Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér, kerek, domború tabletta, egyik oldalán negyedelő bemetszéssel, másik oldalán "N5" jelzéssel. Törési felülete fehér színű. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóExtractumPharma Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 mg nebivolol (5,45 mg nebivolol-hidroklorid formájában) tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 192,4 mg laktóz-monohidrát tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Vízmentes kolloid szilícium-dioxid, Magnézium-sztearát, Kroszkarmellóz-nátrium, Makrogol 6000, Laktóz-monohidrát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypertensio Esszenciális hypertensio kezelése. Krónikus szívelégtelenség Stabil, enyhe illetve középsúlyos krónikus szívelégtelenség kezelése a standard terápiák kiegészítéseként, időskorú (70 éves és idősebb) betegeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Hypertensio Felnőttek Az adag naponta egy tabletta (5 mg), lehetőleg a napnak mindig ugyanazon szakában bevéve. A vérnyomáscsökkentő hatás 1-2 hetes kezelés után észlelhető. Esetenként az optimális hatás csak 4 hét után érhető el. Kombinált alkalmazás egyéb vérnyomáscsökkentőkkel A béta-blokkolók alkalmazhatók önmagukban vagy más vérnyomáscsökkentőkkel egyidejűleg. Mostanáig additív vérnyomáscsökkentő hatást csak akkor észleltek, amikor a NebivEP 5 mg tablettát 12,5-25 mg hidroklorotiaziddal kombinálva alkalmazták. Speciális betegcsoportok Veseelégtelenségben szenvedő betegek Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő adag napi 2,5 mg. Ha szükséges, a napi adag 5 mg-ra emelhető. Májelégtelenségben szenvedő betegek Májelégtelenségben szenvedő vagy károsodott májfunkciójú betegek esetében korlátozott mennyiségű adatok állnak rendelkezésre. Ezért a NebivEP alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt. Idősek 65 év feletti betegek esetén az ajánlott kezdő adag napi 2,5 mg. Ha szükséges, a napi adag 5 mg-ra emelhető. A 75 év feletti betegek esetében azonban, a korlátozott tapasztalatok miatt, óvatosan kell eljárni és ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell. Gyermekek és serdülők A NebivEP 5 mg tabletta nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Krónikus szívelégtelenség A stabil krónikus szívelégtelenség kezelését az egyénre szabott, optimális fenntartó adag eléréséig a dózis fokozatos emelésével szabad csak elkezdeni. A betegek szívelégtelenségének stabilnak kell lennie a kezelést megelőző 6 hétben, akut szívelégtelenséggel járó epizódok előfordulása nélkül. Ajánlatos, hogy a kezelőorvos tapasztalt legyen a krónikus szívelégtelenség kezelésében. A szív-érrendszeri gyógyszereket, köztük vízhajtókat és/vagy digoxint és/vagy ACE-gátlókat és/vagy angiotenzin II-antagonistákat kapó betegeknél ezeknek a gyógyszereknek az adagolását 2 héttel az NebivEP-terápia megkezdése előtt pontosan be kell állítani. A kezdeti fokozatos dózisemelést az alábbi lépések szerint, 1-2 hetes intervallumokban, a beteg tolerábilitása alapján kell végezni: A kezdő adag naponta egyszer 1,25 mg nebivolol, amely 1×2,5 mg/nap-ra, majd 1×5 mg/nap-ra, végül naponta egyszer 10 mg nebivololra emelhető. Az ajánlott maximális adag naponta egyszer 10 mg nebivolol. A terápia megkezdésekor, valamint a dózisok növelésekor a beteget egy tapasztalt orvosnak kell szoros megfigyelés alatt tartania, legalább 2 órán keresztül, a stabil klinikai állapot (különösen a vérnyomás, a szívfrekvencia, az ingerületvezetési zavarok és a szívelégtelenség súlyosbodásának