Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunoszuppresszánsok, interleukin inhibitorok, ATC kód: L04AC08

Hatásmechanizmus
A kanakinumab egy az IgG1/? izotípusba tartozó, teljes mértékben humán eredű, monoklonális humán
interleukin-1 béta (IL-1 béta) fehérje ellenes antitest. A kanakinumab nagy affinitással, specifikusan
kötődik a humán IL-1 béta nevű fehérjéhez, és azáltal, hogy blokkolja az IL-1-nek a receptorrokkal
való kölcsönhatását, semlegesíti a humán IL-1 béta biológiai aktivitását, ezáltal megelőzi az IL-1
béta-indukálta génaktivációt, és a gyulladásos mediátorok képződését.

Farmakodinámiás hatások
CAPS
A klinikai vizsgálatokban azok a CAPS-ban szenvedő betegek, akiknél kontrollálatlan IL-1 béta
túltermelődést észleltek, gyorsan reagáltak a kanakinumab-kezelésre, azaz a laboratóriumi értékek,
mint a magas C-reaktív protein- (CRP) és a szérum amiloidszint (SAA), a magas neutrophil- és
vérlemezkeszám, valamint a leukocytosis gyorsan normalizálódott.

Still-betegség (AOSD és SJIA)
A felnőttkori kezdetű Still-betegség és a szisztémás juvenilis idiopathiás arthritis súlyos,
autoinflammatorikus betegségek, amelyeket a természetes immunitás okoz a pro-inflammatorikus
cytokineken keresztül; ezek közül az egyik legfontosabb az IL-1 béta.

Az AOSD és SJIA gyakori jellemzői közé tartozik a láz, a bőrkiütés, a hepatospenomegalia, a
lymphadenopathia, a polyserositis és az arthritis. A kanakinumab-kezelés a SJIA mind az ízületi, mind
a szisztémás tüneteinek gyors és tartós javulását eredményezte, a gyulladt ízületek számának jelentős
csökkenésével, a láz azonnali megszűnésével, valamint a betegek többségénél az akut fázis reakciót
előidéző markerek csökkenésével (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság).

Arthritis urica
A köszvényes arthritises rohamot az urátkristályok (mononátrium-urát-monohidrát) indítják be az
ízületben és a környező szövetekben azáltal, hogy az NLRP3 inflammaszóma komplex útján
aktiválják a helyben tartózkodó macrophagok IL-1 béta termelődését. Az aktívált macrophagok és az
egyidejűleg túl nagy mennyiségben termelődő IL-1 béta egy akut, fájdalmas gyulladásos
válaszreakciót eredményez. A veleszületett immunrendszer egyéb aktivátorai, mint például a
toll-like receptorok endogén agonistái közreműködhetnek az IL-1 béta gén transzkripciós
aktiválásában, ami köszvényes arthritises rohamot indít be. A kanakinumab-kezelést követően a CRP
vagy SAA gyulladásos markerek és az érintett ízület akut gyulladásos tünetei (pl. fájdalom, duzzanat,
bőrpír) gyorsan megszűnnek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
CAPS
Az Ilaris hatásosságát és biztonságosságát a különböző súlyossági fokú betegségekben és különböző
CAPS-fenotípusok (beleértve a FCAS/FCU-t, MWS-t és a NOMID/CINCA-t is) esetében is igazolták.
A kulcsponti vizsgálatba csak bizonyított NLRP3 mutációval rendelkező betegeket vontak be.

A fázis I/II vizsgálatban az Ilaris-kezelésnek gyorsan kialakuló hatása volt, a tünetek az adagolást
követően egy napon belül elmúltak vagy klinikailag jelentős mértékben javultak. A laboratóriumi
paraméterek, mint például a magas CRP és SAA, a magas neutrophil- és thrombocytaszám az Ilaris
injekció beadása után gyorsan, napokon belül normalizálódtak.

A kulcsfontosságú vizsgálat egy 48-hetes, három részes multicentrikus vizsgálat volt, ami egy 8-hetes,
nyílt időszakból (I. rész), egy 24-hetes randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos megvonási
időszakból (II. rész), valamint egy ezt követő 16-hetes nyílt időszakból (III. rész) állt. A vizsgálat célja
az volt, hogy a CAPS-ban szenvedő betegeknél felmérje a minden 8. héten adott 150 mg vagy
2 mg/ttkg Ilaris hatásosságát, biztonságosságát és tolerabilitását.

