Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta 1 mg-os tabletta: fehér színű, háromszög alakú, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán mélynyomású "G1" jelzéssel ellátott filmtabletta. 2 mg-os tabletta: fehér színű, háromszög alakú, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán mélynyomású "G2" jelzéssel ellátott filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Granegis 1 mg filmtabletta: 1 mg graniszetron filmtablettánként (graniszetron-hidroklorid formájában). Granegis 2 mg filmtabletta: 2 mg graniszetron filmtablettánként (graniszetron-hidroklorid formájában). Ismert hatású segédanyag 1 mg-os filmtabletta: 69,38 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként 2 mg-os filmtabletta: 138,76 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta anyaga: vízmentes laktóz mikrokristályos cellulóz karboximetil-keményítő-nátrium (A-típusú) hipromellóz 2910 magnézium-sztearát Filmbevonat: Opadry II 85F 18378 White, amelynek összetétele: poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E171) makrogol 3350 talkum Javallat4.1 Terápiás javallatok A Granegis filmtabletta felnőtteknek javallott a kemoterápiához és sugárkezeléshez társuló akut hányinger és hányás megelőzésére és kezelésére. A Granegis filmtabletta felnőtteknek javallott a kemoterápiához és sugárkezeléshez társuló késleltetett hányinger és hányás megelőzésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás 1 mg naponta kétszer vagy 2 mg naponta egyszer maximum egy hétig a sugárkezelést vagy a kemoterápiát követően. A Granegis első adagját a kezelés kezdete előtt egy órán belül kell bevenni. Dexametazont is alkalmaznak egyidejűleg maximum 20 mg dózisban naponta egyszer orálisan. Gyermekek és serdülők A graniszetron tabletta biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem állapították meg. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek és vesekárosodásban szenvedő betegek Speciális óvintézkedésekre nincs szükség idősek vagy vesekárosodásban szenvedő betegek kezelése esetén. Májkárosodásban szenvedő betegek Ezidáig nincs bizonyíték arra, hogy a nemkívánatos események nagyobb gyakorisággal fordulnak elő májbetegségben szenvedőknél. Kinetikája alapján, bár dózismódosítás nem szükséges, a graniszetront megfelelő óvatossággal kell alkalmazni ennél a betegcsoportnál (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A graniszetron csökkentheti a bél alsó szakaszának motilitását, ezért szubakut bélelzáródás jeleit mutató betegeket megfigyelés alatt kell tartani a gyógyszer alkalmazását követően. Más 5-HT3 antagonistákhoz hasonlóan a graniszetron alkalmazása során is jelentettek EKG eltéréseket, köztük QT-megnyúlást. Ez klinikai következményekkel járhat azoknál a betegeknél, akiknek már fennálló szívritmuszavaruk vagy kardiális ingerületvezetési zavaruk van. Ezért fokozott elővigyázatosság szükséges olyan betegeknél, akiknek szívbetegsége is van, kardiotoxikus kemoterápiát kapnak és/vagy akiknél egyidejűleg elektrolit eltérések állnak fent (lásd 4.5 pont). Beszámoltak a különböző 5-HT3 antagonisták (pl. dolaszetron, ondanszetron) között fennálló keresztérzékenységről. Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Szerotonin szindróma Szerotonin szindrómáról számoltak be az 5-HT3 antagonisták alkalmazásával kapcsolatban monoterápiaként, illetve többségében egyéb szerotonerg gyógyszerekkel (köztük szelektív szerotonin reuptake inhibitorokkal [SSRI] és szerotonin-noradrenalin reuptake inhibitorokkal [SNRI]) kombinálva. A betegeknél a szerotonin szindrómaszerű tünetek megfelelő megfigyelése javasolt. Gyermekek és serdülők Nem áll rendelkezésre elegendő klinikai tapasztalat ezen tabletta gyermekeknél történő alkalmazásához. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Granegis nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A Granegisnek nincs specifikus ellenszere. A tabletta túladagolása esetén tüneti kezelést kell alkalmazni. Beszámoltak maximum 38,5 mg graniszetront tartalmazó egyszeri injekciók beadásáról, amely enyhe fejfájást okozott, azonban egyéb következményeket nem jelentettek. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más 5-HT3 antagonistákhoz hasonlóan a graniszetron alkalmazása során is jelentettek EKG eltéréseket, köztük QT-megnyúlást. Ez klinikai következményekkel járhat azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek ismerten QT-megnyúlást okozhatnak és/vagy aritmogén hatásúak (lásd 4.4 pont). Egészséges személyeknél végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg semmilyen igazolható kölcsönhatást a graniszetron és a benzodiazepinek (lorazepám), a neuroleptikumok (haloperidol), ill. a fekély-ellenes gyógyszerek (cimetidin) között. Továbbá, a graniszetron esetében nem tapasztaltak egyértelmű gyógyszerinterakciót az emetogén hatású kemoterápiás szerekkel. Nem végeztek specifikus interakciós vizsgálatokat altatott betegeknél. Szerotonerg gyógyszerek (például SSRI és SNRI) Szerotonin szindrómáról számoltak be az 5-HT3 antagonisták és egyéb szerotonerg gyógyszerek (köztük SSRI és SNRI) egyidejű alkalmazását követően (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A graniszetron leggyakrabban jelentett mellékhatásai a fejfájás és a székrekedés, amelyek átmenetiek lehetnek. A graniszetron alkalmazása során is beszámoltak EKG eltérésekről, beleértve a QT-megnyúlást (lásd 4.4 és 4.5 pontok). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban láthatók a klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatal után a graniszetron és más 5-HT3 antagonisták alkalmazása során észlelt mellékhatások. A gyakorisági kategóriák a következők: Nagyon gyakori: ? 1/10; Gyakori: ?1/100-<1/10; Nem gyakori: ?1/1000-<1/100 Ritka: ?1/10000-<1/1000 Nagyon ritka: <1/10000 Nem ismert: a gyakorisága a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenységi reakciók, pl. anafilaxia, urticaria Pszichiátriai kórképek Gyakori Insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Nem gyakori Extrapyramidalis reakciók Nem gyakori Szerotonin szindróma (lásd 4.4 és 4.5 pontok) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori QT-megnyúlás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Székrekedés Gyakori Hasmenés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Emelkedett máj transzaminázok* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Bőrkiütés *Hasonló gyakorisággal fordult elő azoknál a betegeknél, akik komparátor-kezelést kaptak Egyes mellékhatások leírása Más 5-HT3 antagonistákhoz hasonlóan beszámoltak a graniszetron-kezelés során kialakuló EKG eltérésekről, beleértve a QT-megnyúlást (lásd 4.4 és 4.5 pontok). Más 5-HT3 antagonistákhoz hasonlóan, szerotonin szindróma (beleértve a megváltozott tudatállapotot, autonóm idegrendszer diszfunkciót és neuromuszkuláris rendellenességeket) eseteit jelentették graniszetron és egyéb szerotonerg gyógyszer egyidejű alkalmazását követően (lásd 4.4 és 4.5 pontok). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Hányáscsillapítók és hányinger elleni szerek, Szerotonin (5-HT3) antagonisták. ATC kód: A04AA02 Neurológiai mechanizmusok, szerotonin-mediálta hányinger és hányás A kemoterápia vagy sugárkezelés után kialakuló hányásért a neurotranszmitterek közül döntően a szerotonin a felelős. Az 5-HT3 receptorok három helyen találhatók: a nervus vagus végződéseiben az emésztőtraktusban, valamint az agytörzsi hányásközpontban található area postrema és nucleus tractus solidarius kemoreceptor trigger zónáiban. A kemoreceptor trigger zónák a negyedik agykamra caudalis végénél találhatók (area postrema). Ezen a részen nem működik a vér-agy gát, ezért ez a terület képes mind a szisztémás keringésben, mind a liquorban jelen levő emetikus hatású szereket felismerni. A hányásközpont az agytörzs nyúltvelői részében található. Legfőbb afferentációja a kemoreceptor trigger zónákból jön, ill. vagus és szimpatikus impulzusokat is kap a bélrendszerből. A besugárzás, ill. a citotoxikus anyagok hatására szerotonin (5-HT) szabadul fel a vékonybél nyálkahártyájának enterokromaffin sejtjeiből, amelyek az 5-HT3 receptorokat tartalmazó afferens vagus neuronok mellett találhatóak. A felszabadult szerotonin aktiválja a vagus neuronokat az 5-HT3 receptorokon keresztül, ami végeredményben egy súlyos emetikus hatáshoz vezet az area postrema-ban levő kemoreceptor trigger zónák közreműködésével. Hatásmechanizmus A graniszetron egy erős antiemetikus hatású szer, az 5-hidroxitriptamin (5-HT3) receptorok nagyon szelektív antagonistája. Radioaktív ligand kötődési vizsgálatok azt mutatták, hogy a graniszetron elhanyagolható mértékben kötődik egyéb receptortípusokhoz, beleértve az 5-HT és a dopamin D2 kötődési helyeket. Kemoterápia és sugárkezelés által indukált hányinger és hányás Az orálisan alkalmazott graniszetronról kimutatták, hogy megelőzi a daganatok kemoterápiájához társuló hányingert és hányást felnőtteknél. Posztoperatív hányinger és hányás Az orálisan alkalmazott graniszetront alkalmasnak találták a posztoperatív hányinger és hányás megelőzésére és kezelésére felnőtteknél. A graniszetron farmakológiai tulajdonságai Beszámoltak neurotrop és egyéb hatóanyagokkal történő kölcsönhatásokról a graniszetronnak a citokróm P450 rendszerre kifejtett hatása miatt (lásd 4.5 pont). In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a graniszetron nem befolyásolja a citokróm P450 rendszer egy alcsoportját, a 3A4-t (egyes fontos narkotikumok metabolizmusában játszik szerepet). Bár in vitro vizsgálatokban azt találták, hogy a ketokonazol gátolja a graniszetron gyűrűoxidációját, ennek a hatásnak nem tulajdonítanak klinikai jelentőséget. Bár az 5-HT3 receptor antagonisták alkalmazása során előfordult QT-megnyúlás (lásd 4.4 pont), ez a hatás mind gyakorisága, mind mértéke tekintetében egészséges személyeknél nem bír klinikai jelentőséggel. Ennek ellenére az EKG és klinikai eltérések monitorozása javasolt olyan betegek kezelésénél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket is kapnak, amelyekről ismert, hogy QT-megnyúlást okoznak (lásd 4.5 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Orális adagolásnál az ajánlott dózis 2,5-szereséig farmakokinetikája felnőtteknél lineáris. Az átfogó dóziskereső program során világossá vált, hogy az antiemetikus hatás nincs egyértelmű összefüggésben a beadott dózissal vagy a graniszetron plazmakoncentrációjával. A graniszetron kezdő megelőző adagjának négyszeres emelése nem hozott változást sem a kezelésre reagáló betegek arányában, sem a tünetek kontrollálásának időtartamában. Felszívódás A graniszetron felszívódása gyors és teljes, bár az orális biohasznosulása a first-pass metabolizmus miatt körülbelül 60%-ra csökken. Az orális biohasznosulást az étkezés nem befolyásolja. Eloszlás A graniszetron eloszlása jelentős, az átlagos megoszlási térfogat körülbelül 3 l/ttkg. Plazmafehérje kötődése körülbelül 65%-os. Biotranszformáció A graniszetron elsődlegesen a májban, oxidáció által metabolizálódik, amelyet konjugáció követ. A főbb metabolitok a 7-OH-graniszetron és ennek szulfátja, valamint glükoronid konjugátumai. Bár megfigyeltek antiemetikus tulajdonságokat a 7-OH-graniszetron és az indazolin N-dezmetil-graniszetron esetében is, nem valószínű, hogy ezek lényegesen hozzájárulnak a graniszetron farmakológiai aktivitásához emberekben. In vitro hepatikus mikroszómális vizsgálatok azt mutatták, hogy a graniszetron metabolizmusának fő útvonalát a ketokonazol gátolja, ami arra utal, hogy a citokróm P450 3A alcsoportja szerepet játszik ebben a folyamatban (lásd 4.5 pont). Elimináció A graniszetron döntően hepatikus metabolizmus révén eliminálódik. A graniszetron adagjának átlagosan 12%-a ürül változatlan formában a vizelettel, míg metabolitok formájában kb. 47%. A fennmaradó rész a széklettel ürül metabolitok formájában. Az átlagos plazma felezési idő kb. 9 óra orális és intravénás alkalmazás során, amely jelentős egyének közötti variabilitást mutat. Farmakokinetika speciális betegcsoportokban Veseelégtelenség Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek adatai arra utalnak, hogy egy egyszeri intravénás adag beadása után a farmakokinetikai paraméterek nagyjából hasonlóak, mint egészséges személyeknél. Májkárosodás A máj daganatos betegsége okozta májkárosodás esetén egy intravénás adag teljes plazma clearance-e kb. felére csökkent azokhoz a betegekhez képest, akiknél a máj nem érintett. Ezen változások ellenére dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Ez a tabletta nem javasolt gyermekek számára. Idősek Időseknél egyszeri intravénás adagok alkalmazását követően a farmakokinetikai paraméterek a nem idősekre jellemző tartományon belül maradtak. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - biztonságossági farmakológiai, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási és genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A karcinogenitási vizsgálatok az igazolták, hogy az ajánlott dózisban alkalmazva a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Azonban magasabb dózisban és hosszabb ideig történő alkalmazás esetén a karcinogenitás kockázatát nem lehet kizárni. Egy klónozott emberi szív ioncsatornákon végzett vizsgálatban kimutatták, hogy a graniszetron a HERG káliumcsatornák blokkolásán keresztül képes befolyásolni a szív repolarizációját. A graniszetronról kimutatták, hogy a nátrium- és káliumcsatornákat is blokkolja, ami hatással lehet a depolarizációra és a repolarizációra a PR-, QRS- és QT-intervallumok megnyúlása által. Ezek az adatok segítenek a molekuláris mechanizmus federítésében, ami által néhány EKG eltérés (különösen a QT- és QRS-megnyúlás) összefüggésben áll ezen gyógyszercsoporttal. Azonban nincs változás a szívfrekvenciában, vérnyomásban vagy az EKG-görbén. Ha mégis eltérések jelennek meg, ezek általában klinikailag nem jelentősek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 db, 10 db vagy 100 db (10x10 db) filmtabletta fehér PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, a szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Egis Gyógyszergyár Zrt. 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-20924/01 (Granegis 1 mg filmtabletta 10x) OGYI-T-20924/02 (Granegis 2 mg filmtabletta 5x) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009.06.17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012.08.10. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. december 6. 8 OGYÉI/62246/2020 OGYÉI/62248/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A graniszetron terhesség alatti alkalmazásával kapcsolatban kevés adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból azonban ajánlott a graniszetron alkalmazását elkerülni terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a graniszetron vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Elővigyázatosságból a szoptatás nem ajánlott a Granegis-kezelés alatt. Termékenység Patkányoknál a graniszetron nem gyakorolt káros hatást a reproduktív teljesítményre vagy a termékenységre. | 