jelei tekintetében) fenntartása érdekében. A nemkívánatos hatások fellépése megakadályozhatja, hogy minden beteg kezelése az ajánlott maximális adaggal történjen. Szükség esetén a már elért adag is csökkenthető lépésről-lépésre, majd újra bevezethető a megfelelő adaggal. Ha a titrálási szakasz során a szívelégtelenség súlyosbodik vagy intolerancia lép fel, ajánlatos először a nebivolol adagját csökkenteni, vagy szükség esetén (súlyos hypotensio, a szívelégtelenség akut tüdőödémával járó súlyosbodása, cardiogen shock, tünetekkel járó bradycardia vagy AV-blokk esetén) adagolást azonnal fel kell függeszteni. A stabil krónikus szívelégtelenségben alkalmazott nebivolol-terápia általában hosszú távú kezelést jelent. A nebivolol-kezelést nem ajánlatos hirtelen abbahagyni, mivel ez a szívelégtelenség átmeneti súlyosbodásához vezethet. Ha a kezelést abba kell hagyni, akkor az adagot hetente felezve, fokozatosan kell csökkenteni.. Veseelégtelenségben szenvedő betegek Enyhe és középsúlyos veseelégtelenségben az adagolás módosítása nem szükséges,, mivel a maximális tolerálható adagot dózistitrálással, egyénre szabva kell beállítani. Súlyos veseelégtelenségben (szérum kreatininszint ? 250 µmol/l) szenvedő betegekkel kapcsolatban nincs tapasztalat. Ezért a nebivolol alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt. Májelégtelenségben szenvedő betegek Májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Ezért a NebivEP 5 mg tabletta használata ezeknél a betegeknél ellenjavallt. Idősek Az adagolás módosítása nem szükséges, mivel a maximális tolerálható adagot dózistitrálással, egyénileg kell beállítani. Gyermekek és serdülők A nebivolol nem javasolt 18 év alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát elegendő mennyiségű folyadékkal (pl. egy pohár vízzel) kell lenyelni. A tabletta étkezéssel együtt vagy anélkül is bevehető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Májelégtelenség vagy károsodott májfunkció. * Akut szívelégtelenség, cardiogen shock, vagy intravénás inotróp-terápiát igénylő dekompenzált szívelégtelenséggel járó epizódok. Ezen kívül, úgy, mint egyéb béta-blokkolók esetében, a NebivEP adása ellenjavallt az alábbi esetekben: * Sick sinus szindróma, beleértve a sinoatrialis blokkot is. * Másod- és harmadfokú atrioventricularis blokk (pacemaker nélkül). * Bronchospasmus és asthma bronchiale a kórtörténetben. * Kezeletlen phaeochromocytoma. * Metabolikus acidózis. * Bradycardia (szívfrekvencia < 50/perc a kezelés megkezdése előtt). * Hypotensio (szisztolés vérnyomás < 90 Hgmm). * Súlyos perifériás keringési zavar. * Floktafeninnel és szultopriddel történő kombináció (lásd még 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Lásd a 4.8 pontot is. Az alábbi figyelmeztetések és óvintézkedések általánosságban vonatkoznak a béta-adrenerg antagonistákra. Általános érzéstelenítés (anaesthesia) A béta-blokád fenntartása az anaesthesia bevezetése és az intubáció alatt csökkenti az arrhythmiák kockázatát. Ha a műtét előkészítése során a béta-blokkolók adását megszakítják, akkor a béta-adrenerg antagonisták adását legalább 24 órával a műtét előtt abba kell hagyni. Fokozott körültekintéssel kell eljárni bizonyos általános érzéstelenítőszerek esetében, amelyek a myocardium depresszióját okozzák. A beteg vagus reakciójának kivédése atropin intravénás adásával biztosítható. Cardiovascularis megbetegedések Általánosságban a béta-adrenerg antagonistákat nem szabad alkalmazni kezeletlen pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, hacsak a betegek állapotát nem stabilizálják. Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek esetében a béta-adrenerg antagonista-kezelést csak fokozatosan, azaz 1-2 hét alatt szabad abbahagyni. Szükség esetén egyidejűleg helyettesítő terápiát kell kezdeni az angina pectoris súlyosbodásának megakadályozására. A béta-adrenerg antagonisták bradycardiát okozhatnak: ha a nyugalmi pulzusszám 50-55/perc alá esik és/vagy a beteg bradycardiára utaló tüneteket észlel, az adagot csökkenteni kell. Béta-adrenerg antagonisták csak fokozott körültekintéssel alkalmazhatók az alábbi esetekben: * perifériás keringési zavarokban (Raynaud-kór vagy -szindróma, claudicatio intermittens) szenvedő betegeknél, mivel ezek a kórképek súlyosbodhatnak; * I. fokú AV-blokk esetén, mivel a béta-blokkolók negatív hatást fejtenek ki az ingerületvezetési időre; * Prinzmetal anginában szenvedő betegeknél a fennálló, nem ellensúlyozott alfa-receptor mediált coronaria-szűkület miatt: a béta-adrenerg antagonisták növelhetik az anginás rohamok számát és időtartamát. Általában nem ajánlott a nebivolol kombinációja verapamil- és diltiazem-típusú kalciumcsatorna-blokkolókkal, I. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerekkel, és centrálisan ható vérnyomáscsökkentőkkel. A részleteket lásd a 4.5 pontban. Anyagcsere/Endokrin betegségek Cukorbetegeknél a nebivolol nem befolyásolja a vércukorszintet, de mégis fokozott körültekintés szükséges, mivel a nebivolol elfedheti a hypoglycaemia bizonyos tüneteit (tachycardia, palpitatio). A béta-adrenerg receptor-blokkolók elfedhetik a tachycardia tüneteit hyperthyreosisban. A kezelés hirtelen megvonása fokozhatja a tüneteket. Légzőszervi betegségek Krónikus obstruktív tüdőbetegségekben szenvedő betegeknél a béta-adrenerg antagonistákat fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mivel a légutak szűkülete fokozódhat. Egyéb Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében psoriasis szerepel, csak gondos mérlegelés után szedhetnek béta-adrenerg antagonistákat. A béta-adrenerg antagonisták fokozhatják az allergénekkel szembeni érzékenységet és növelhetik az anaphylaxiás reakciók súlyosságát. A béta-blokkolók csökkenthetik a könnyképződést. A krónikus szívelégtelenség nebivolol-terápiájának bevezetése rendszeres ellenőrzést igényel. Az adagolást és az alkalmazási módot lásd a 4.2 pontban. A kezelést nem szabad hirtelen megszakítani, kivéve, hacsak nem feltétlenül szükséges. A további információkat lásd a 4.2. pontban. A NebivEP 5 mg tabletta alkalmazása idején végzett dopping-vizsgálat pozitív eredményt adhat. Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A farmakodinámiás vizsgálatok azt mutatták, hogy a nebivolol nem befolyásolja a pszichomotoros funkciókat. Néhány betegnél káros mellékhatások fordulhatnak elő (lásd a 4.8 pontot), melyek leginkább a vérnyomás csökkenésének következményei. Gépjárművezetés vagy a gépek kezelése során figyelembe kell venni, hogy alkalmanként előfordulhat szédülés és fáradtság. Ezek a hatások leginkább a kezelés megkezdése után, vagy a dózis növelése után fordulnak elő. 4.9 Túladagolás Túladagolásról nem számoltak be. Tünetek A béta-blokkolók túladagolásának tünetei a következők: bradycardia, hypotensio, bronchospasmus és akut szívelégtelenség. Kezelés Túladagolás vagy túlérzékenység esetén a beteget szigorú megfigyelés alatt kell tartani és intenzív osztályon kell kezelni. Ellenőrizni kell a vércukorszintet. A gyomor-béltraktusban még jelenlévő gyógyszermaradvány felszívódása megelőzhető gyomormosással, valamint