biotranszformáció: A hidroklorotiazid változatlan formában eliminálódik. Elimináció: A felszívódott adag több mint 95%-a változatlan vegyület formájában a vizeletben választódik ki. A renalis clearance passzív filtrációból és a renalis tubulusokba történő aktív szekrécióból tevődik össze. A terminális felezési idő 6-15 óra. Speciális betegcsoportok Gyermek betegek (18 év alattiak) Nem állnak rendelkezésre gyermekpopulációra vonatkozó farmakokinetikai adatok. Idős betegek (65 éves vagy idősebb) Az amlodipin plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő hasonló volt fiatal és idős betegekben. Idős betegekben az amlodipin clearance csökkenő tendenciát mutat, ami a görbe alatti terület (AUC) és az eliminációs felezési idő növekedését eredményezi. A valzartán szisztémás AUC-értéke 70%-kal magasabb idős betegekben, mint fiatalokban, ezért dózisemeléskor óvatosság szükséges. A valzartán szisztémás expozíciója időseknél kissé magasabb, mint a fiataloknál, de nem igazolták, hogy ennek bármiféle klinikai jelentősége lenne. Néhány adat arra utal, hogy a hidroklorotiazid szisztémás clearance-e mind az egészséges, mind a hypertoniás idős betegek esetén kisebb, mint az egészséges fiatal önkénteseknél. Mivel a fiatalabb és az idősebb betegek egyformán jól tolerálták mindhárom összetevőt, ezért a szokásos adagolási rend javasolt (lásd 4.2 pont). Beszűkült vesefunkció Az amlodipin farmakokinetikáját nem befolyásolja számottevő mértékben a vesefunkció beszűkülése. Amint az egy olyan vegyület esetében várható, amelynél a renális clearance a teljes plazma clearance-nek csak 30%-át teszi ki, nem találtak korrelációt a vesefunkció és a szisztémás valzartánexpozíció között. Az enyhe és közepes mértékben beszűkült vesefunkciójú betegek ezért a szokásos kezdő adagot kaphatják (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás A májelégtelenségben szenvedő betegekben az amlodipin csökkent clearance-e az AUC megközelítőleg 40-60%-os növekedését eredményezi. Enyhe-, középsúlyos krónikus májbetegségben szenvedő betegekben a valzartán expozíció (melyet az AUC-értéke alapján mérnek) átlagosan kétszerese az életkorra, nemre és testsúlyra korrigált, egészséges kontrollcsoportban mértnek. Májbetegségben szenvedő betegek esetében óvatosság ajánlott (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A különböző állatfajokon az amlodipinnel, a valzartánnal, a hidroklorotiaziddal, a valzartánnal/hidroklorotiaziddal, az amlodipinnel/valzartánnal és az amlodipinnel/valzartánnal/hidroklorotiaziddal (Exforge HCT) végzett különféle preklinikai biztonságossági vizsgálatokban nem utalt semmi olyan szisztémás vagy célszerv toxicitásra, ami kedvezőtlenül befolyásolná az Exforge HCT alkalmazását a humán klinikai gyakorlatban. Patkányokon legfeljebb 13 hétig tartó preklinikai biztonságossági vizsgálatokat végeztek az amlodipinnel/valzartánnal/hidroklorotiaziddal. A kombináció patkányoknál a vörösvértest-tömeg (erythrocyták, haemoglobin, haematocrit és reticulocyták) várt csökkenését, a szérum karbamidszint emelkedését, a szérum kreatininszint emelkedését, a szérum káliumszint emelkedését, a vese juxtaglomeruláris (JG) apparátusának hyperplasiáját és a gyomor glandularis területeinek erosióit eredményezte. Négy hétig tartó gyógyulási időszakot követően mindezek az elváltozások reverzíbilisek voltak, és a túlzott farmakológiai hatásoknak tulajdonították azokat. Az amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid kombináció genotoxicitását vagy karcinogenitását nem vizsgálták, mivel nem volt semmilyen bizonyíték az ezek között a már hosszú ideje forgalomban lévő hatóanyagok között kialakuló kölcsönhatásra. Azonban az amlodipin, a valzartán és a hidroklorotiazid genotoxicitását és karcinogenitását külön-külön vizsgálták, és negatív eredményt kaptak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PVC/PVDC buborékcsomagolás. Egy buborékcsomagolás 7, 10 vagy 14 filmtablettát tartalmaz. Kiszerelés: 14, 28, 30, 56, 90, 98 vagy 280 filmtabletta. 280 filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás, ami 20 kartondobozt tartalmaz, és mindegyikben 14 tabletta van. PVC/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolás kórházi alkalmazásra: Kiszerelés: 56, 98 vagy 280 filmtabletta 280 filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás, ami 4 kartondobozt tartalmaz, és mindegyikben 70 tabletta van. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés vagy hatáserősség kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 18 hónap 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/09/569/001-012 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2009.10.16 Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség Amlodipin A korlátozott számú terhességre vonatkozó adatok azt mutatják, hogy az amlodipinnek és más kalcium receptor antagonistáknak nincs a magzat egészségére gyakorolt mellékhatása. Mindazonáltal fennállhat az elhúzódó szülés kockázata. Valzartán Az ATII-receptor antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). A terhesség első harmada alatti ACE-gátló-expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin-II (ATII)-receptor antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan, nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az ATII-receptor antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek terhesség alatti alkalmazására vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni. Az angiotenzin-II-receptor antagonista kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya-csontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz. (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor antagonista expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt. Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin-II-receptor antagonistát szedett, hypotonia kialakulása szempontjából szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont). Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második- és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foeto-placentáris perfúziót, és olyan foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, mint például az icterus, az elektrolit-egyensúly felborulása és thrombocytopenia, továbbá olyan mellékhatásokkal is járhat, amelyek felnőtteknél fordultak elő. Amlodipin/valzartán/hidroklorotiazid Nincs tapasztalat az Exforge HCT terhes nőkön történő alkalmazása tekintetében. Az összetevőkre vonatkozó, meglévő adatok alapján az Exforge HCT alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében és ellenjavallt a második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás Nem állnak rendelkezésre adatok a valzartán és/vagy az amlodipin szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatosan. A hidroklorotiazid kiválasztódik az anyatejbe. Ezért az Exforge HCT alkalmazása szoptatás alatt nem javasolt. Olyan alternatív kezelést kell előnyben részesíteni, melynek a szoptatás idejére vonatkozó biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek szoptatása esetén. | 