? I. rész: Az Ilaris-ra adott teljes klinikai- és biomarker-választ észleltek a betegek 97 %- nál, ami
a kezelés megkezdése után 7 napon belül megmutatkozott. (Ezt a következőképpen definiálták:
az autoinflammatorikus gyulladás és a bőrbetegség a kezelőorvos által végzett globális értékelés
szerint ? minimális és a CRP- vagy az SAA-érték < 10 mg/liter). A kezelőorvos által végzett
klinikai értékelés szerint az autoinflammatorikus betegség jelentős javulása volt észlelhető: az
értékelés a következők alapján történt: az autoinflammatorikus betegség aktivitásának globális
értékelése, a bőrbetegség értékelése (urticariának megfelelő bőrkiütés), arthralgia, myalgia,
fejfájás/migraine, conjunctivitis, fáradtság/rossz közérzet, egyéb kísérő tünetek értékelése, és a
tünetek beteg által történő értékelése.

? II. rész: A kulcsfontosságú vizsgálat megvonási szakaszában a meghatározás szerint az
elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik esetében a betegség relapszusba
került/fellángolt: az Ilaris-ra randomizált betegek közül senkinél (0%) nem lángolt fel a
betegség, a placebóra randomizált betegek 81%-ánál viszont igen.

? III. rész: Azok, a vizsgálat II. részében placebóval kezelt betegek, akiknél a betegség fellángolt,
a vizsgálat Ilaris-szal végzett nyílt, meghosszabbított szakaszába történt belépés után újból
klinikai és szerológiai válaszreakciót értek el, ami fent is maradt.

2. táblázat A kulcsfontosságú fázis-III vizsgálat hatásosságának összefoglaló táblázata,
placebo-kontrollos, megvonásos periódusa (II. rész)

A kulcsfontosságú fázis-III vizsgálat, placebo-kontrollos, megvonásos periódusa (II. rész)
Ilaris
N = 15
n (%)
Placebo
N = 16
n (%)

p-érték

Elsődleges végpont (fellángolás)
Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a
betegség a II. rész alatt fellángolt
0 (0%) 13 (81%) < 0,001

Gyulladásos markerek*
C-reaktív protein, mg/l 1,10 (0,40) 19,93 (10,50) < 0,001
Szérum amyloid A, mg/l 2,27 (-0,20) 71,09 (14,35) 0,002
* A II. rész kezdetétől észlelt átlagos (medián) változás

Két nyílt, nem kontrollos, hosszú távú, fázis III vizsgálatot végeztek. Az egyik a kanakinumab
CAPS-ban szenvedő betegeknél történő biztonságossági, tolerabilitási és hatásossági vizsgálata volt. A
teljes kezelési időtartam 6 hónap és 2 év közé esett. A másik egy, a kanakinumabbal végzett nyílt
vizsgálat volt, amely japán, CAPS-ban szenvedő betegeknél 24 héten át értékelte a hatásosságot és a
biztonságosságot, és amelynek volt egy legfeljebb 48 hétig tartó kiterjesztéses fázisa. Az elsődleges
cél a 24. héten relapszusmentes betegek arányának felmérése volt, beleértve azokat a betegeket is,
akiknek az adagját felemelték.

Ennek a két vizsgálatnak az összesített hatásossági analízisében a korábban kanakinumabbal nem
kezelt betegek 65,6%-a ért el komplett remissziót a 150 mg-os vagy 2 mg/ttkg-os dózisokkal, míg a
betegek 85,2%-a ért el komplett remissziót valamilyen dózissal. A 600 mg-os vagy 8 mg/ttkg-os (vagy
még magasabb) dózisokkal kezelt betegek 43,8%-a ért el komplett remissziót. Kevesebb 2 - < 4 éves
életkorú beteg ért el komplett remissziót (57,1%), mint idősebb gyermekgyógyászati és felnőtt beteg.
A teljes remissziót elérő betegek 89,3%-ánál relapszus nélkül fennmaradt a remisszió.

A 8 hetenkénti 600 mg-os (8 mg/ttkg-os) dózis-eszkaláció után komplett remissziót elért betegekkel
nyert tapasztalat arra utal, hogy egy magasabb dózis hasznos lehet az olyan betegeknél, akik a javasolt
dózisok mellett (150 mg vagy 2 mg/ttkg a ? 15 kg és ? 40 kg-os betegeknél) nem érnek el komplett
remissziót, vagy a komplett remisszió nem marad fent. A 2 - < 4 éves és a NOMID/CINCA tünetekkel
bíró betegeknek gyakrabban adtak emelt dózist, mint a FCAS vagy MWS betegeknek.