aktív szén és hashajtó alkalmazásával. Mesterséges lélegeztetésre is szükség lehet. A bradycardia vagy a túlzott vagus-reakciók kezelésére atropint vagy metilatropint kell alkalmazni. A hypotensiót és a shockot plazma/plazmapótlók és szükség esetén katekolaminok alkalmazásával kell kezelni. A béta-blokkoló hatás ellensúlyozható izoprenalin-hidroklorid (kb. 5 µg/perces adaggal kezdve) vagy dobutamin (kb. 2,5 µg/perces adaggal kezdve) lassú intravénás alkalmazásával, amíg a kívánt hatás ki nem alakul. Refrakter esetekben az izoprenalin kombinálható dopaminnal. Ha ezzel sem érhető el a kívánt hatás, akkor mérlegelhető 50-100 µg/kg glukagon intravénás alkalmazása. Ha szükséges, az injekció egy órán belül ismételhető, majd - ha szükséges - 70 µg/kg/óra glukagon adható iv. infúzióban. Rezisztens bradycardia extrém eseteiben akár pacemaker behelyezése válhat szükségessé. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás kölcsönhatások: Ellenjavallt kombinációk: Floktafenin (NSAID): a béta-blokkolók gátolhatják a floktafenin által esetlegesen kiváltott hypotensióhoz vagy shockhoz társuló kompenzatórikus szív-érrendszeri reakciókat. Szultoprid (antipszichotikum): a nebivololt nem szabad szultopriddel egyidejűleg alkalmazni, mivel fokozott a kamrai arrhythmiák kockázata. Nem javasolt kombinációk: Az I. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (kinidin, hidrokinidin, cibenzolin, flekainid, dizopiramid, lidokain, mexiletin, propafenon): potencírozhatja ezeknek a szereknek a pitvar-kamrai átvezetési időre kifejtett hatását, és fokozhatja a negatív inotróp hatásukat is (lásd a 4.4 pont). Verapamil-/diltiazem-típusú kalciumcsatorna-antagonisták: negatív hatást fejtenek ki a szívizom kontraktilitására (negatív inotróp hatás) és a pitvar-kamrai ingerületvezetésre. Béta-blokkolóval kezelt betegeknél a verapamil intravénás alkalmazása jelentős hypotensióhoz és atrioventricularis blokkhoz vezethet (lásd a 4.4 pontot). Centrálisan ható vérnyomáscsökkentők (klonidin, guanfacin, moxonidin, metildopa, rilmenidin): a centrálisan ható vérnyomáscsökkentők egyidejű alkalmazása súlyosbíthatja a szívelégtelenséget a centrális szimpatikus tónus csökkentése révén (a szívfrekvencia és a perctérfogat csökkentése, vasodilatatio) (lásd a 4.4 pont). Hirtelen elhagyásuk, különösen, ha a béta-blokkoló elhagyása előtt történik, fokozhatja a "rebound hypertensio" kockázatát. Csak fokozott körültekintéssel alkalmazható kombinációk: A III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (amiodaron): az atrioventricularis átvezetési időre gyakorolt hatás felerősödhet. Érzéstelenítőszerek -inhalatív, halogénezett anyagok: béta-adrenerg antagonisták és érzéstelenítőszerek egyidejű alkalmazása elnyomhatja a reflex tachycardiát és növelheti a hypotensio kockázatát (lásd a 4.4 pontot). Általános szabályként kerülni kell a béta-blokkoló-kezelés hirtelen megvonását. Az aneszteziológust tájékoztatni kell, ha a beteg NebivEP-kezelés alatt áll. Inzulin és orális antidiabetikumok: bár a nebivolol nem befolyásolja a vércukorszintet, egyidejű alkalmazása elfedheti a hypoglycemia bizonyos tüneteit (palpitatio, tachycardia). Baklofen (görcsoldó szer), amifosztin (daganatellenes kezelésben használt adjuváns szer): vérnyomáscsökkentő szerekkel történő együttadásuk feltehetően növeli a vérnyomásesést, ezért a vérnyomáscsökkentő szer adagolását ennek megfelelően kell módosítani. Meflokin (malária elleni szer): elméletileg a béta-adrenerg blokkolók egyidejű alkalmazása hozzájárulhat a QTc-intervallum megnyúlásához. Figyelmet igénylő gyógyszerkombinációk: Digitálisz glikozidok: egyidejű alkalmazásuk növelheti a pitvar-kamrai átvezetési időt. Nebivolollal végzett klinikai vizsgálatokban nem észleltek semmilyen kölcsönhatásra utaló klinikai bizonyítékot. A nebivolol nem befolyásolja a digoxin kinetikáját. Dihidropiridin-típusú kalcium-antagonisták (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): egyidejű alkalmazásuk fokozhatja a hypotensio kockázatát, és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nem zárható ki a szív pumpafunkciójának további romlása. Antipszichotikumok, antidepresszánsok és nyugtatók (pl. fenotiazinok, triciklikus antidepresszánsok, barbiturátok) szerves nitrátok, valamint más vérnyomáscsökkentő szerek: egyidejű alkalmazásuk fokozhatja a béta-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatását (additív hatás). Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID): nem befolyásolják a nebivolol vérnyomáscsökkentő hatását. Kérjük, ne feledje: az acetilszalicilsav kis mennyiségű, antithromboticus napi adagjai (pl. 50 vagy 100 mg) biztonságosan alkalmazhatók az NebivEP 5 mg tablettával. Szimpatomimetikumok: egyidejű alkalmazásuk ellensúlyozhatja a béta-adrenerg antagonisták hatását. A béta-adrenerg szerek egyidejű alkalmazása az alfa- és béta-adrenerg hatásokkal egyaránt rendelkező szimpatomimetikumokkal, nem ellensúlyozott alfa-adrenerg aktivitáshoz (hypertensio, súlyos bradycardia és szívblokk kockázata) vezethet. Farmakokinetikai kölcsönhatások: Mivel a nebivolol metabolizmusában a CYP 2D6 izoenzim is szerepet játszik, ezért az ezen enzimet gátló anyagok (különösen paroxetin, fluoxetin, tioridazin és kinidin terbinafin, bupropion, klorokvin és levomepromazin) egyidejű alkalmazása a nebivolol plazmaszintjének emelkedéséhez vezethet, ami a súlyos bradycardia és a mellékhatások fokozott kockázatával jár. Cimetidin egyidejű alkalmazása növelte a nebivolol plazmaszintjeit, a klinikai hatás módosítása nélkül. Ranitidin egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a nebivolol farmakokinetikáját. Amennyiben a beteg a NebivEP-et étkezés közben, a savközömbösítőt pedig az étkezések közötti időben veszi be, akkor a kétféle kezelés egyidejűleg is rendelhető. A nebivololt nikardipinnel kombinálva, mindkét gyógyszer plazmaszintje kismértékben megemelkedett, a klinikai hatás módosítása nélkül. Alkohol, furoszemid vagy hidroklorotiazid egyidejű alkalmazása nem befolyásolja a nebivolol farmakokinetikáját. A nebivolol nem befolyásolja a warfarin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A hypertensio és a krónikus szívelégtelenség esetében előforduló mellékhatások, a kétféle alapbetegség közötti különbségek miatt, külön-külön kerültek felsorolásra. Hypertensio Az alábbi terminológiát használják a nemkívánatos hatások előfordulásának osztályozására: Nagyon gyakori (? 1/10), Gyakori (? 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000), Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos hatásokat, melyek többnyire enyhe vagy közepes intenzitással jelentkeznek, csökkenő súlyossági sorrendben közöljük. SZERVRENDSZER Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - ? 1/100) Nagyon ritka (? 