Gyermekek
Az Ilaris-szal végzett CAPS-vizsgálatokba összesen 80, olyan gyermek beteget vontak be, akiknek az
életkora 2 és 17 év között volt (megközelítőleg a betegek fele került a mg/ttkg alapján számított
dózissal kezelésre). Összességében nem volt klinikailag jelentős különbség az Ilaris hatásossági,
biztonságossági és tolerabilitási profiljában a gyermekgyógyászati betegek és a teljes CAPS populáció
között. A gyermekgyógyászati betegek többségénél elérték a klinikai tünetek és a gyulladás objektív
markereinek (pl. szérum amiloid A és CRP) javulását.

Egy 56 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek az Ilaris hatásosságának, biztonságosságának és
tolerabilitásának értékelése céljából ? 4 éves, CAPS-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél.
Tizenhét beteget értékeltek (köztük 6, 2 évesnél fiatalabb beteget), akiknél testtömegen alapuló,
2-8 mg/kg-os kezdő dózist alkalmaztak. A vizsgálat értékelte még a kanakinumabnak az ajánlott
gyermekkori vakcinák elleni antitest-kialakulásra gyakorolt hatását. Nem észleltek a
biztonságosságban vagy a hatásosságban mutatkozó különbséget a 2 évesnél fiatalabb, illetve a
2 évesnél idősebb gyermekeknél. Az összes olyan betegnél, aki az ajánlott gyermekkori, nem élő
oltóanyagot tartalmazó oltásokat megkapta (N = 7), protektív antitestszint alakult ki.

Still-betegség
SJIA
Az Ilaris aktív SJIA kezelése esetén mutatott hatásosságát két kulcsfontosságú vizsgálatban értékelték
(G2305 és G2301). A bevont betegek életkora 2 - < 20 év volt (a vizsgálat megkezdésekor az átlag
életkor 8,5 év, a betegség átlagos időtartama 3,5 év volt), és aktív betegségben szenvedtek, melynek
definíciója ? 2 ízület aktív arthritise, láz és emelkedett CRP.

G2305 vizsgálat
A G2305 vizsgálat egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 4 hetes vizsgálat volt, ami az
Ilaris rövid távú hatásosságát értékelte 84 betegnél, akiket egyetlen, 4 mg/kg-os adag Ilaris-ra
(legfeljebb 300 mg) vagy placebóra randomizáltak. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az
aránya volt, akik a 15 napon az American College of Rheumatology (ACR) módosított
pediátriai-válaszkritériumai szerint, ami a láztalanságot is tartalmazta, minimum 30%-os javulást értek
el. Az Ilaris-kezelés a placebóhoz képest az összes pediátriai ACR válasz pontszámot javította a 15. és
a 29. napon (3. táblázat).

3. táblázat Pediátriai ACR válasz és a betegség státusza a 15. és a 29. napon

15. nap 29. nap
Ilaris
N = 43
Placebo
N = 41
Ilaris
N = 43
Placebo
N = 41
ACR30 84% 10% 81% 10%
ACR50 67% 5% 79% 5%
ACR70 61% 2% 67% 2%
ACR90 42% 0% 47% 2%
ACR100 33% 0% 33% 2%
Inaktív betegség 33% 0% 30% 0%
A kezelések közti különbség az összes ACR-pontszám esetén szignifikáns volt (p ? 0,0001).

Az adaptált pediátriai ACR egyes összetevőire vonatkozó eredmények, melyekbe beletartoztak a
szisztémás és az ízületi komponensek is, az összesített ACR válasz eredményekhez hasonlóak voltak.
A 15. napon az aktív arthritises ízületek számában és a korlátozott mozgásterjedelemben a kiindulási
értékhez viszonyított medián változás sorrendben -67% és -73% volt az Ilaris (N = 43) esetén, a
placebo mellett észlelt 0%-os és 0%-os medián változáshoz képest (N = 41). A betegek
fájdalom pontszámában (0-100 mm-es vizuális analóg skála) a 15. napon bekövetkezett átlagos
változás -50,0 mm volt az Ilaris (N = 43) esetén, a placebo mellett észlelt +4,5 mm-hez képest
(N = 25). Az Ilaris-szal kezelt betegek fájdalom pontszámában bekövetkezett átlagos változás a
29. napon is megtartott volt.