1/10 000) Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek bradycardia, szívelégtelenség, lassult AV-átvezetés/AV-blokk Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás, szédülés, fonákérzés ájulás/syncope Szembetegségek és szemészeti tünetek látásromlás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek nehézlégzés bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Székrekedés, hányinger, hasmenés Emésztési zavar, flatulencia, hányás A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei viszketés, erythemás bőrkiütés psoriasis súlyosbodása Érbetegségek és tünetek hypotensio, claudicatio intermittens (fokozódása) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság, oedema Immunrendszeri betegségek és tünetek angioneuroticus oedema, túlérzékenység A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek impotencia Pszichiátriai kórképek rémálmok, depresszió Egyes béta-adrenerg antagonisták mellett beszámoltak az alábbi nemkívánatos reakciókról is: hallucinációk, pszichosisok, zavartság, hideg/cyanoticus végtagok, Raynaud-jelenség, szemszárazság, és a szemet, a bőrt és a nyálkahártyákat érintő praktolol-típusú toxicitás. A béta-blokkolók csökkenthetik a könnyképződést. Krónikus szívelégtelenség A krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél tapasztalt mellékhatások egy placebo-kontrollos klinikai vizsgálatból származnak, amelyben 1067 beteg kapott nebivololt és 1061 beteg kapott placebót. Ebben a vizsgálatban összesen 449 nebivololt szedő beteg (42,1%) számolt be lehetséges oki összefüggést mutató mellékhatásokról, míg a placebót szedő csoportban 334 beteg (31,5%) számolt be ilyen reakciókról. A nebivololt szedő betegeknél a két leggyakrabban közölt nemkívánatos reakció a bradycardia és a szédülés volt, mindkettő a betegeknek kb. 11%-ánál fordult elő. A placebót szedő csoportban ugyanezen mellékhatások előfordulási gyakorisága kb. 2%, ill. 7% volt. Az alábbi, a krónikus szívelégtelenség kezelése szempontjából különösen jelentősnek gondolt, és (a gyógyszerrel legalább lehetségesen összefüggő) mellékhatás-gyakoriságokról számoltak be: * a szívelégtelenség súlyosbodása lépett fel a nebivololt szedő betegek 5,8%-ánál, ill. a placebót szedő betegek 5,2%-ánál. * orthostaticus vérnyomásesésről számoltak be a nebivololt szedő betegek 2,1%-ánál, ill. a placebót szedő betegek 1,0%-ánál. * a gyógyszerrel szembeni intolerancia fordult elő a nebivololt szedő betegek 1,6%-ánál, ill. a placebót szedő betegek 0,8%-ánál. * első fokú atrioventricularis blokk lépett fel a nebivololt szedő betegek 1,4%-ánál, ill. a placebót szedő betegek 0,9%-ánál. * alsó végtagi oedemáról számoltak be a nebivololt szedő betegek 1,0%-ánál, ill. a placebót szedő betegek 0,2%-ánál. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szelektív béta-blokkolók önmagukban. ATC kód: C07A B12 A nebivolol két enantiomer racemátja: az SRRR-nebivololé (vagy d-nebivolol) és az RSSS-nebivololé (vagy l-nebivolol). Kétféle farmakológiai aktivitást egyesít magában: * kompetitív és szelektív béta-receptor antagonista: ez a hatás elsősorban az SRRR-enatiomernek (d-enantiomernek) tulajdonítható. * enyhe vasodilatator hatással rendelkezik, az L-arginin/nitrogén(II)-oxid anyagcsere útvonalra gyakorolt hatása révén. A nebivolol egyszeri és ismételt adagjai adagjai mind nyugalomban, mind terhelés alatt csökkentik a szívfrekvenciát és vérnyomást, normotensiós és hypertensiós betegekben egyaránt. A vérnyomáscsökkentő hatás tartós kezelés során is fennmarad. Terápiás adagokban a nebivololnak nincs alfa-adrenerg antagonista hatása. Hypertensiós betegeknél akut és krónikus nebivolol-kezelés során csökken a szisztémás vascularis rezisztencia. A szívfrekvencia csökkenése ellenére a nyugalmi és a terheléses perctérfogat-csökkenés korlátozott lehet, a lökéstérfogat növekedése miatt. A többi béta1-receptor antagonistához viszonyított fenti haemodinamikai különbségek klinikai jelentőségét még nem sikerült teljesen tisztázni. Hypertensiós betegeknél a nebivolol fokozza az acetilkolin (ACh) által kiváltott, NO-mediált vascularis választ, ami endothel-diszfunkciós betegeknél csökken. Egy mortalitási-morbiditási, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyet 2128, > 70 éves (medián életkor: 75,2 év) stabil krónikus szívelégtelenségben szenvedő, csökkent vagy normális bal kamra ejekciós frakciójú (átlagos LVEF: 36±12,3% volt, a következő megoszlásban: LVEF < 35% a betegek 56%-ánál, LVEF = 35%-45% a betegek 25%-ánál, és LVEF > 45% a betegek 19%-nál) betegnél végezetk. A betegeket átlagosan 20 hónapon át követték, a nebivolol - a standard terápia mellett alkalmazva - szignifikáns mértékben meghosszabbította a szív-érrendszeri okból bekövetkező halálozásig vagy kórházi kezelésig eltelt időt (elsődleges hatásossági végpont), és a relatív kockázatot 14%-kal csökkentette (abszolút csökkenés: 4,2%). Ez a kockázatcsökkenés 6 hónapos kezelés után alakult ki, és a kezelés teljes időtartama alatt fennmaradt (medián időtartam: 18 hónap). A nebivolol hatása független volt a vizsgálati populáció életkorától, nemétől vagy bal kamra ejekciós frakciójától. A bármely okból bekövetkező halálozásra kifejtett előnyös hatás nem volt statisztikailag szignifikáns mértékű a placebóhoz viszonyítva (abszolút csökkenés: 2,3%). A nebivolollal kezelt betegeknél a hirtelen halál előfordulásának csökkenését észlelték (4,1%, vs. 6,6%, a relatív csökkenés: 38%). In vitro és in vivo állatkísérletekben a nebivolol nem mutatott intrinsic szimpatomimetikus aktivitást. In vitro és in vivo állatkísérletek a nebivolol farmakológiai dózisokban nem mutatott membránstabilizáló hatást. Egészséges önkénteseknél a nebivolol nem befolyásolta szignifikáns mértékben a maximális terhelhetőség mértékét vagy időtartamát. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A nebivolol egy lipofil, cardioselectiv béta-blokkoló, ISA vagy membránstabilizáló tulajdonságok nélkül (l-enantiomer). Nitrogén-oxid mediálta vasodilatator hatással is rendelkezik (d-enantiomer). Felszívódás Orális alkalmazás után a nebivolol mindkét enantiomere gyorsan felszívódik. A nebivolol felszívódását nem befolyásolja az étkezés; a nebivolol étkezéssel és attól függetlenül is szedhető. Biotranszformáció A nebivolol nagymértékben metabolizálódik, részben aktív hidroxi-metabolitokká. A nebivolol aliciklusos és aromás hidroxilálás, N-dealkilálás és glükuronidálás útján metabolizálódik; ezen kívül a hidroxi-metabolitok is glükuronidok képződnek. A nebivolol aromás hidroxilálás útján történő metabolizmusát a CYP 2D6-függő genetikai oxidatív polimorfizmus határozza meg. A nebivolol orális biohasznosulása átlagosan 12% a gyorsan metabolizálóknál, és gyakorlatilag teljes a lassan metabolizálóknál. Steady state állapotban, azonos dózisok esetén, a változatlan nebivolol pcsúcskoncentrációja a plazmában kb. 23-szor magasabb volt a lassan metabolizálóknál, mint az extenzíven metabolizálóknál. Ha a változatlan szerkezetű vegyület mellett az aktív metabolitokat is figyelembe veszik, akkor a plazma-csúcskoncentrációk közötti különbség 1,3-1,4-szeres. A metabolizmus sebességében mutatkozó különbségek miatt a NebivEP 5 mg tabletta adagját mindig a beteg egyéni szükségleteihez kell igazítani: ezért a gyengén metabolizálók kisebb adagokat igényelhetnek. Ezen felül a dózist módosítani kell a 65 évesnél idősebb, a veseelégtelenségben szenvedő és a májelégtelenségben szenvedő