G2301 vizsgálat
A G2301 vizsgálat a betegség fellángolás Ilaris-szal történő megelőzésének randomizált, kettős-vak,
placebo-kontrollos, gyógyszer megvonási vizsgálata volt. A vizsgálat két részből állt, két, egymástól
független elsődleges végponttal (a szteroid sikeres, fokozatos leépítése, és a betegség fellángolásáig
eltelt idő). Az I. részben (nyílt elrendezés) 177 beteget válogattak be, akik 4 mg/kg Ilaris-t (maximum
300 mg-ot) kaptak minden 4. héten, legfeljebb 32 héten keresztül. A II. részben résztvevő betegek
(kettős-vak) vagy 4 mg/kg Ilaris-t vagy placebót kaptak minden 4. héten, amíg 37 fellángolási
esemény be nem következett.

A kortikoszteroid adag fokozatos leépítése:
Az I. részbe belépett, összesen 128, kortikoszteroidot szedő beteg közül 92 kísérelte meg a
kortikoszteroid fokozatos leépítését. A fokozatos leépítést megkísérlő 92 beteg közül 57 (62%) volt
képes sikeresen csökkenteni a kortikoszteroid adagját, és 42 (46%) abbahagyta a kortikoszteroid
szedését.

A betegség fellángolásáig eltelt idő:
A II. részben Ilaris-t kapó betegeknél a placebo-csoporthoz képest 64%-kal csökkent a betegség
fellángolásának kockázata (relatív hazárd 0,36; 95%-os CI: 0,17 - 0,75; p = 0,0032). A II. részbe
belépő 100 betegből 63-nál, akár placebót, akár kanakinumabot kapott, a megfigyelési időszak alatt
(maximum 80 hét) nem észlelték a betegség fellángolását.

A G2305 és a G2301 vizsgálatnak az egészségi állapottal összefüggő és életminőséggel kapcsolatos
eredményei
Az Ilaris-kezelés a betegek fizikális funkciójának és életminőségének klinikailag jelentős javulását
eredményezte. A G2305 vizsgálatban a Childhood Health Assessment Questionnaire (a gyermekkori
egészségi állapot felmérésére szolgáló kérdőív) legkisebb négyzetes becslés átlagaiban bekövetkezett,
placebóhoz viszonyított javulás 0,69 volt az Ilaris esetén, ami a minimális, klinikailag releváns,
0,19-es különbség 3,6-szerese (p = 0,0002). A vizsgálat megkezdésétől a G2301 vizsgálat I. részének
végéig észlelt medián javulás pedig 0,88 volt (79%). A G2305 vizsgálatban a Child Health
Questionnaire-PF50 pontszám placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulásáról
számoltak be az Ilaris esetén (fizikai p = 0,0012; pszichoszociális jólét p = 0,0017).

Összesített hatásossági analízis
A hatásosság fennmaradásának értékelése érdekében összesítették a G2305 és G2301 vizsgálatban
végzett Ilaris-kezelés, valamint a kiterjesztett vizsgálatok első 12 hetének az adatait. Ezek az adatok az
adaptált pediátriai ACR válaszreakciók és annak összetevői esetén is, a vizsgálat megkezdésétől a
12. hétig hasonló javulást mutattak, mint amit a placebo-kontrollos vizsgálatban (G2305) figyeltek
meg. A 12. héten az adaptált pediátriai ACR30, 50, 70, 90 és 100 válaszreakciók sorrendben a
következők voltak: 70%, 69%, 61%, 49% és 30%, valamint a betegek 28%-ának volt inaktív
betegsége (N = 178).

A G2305 és G2301 vizsgálatokban megfigyelt hatásosság megmaradt a jelenleg folyamatban lévő,
nyílt elrendezésű, hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatban is (a követés 49 hetében (medián érték)
állnak rendelkezésre az adatok). Ebben a vizsgálatban a minimum 5 hónapig erős ACR választ adó
25 betegnél 4 hetenként 2 mg/kg-ra csökkentették az Ilaris dózisát, és a csökkentett dózis adásának
teljes ideje alatt fennmaradt az ACR100 válasz (medián 32 hét, 8-124 hét).

Bár számuk korlátozott, de a klinikai vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy azok a
betegek, akik nem reagálnak tocilizumabra vagy anakinrára, reagálhatnak kanakinumabra.

SJIA fiatal felnőtteknél és AOSD
A 16-20 év közötti fiatal felnőtt SJIA betegek alcsoportjában az Ilaris hatásossága megegyezett a
16 évesnél fiatalabb SJIA betegeknél megfigyeltekkel. Az AOSD betegek hatásossági profilja irodalmi
adatok alapján várhatóan az SJIA betegekéhez hasonló.