betegek esetében (lásd a 4.2 pontot) is. A gyorsan metabolizálóknál a nebivolol enantiomerek eliminációs felezési ideje átlagosan 10 óra. A lassan metabolizálóknál ez 3-5-ször hosszabb. A gyorsan metabolizálóknál az RSSS-enantiomer plazmaszintjei kissé magasabbak, mint az SRRR-enantiomer szintjei. A lassan metabolizálóknál ez a különbség nagyobb. A gyorsan metabolizálóknál mindkét enantiomer hidroxi-metabolitjainak eliminációs felezési ideje átlagosan 24 óra, a lassan metabolizálóknál ez kb. kétszer olyan hosszú ideig tart. A legtöbb egyénnél (gyorsan metabolizálók) a steady-state plazmaszintek nebivolol esetében 24 órán belül, a hidroxi-metabolitok esetében pedig néhány napon belül alakulnak ki. A plazmakoncentrációk 1 és 30 mg közötti dózisok esetében arányosak az adaggal. A nebivolol farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolja. Megoszlás A plazmában a nebivolol mindkét enantiomere elsősorban albuminhoz kötődik. A plazmafehérjékhez való kötődés 98,1% az SRRR-nebivolol esetében, és 97,9% az RSSS-nebivolol esetében. Az megoszlási térfogat 10,1 és 39,4 l/ttkg között van. Elimináció: Az alkalmazás után egy héttel az adag 38%-a ürül a vizelettel és 48%-a ürül a széklettel. A nebivolol kevesebb mint 0,5%-a ürül változatlan formában a vizelettel. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A preklinikai adatok nem mutatnak semmilyen speciális veszélyt az emberre nézve a hagyományos genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok alapján. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db tabletta PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ( (egy kereszt) Osztályozás: II csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ExtractumPharma zrt. H-1044 Budapest Megyeri út 64. Magyarország ExtractumPharma zrt., 1044 Budapest, Megyeri út 64. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-21022/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. szeptember 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. június 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2014. június 20. 11 OGYI/1720/2014 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A nebivololnak vannak olyan farmakológiai hatásai, amelyek károsak lehetnek a terhességre és/vagy a magzatra/újszülöttre. Általában véve a béta-adrenoreceptor-blokkolók csökkentik a placentaris perfúziót, ami növekedési visszamaradáshoz, méhen belüli magzati elhaláshoz, vetéléshez vagy koraszüléshez vezethet. Nemkívánatos hatások (pl. hypoglycaemia és bradycardia) léphetnek fel a magzatnál és az újszülöttnél. Ha béta-adrenoreceptor-blokkoló-kezelésre van szükség, előnyben részesítendők a béta1-szelektív adrenoreceptor-blokkolók. A nebivololt nem szabad a terhesség ideje alatt alkalmazni, csak ha feltétlenül szükséges. Ha a nebivolol-kezelést szükségesnek tartják, akkor monitorozni kell az uteroplacentaris véráramlást és a magzat növekedését. Ha a nebivolol káros hatásokat fejt ki a terhességre vagy a magzatra, akkor alternatív kezelés alkalmazása mérlegelendő. Az újszülöttet szigorúan monitorozni kell. A hypoglycaemia és a bradycardia tünetei rendszerint az első 3 napban várhatók. Szoptatás Állatkísérletes vizsgálatokban kimutatták, hogy a nebivolol kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy a gyógyszer kiválasztódik-e az emberi anyatejbe is. A legtöbb béta-blokkoló, különösen a lipofil vegyületek, mint pl. a nebivolol és annak aktív metabolitjai, átjutnak az anyatejbe, bár változó mértékben. Ezért nebivolol alkalmazása során a szoptatás nem ajánlott. | 