Arthritis urica
Az Ilaris akut köszvényes arthritises rohamok kezelésében mutatott hatásosságát két multicentrikus,
randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos vizsgálatban igazolták olyan betegeknél, akik gyakran
szenvednek arthritis uricában (? 3 roham az előző 12 hónapban), és sem NSAID-okat, sem kolhicint
nem tudnak alkalmazni (ellenjavallat, intolerancia vagy a hatásosság hiánya miatt). A vizsgálatok
hossza 12 hét volt, amit egy 12 hetes kettős-vak kiterjesztés követett. Összesen 225 beteget kezeltek
subcutan adott 150 mg Ilaris-szal, és 229 beteget kezeltek intramuscularisan adott 40 mg
triamcinolon-acetoniddal (TA) a vizsgálat megkezdésekor, majd akkor, amikor ezt követően új
rohamot észleltek. Az artritis urica rohamok számának átlaga az előző 12 hónapban 6,5 volt. A
betegek több, mint 85%-ánál társbetegség állt fenn, köztük hypertonia (60%), diabetes mellitus (15%),
ischaemiás szívbetegség (12%), és ? 3 stádiumú krónikus vesebetegség (25%). A beválogatott betegek
kb. egyharmadánál (76 ?33,8%? az Ilaris csoportban és 84 ?36,7%? a triamcinolon-acetonid
csoportban) dokumentált alkalmatlanság (intolerancia, ellenjavallat vagy a terápiás válasz hiánya) állt
fenn mind az NSAID-ok, mind a kolhicin alkalmazásával kapcsolatban. ULT-vel egyidejűleg
alkalmazott kezelést a betegek 42%-ánál jelentettek a vizsgálatba való belépéskor.

Az elsődleges összetett végpontok a következők voltak: (i) arthritis urica okozta fájdalom intenzitás
(vizuális analóg skála, VAS) az adag után 72 órával, valamint (ii) az első új köszvényes arthritises
rohamig eltelt idő.

A teljes vizsgálati populációban, a 72. órában a fájdalom intenzitása statisztikailag szignifikánsan
alacsonyabb volt a 150 mg Ilaris, mint a triamcinolon-acetonid esetén. Az Ilaris szintén csökkentette
az újabb rohamok kockázatát (lásd 4. táblázat).

Azon betegek alcsoportjában, akik nem voltak alkalmasak sem az NSAID-okkal, sem a kolhicinnel
való kezelésre, és akik ULT-ben részesültek, nem reagáltak megfelelően az ULT-re vagy
ellenjavallatuk volt az ULT-re (N = 101), a hatásossági eredmények konzisztensek voltak a teljes
vizsgálati populációéval, statisztikailag szignifikáns különbséggel a triamcinolon-acetoniddal
összehasonlításban a 72. órában mért fájdalom-intenzitásban (-10,2 mm; p = 0,0208) és az újabb
rohamok kockázatának csökkenésében (relatív hazárd: 0,39; p = 0,0047 a 24. héten).

Egy aktuálisan ULT-t alkalmazó betegekre korlátozott szűkebb alcsoport (N = 62) hatásossági
eredményeit a 4. táblázat ismerteti. Az Ilaris-kezelés csökkentette a fájdalmat és az újabb rohamok
kockázatát azoknál az ULT-t használó betegeknél, akik nem voltak alkalmasak sem az NSAID-okkal,
sem a kolhicinnel való kezelésre, bár a triamcinolon-acetoniddal összehasonlításban a megfigyelt
kezelésbeli különbség kevésbé volt kifejezett, mint a teljes vizsgálati populációban.

4. táblázat Hatásosság a teljes vizsgálati populációban, valamint az aktuálisan ULT-t használó
és mind NSAID-ok, mind kolhicin szedésére alkalmatlan betegek alcsoportjában

Hatásossági végpont Teljes vizsgálati
populáció;
N = 454
Alkalmatlanság mind az
NSAID-ok, mind a kolhicin
szedésére; ULT-t
alkalmazók
N = 62
Arthritis urica kezelése a fájdalom-intenzitás mérése alapján (VAS) 72 óránál
A triamcinolon-acetonidhoz képest
becsült különbség legkisebb négyzetek
átlaga
CI
p-érték, 1 oldalas
-10,7

(-15,4; -6,0)
p < 0,0001*
-3,8

(-16,7; 9,1)
p = 0,2798
Az újabb arthritis urica rohamok kockázatának csökkenése az első új fellángolásig eltelt
időtartam mérése alapján (24 hét)
Relatív hazárd a
triamcinolon-acetonidhoz képest
CI
p-érték, 1 oldalas
0,44

(0,32; 0,60)
p < 0,0001*
0,71

(0,29; 1,77)
p = 0,2337
* Szignifikáns p-értéket jelent (p < 0,025)

A biztonságossági eredmények a kanakinumab esetében a nemkívánatos események magasabb
incidenciáját mutatták a triamcinolon-acetonidhoz képest, ami a bármilyen nemkívánatos eseményt
jelentő betegeknél 66% vs. 53%-ot, míg a fertőzéses nemkívánatos eseményt jelentő betegeknél 20%
vs 10%-ot jelentett 24 hét alatt.

Idős populáció
Összességében a ? 65 éves idős betegeknél az Ilaris hatásossági, biztonságossági és tolerabilitási
profilja a < 65 éves betegekéhez hasonló volt.

Húgysavszintcsökkentő kezelést (ULT) kapó betegek
A klinikai vizsgálatokban az Ilaris-t biztonságosan alkalmazták a húgysavszintcsökkentő kezelés
mellett. A teljes vizsgálati populációban az ULT-t kapó betegeknél kevésbé kifejezett kezelési
különbség állt fenn mind a fájdalomcsökkenés, mind az újabb arthritis urica rohamok kockázatának
tekintetében, mint az ULT-t nem kapó betegeknél.

Immunogenitás
Ilaris-ellenes antitesteket az Ilaris-szal CAPS miatt kezelt betegek megközelítőleg 1,5%-ánál, a SJIA
miatt kezelt betegek megközelítőleg 3%-ánál, és az arthritis urica miatt kezelt betegek megközelítőleg
2%-ánál észleltek. Neutralizáló antitesteket nem mutattak ki. Nem figyeltek meg nyilvánvaló
összefüggést az antitest-képződés és a klinikai válaszreakció vagy a nemkívánatos események között.

Ezt a gyógyszert CAPS-ban kivételes körülmények között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a
gyógyszer alkalmazására vonatkozóan a betegség ritka előfordulása miatt nem lehetett teljes körű
információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új
információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.

Gyermekek
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez az
Ilaris vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően cryopyrin-asszociált periódikus
szindrómákban (Cryopyrin Associated Periodic Syndromes CAPS) és juvenilis idiopathiás
arthritisben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Ilaris
vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől arthritis urica indikációban (lásd 4.2 pont,
gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

CAPS
Felszívódás
A kanakinumab szérum csúcskoncentráció (Cmax) CAPS-ban szenvedő felnőtt betegeknél az egyetlen
150 mg-os adag subcutan adását követően megközelítőleg 7 nappal alakult ki. Az átlagos terminális
felezési idő 26 nap volt. Egy tipikus, CAPS-ban szenvedő betegnél (70 kg) egyetlen 150 mg-os
subcutan adag után a Cmax és az AUCinf átlagértékei 15,9 ľg/ml és 708 ľg*nap/ml voltak. A subcutan
adott kanakinumab abszolút biohasznosulását 66%-ra becsülték. Az expozíciós paraméterek (mint
például az AUC és a Cmax) intravénás infúzió formájában adva a 0,30-10,0 mg/ttkg-os
dózistartományban vagy subcutan injekció formájában adva a 150-600 mg-os dózistartományban a
dózissal arányosan növekedtek. Az előre jelzett dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciós értékek
(Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) a 8 hetente subcutan beadott 150 mg-os (vagy a 2 mg/kg-os) adag után kissé
magasabbak voltak a 40-70 kg-os testtömeg kategóriában (6,6 ľg/ml, 24,3 ľg/ml, 767 ľg*nap/ml),
mint a < 40 kg-os (4,0 ľg/ml, 19,9 ľg/ml, 566 ľg*nap/ml) és a > 70 kg-os (4,6 ľg/ml, 17,8 ľg/ml,
545 ľg*nap/ml) testtömeg kategóriákban. A várható akkumulációs ráta 1,3-szeres volt a 8 hetente
subcutan adott 150 mg kanakinumab 6 havi alkalmazását követően.

Eloszlás
A kanakinumab a szérumban az IL-1 bétához kötődik. A kanakinumab eloszlási térfogata (Vss) a
testtömegtől függően változik. Egy 70 kg-os, CAPS-ban szenvedő betegnél ezt 6,2 literre becsülték.

Elimináció
A kanakinumab látszólagos clearance-e (CL/F) a testtömeggel együtt nő. Ezt a 70 kg-os, CAPS-ban
szenvedő betegeknél 0,17 l/napra, a 33 kg-os, SJIA-ban szenvedő betegeknél 0,11 l/napra becsülték. A
testtömeg különbségeket leszámítva nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a CAPS-ban és a
SJIA-ban szenvedő betegeknél a kanakinumab farmakokinetikai tulajdonságai között.

Ismételt adagolást követően nem utalt semmi a clearance fokozódására vagy a kanakinumab
farmakokinetikai tulajdonságainak idő-függő megváltozására. A testtömegre történő korrekciót
követően nem észleltek a nemmel vagy az életkorral összefüggő farmakokinetikai különbségeket.

Still-betegség (AOSD és SJIA)
A SJIA-ban szenvedő betegekre vonatkozó, kizárólagos biohasznosulást nem határozták meg. A
testtömeg-kilogrammonkénti látszólagos clearance (CL/F per kg) a SJIA és a CAPS populációban
hasonló (0,004 l/nap/kg) volt. A kilogrammonkénti látszólagos eloszlási térfogat (V/F per kg)
0,14 l/kg volt.

Az ismétlődően, 4 hetente adott 4 mg/kg-os adag alkalmazását követően a kanakinumab akkumulációs
rátája SJIA-ban szenvedő betegeknél 1,6-szeres volt. A dinamikus egyensúlyi állapot 110 nap múlva
állt be. A Cmin,ss, a Cmax,ss és az AUC,ss4w teljes előrejelzett átlagértéke (ąSD) a megadott sorrendben
14,7ą8,8 ľg/ml, 36,5ą14,9 ľg/ml és 696,1ą326,5 ľg*nap/ml volt.

Az AUCss minden korcsoportban sorrendben 692, 615, 707 és 742 ľg*nap/ml volt a 2-3, 4-5, 6-11 és a
12-19 éveseknél. Testtömeg szerint stratifikálva, kisebb (30-40%) Cmin,ss (11,4 vs. 19 ľg/ml) és AUCss
(594 vs. 880 ľg*nap/ml) medián expozíciót figyeltek meg az alacsonyabb (? 40 kg), mint a magasabb
(> 40 kg) testtömeg kategóriában.

A populációs farmakokinetikai modellezés analízise alapján a kanakinumab farmakokinetikája a
16-20 éves fiatal felnőtt SJIA betegeknél hasonló volt a 16 évesnél fiatalabb betegekéhez. A
20 évesnél idősebb betegek várható dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciója 4 mg/kg-os (maximum
300 mg) dózisszint mellett hasonló volt a 20 évesnél fiatalabb SJIA betegeknél észlelthez.

Arthritis uricás populáció
Az arthritis uricában szenvedő betegekre vonatkozó kizárólagos biohasznosulást nem határozták meg.
A testtömeg-kilogrammonkénti látszólagos clearance (CL/F per kg) a köszvényes és a CAPS-ban
szenvedő populációban hasonló volt (0,004 l/nap/kg). Egy tipikus, arthritis uricában szenvedő betegnél
(93 kg) az egyetlen 150 mg-os subcutan adag utáni átlagos expozíció (Cmax: 10,8 ľg/ml és AUCinf:
495 ľg*nap/ml) alacsonyabb volt, mint egy tipikus, 70 kg-os, CAPS-ban szenvedő betegnél
(15,9 ľg/ml és 708 ľg*nap/ml). Ez konzisztens a CL/F-ben a testtömeg növekedésével párhuzamosan
bekövetkezett növekedéssel.

A várható akkumulációs ráta 1,1-szeres volt a 12 hetente subcutan adott 150 mg kanakinumab
alkalmazását követően.

Gyermekek
A kanakinumab csúcskoncentrációja (Tmax) 4 éves és idősebb gyermek betegeknél az egyetlen
150 mg-os vagy 2 mg/ttkg-os adag subcutan adását követően 2 és 7 nap között alakult ki. A terminális
felezési idő a felnőtteknél megfigyelt farmakokinetikai tulajdonságokhoz hasonlóan 22,925,7 nap
közé esett. A populációs farmakokinetikai modellezés analízise alapján a 2-<4 éves gyermekeknél a
kanakinumab farmakokinetikája a 4 éves és idősebb betegeknél észlelthez hasonló volt. A becslések
alapján a subcutan felszívódási ráta az életkorral csökken, és a legfiatalabb betegeknél tűnt a
leggyorsabbnak. Ennek megfelelően a Tmax az SJIA-ban szenvedő fiatalabb (2-3 éves) betegeknél
rövidebb (3,6 nap) volt, mint az SJIA-ban szenvedő idősebb (12-19 éves) betegeknél (Tmax: 6 nap). A
biohasznosulást (AUCss) nem befolyásolta.

Egy további farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a kanakinumab farmakokinetikai
tulajdonságai a CAPS-ban szenvedő, 6, 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegnél hasonlóak
voltak a 2-4 éves gyermek betegeknél észlelt farmakokinetikai tulajdonságokhoz. A populációs
farmakokinetikai modellezés analízise alapján egy 2 mg/ttkg adag után a várt expozíció hasonló volt a
CAPS gyermekgyógyászati korcsoportokban, de megközelítőleg 40%-kal alacsonyabb volt a nagyon
alacsony testtömegű (pl. 10 kg) gyermek betegeknél a felnőtt betegekhez (150 mg-os adag) képest. Ez
konzisztens a magasabb testtömegű CAPS-ban szenvedő betegeknél megfigyelt magasabb
expozíciókkal.

A farmakokinetikai tulajdonságok a CAPS-ban és a SJIA-ban szenvedő gyermekeknél hasonlóak.

Idősek
Nem észleltek a farmakokinetikai paraméterekben a clearance vagy az eloszlási térfogat alapján
bekövetkezett változást az idős, valamint a 65 év alatti felnőtt betegek között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A keresztreaktivitási, ismételt dózistoxicitási, immuntoxicitási, reprodukciós és juvenilis toxicitási
vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a kanakinumab vagy egy
murin anti-murin IL-1 béta antitest alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem
várható.

Mivel a kanakinumab hasonló affinitással kötődik a selyemmajom (C. jacchus) és az emberi
IL-1 bétához, ezért a kanakinumab biztonságosságát selyemmajmokon vizsgálták. Selyemmajmoknak
legfeljebb 26 héten át történő, heti kétszeri adagolást követően, vagy egy vemhes selyemmajmokon a
embryo-foetalis fejlődés-toxicitási vizsgálatban nem észlelték a kanakinumab nemkívánatos hatásait.
Az állatoknál jól tolerált plazmakoncentrációk legalább 42-szer (Cmax) és 78-szor (Cátl) magasabbak
voltak, mint a 8 hetenként legfeljebb 8 mg/ttkg-os subcutan klinikai kanakinumab dózisokkal kezelt,
CAPS-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél (testtömeg 10 kg) észlelet plazmakoncentrációk.
Az állatok által jól tolerált plazmakoncentrációk legalább 62-szer (Cmax) és 104-szer (Cavg)
magasabbak voltak, mint a 4 hetente legfeljebb 4 mg/kg-os dózissal subcutan kezelt, SJIA-ban
szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél mért plazmakoncentrációk. Ezen kívül ezekben a
vizsgálatokban nem mutattak ki kanakinumab-ellenes antitesteket. Nem mutattak ki nem specifikus
szöveti keresztreaktivitást, amikor a kanakinumabot egészséges humán szöveteken alkalmazták.

A kanakinumabbal szabályszerű karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

Egy selyemmajmokon végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatban, amikor azt az organogenezis
alatt mindvégig adták, a kanakinumab nem mutatott sem anyai toxicitást, sem embryotoxicitást, sem
teratogenitást.

Egy egereken végzett teljes reprodukciós és juvenilis vizsgálatsorozatban nem észlelték, hogy egy
murin anti-murin IL-1 béta antitestnek nemkívánatos hatásai lennének. Az anti-murin IL-1 béta nem
gyakorolt nemkívánatos eseményeket a foetalis vagy neonatális növekedésre, ha azt a késői gesztáció,
a szülés és a szoptatás alatt mindvégig adták (lásd 4.6 pont). Az ezekben a vizsgálatokban alkalmazott
magas adag nagyobb volt, mint az IL-1 béta szuppresszióhoz és a hatásossághoz szükséges maximális
hatásos adag.

Egy egereken egy murin anti-murin IL-1 béta antitesttel végzett immuntoxikológiai vizsgálat azt
mutatta, hogy az IL-1 béta fehérje neutralizálása egereknél nem volt hatással az immunparaméterekre,
és nem idézte elő az immunfunkciók romlását.