Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Thrombocytaaggregáció-gátlók, kivéve a heparint. ATC kód: B01AC22

Hatásmechanizmus / Farmakodinámiás hatások
A prasugrel thrombocyta-aktiváció- és -aggregáció-gátló, aktív metabolitja a thrombocyták P2Y12 csoportú ADP-receptoraihoz irreverzibilisen kötődve fejti ki hatását. Minthogy a thrombocyták részt vesznek az atherosclerosis trombotikus szövődményeinek kialakításában és/vagy kifejlődésében, a thrombocyta funkció gátlása csökkenthei a kardiovaszkuláris események előfordulásának gyakoriságát, mint amilyen a halál, a szívinfarktus vagy a stroke.

A prasugrel 60 mg-os telítő adagát követően az ADP által indukált thrombocytaaggregáció 5 ľM ADP esetén 15 perc után, 20 ľM ADP esetén 30 perc után következik be. Az ADP által indukált thrombocytaaggregáció prasugrellel történő gátlásának maximuma 5 ľM ADP-vel 83%, 20 ľM ADP-vel 79%, mindkét esetben mind egészséges egyének, mind stabil atherosclerosist mutató betegek 89%-ában lehetett elérni legalább 50%-os thrombocytaaggregáció-gátlást 1 óra alatt. A prasugrel által közvetített thrombocytaaggregáció gátlás alacsony egyének-közötti (9%) és egyéneken-belüli (12%) variabilitást mutatott mind 5 ľM, mind 20 ľM ADP-t alkalmazva. A thrombocytaaggregáció átlagos steady-state gátlása 74%-os és 69%-os volt az 5 ľM, illetve a 20 ľM ADP adag esetén és ennek elérése a 60 mg-os telítő adagot követő 10 mg fenntartó adaggal végzett 3-5 napos kezelés után következett be. Az egyének több mint 89%-ánál lehetett elérni 20%-os vagy ezt meghaladó thrombocytaaggregáció-gátlást a fenntartó kezelés során.

A prasugrel egyszeri 60 mg-os telítő adagjának alkalmazása után 7-9 nappal a thrombocytaaggregáció fokozatosan visszaállt az alapértékekre, ugyanez az egyensúlyi állapotból 5 nappal a fenntartó kezelés megszakítása után következett be.

Átállítással kapcsolatos adatok: 75 mg klopidogrél napi egyszeri, 10 napon át történő alkalmazását követően 40 egészséges egyént napi egyszeri 10 mg prasugrel-kezelésre állítottak át, 60 mg-os telítő adagot követően vagy anélkül. A thrombocyta-aggregáció hasonló- vagy erősebb gátlását figyelték meg prasugrellel. Közvetlenül 60 mg-os telítő prasugrel adagra történő váltás eredményezte az erősebb thrombocytagátlás leggyorsabb felépülését. 900 mg telítő adagban alkalmazott klopidogrél (acetilszalicilsavval együtt) adását követően 56 akut koronária szindrómás beteget kezeltek 14 napon keresztül napi egyszeri 10 mg prasugrellel vagy napi egyszeri 150 mg klopidogréllel, majd váltottak vagy
150 mg klopidogrélre vagy 10 mg prasugrelre újabb 14 napon keresztül. A thrombocytaaggregáció nagyobb fokú gátlását figyelték meg a 10 mg prasugrelre állított betegeknél, a 150 mg klopidogréllel kezeltekhez képest. Egy 276, ACS-ben szenvedő, PCI-vel kezelt beteget magában foglaló vizsgálatban a kórházba történt felvételkor, koszorúér angiográfia előtt adott 600 mg klopidogrél kezdő telítő dózissal vagy placebóval végzett kezelésről a perkután koszorúér intervenció időpontjában adott 60 mg prasugrel telítő dózisra történt átváltás hasonlóan megnövekedett thrombocyta-aggregáció gátlást eredményezett a vizsgálat 72 órás időtartama során.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Akut koronária szindrómában (ACS)

A 3. fázisú TRITON vizsgálat az Efient-et (prasugrel) hasonlította össze a klopidogréllel, melynek során mindkettőt ASA-val együtt és egyéb standard gyógyszeres terápia mellett alkalmazták. A TRITON 13608 betegre kiterjedő, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, párhuzamos csoportú vizsgálat volt. A betegeknek akut koronária szindrómájuk volt - közepes és magas rizikójú instabil angina, ST-eleváció nélküli miokardialis infarktus vagy ST-elevációval járó miokardialis infarktus - és kezelésük PCI-vel történt.

A koronária morfológia birtokában randomizálták azokat az IA/NSTEMI betegeket, akiknek tünetei az előző 72 órán belül jelentkeztek, illetve azokat a STEMI betegeket, akiknek tünetei az előző 12 óra és 14 nap között jelentkeztek. A 12 órán belüli tünetekkel jelentkező STEMI betegek, akiknél primer PCI-t terveztek, a koronária anatómia ismerete nélkül voltak randomizálhatók. Az összes beteg esetében a telítő adag adása azon időtartamon belül bármikor történhetett, amely a randomizáció és a katéteres labor elhagyása utáni 1 óra között telt el.

A prasugrellel kezelt randomizált betegek (60 mg telítő adag, melyet napi egyszeri 10 mg fenntartó adag követett) vagy a klopidogréllel kezelt randomizált betegek (300 mg telítő adag, melyet napi egyszeri 75 mg fenntartó adag követett) középértéken 14,5 hónapig álltak kezelés alatt (maximum 15 hónap, minimálisan 6 hónap utánkövetési idővel). A betegek ASA-t is szedtek (napi egyszeri 75-325 mg-ot). A vizsgálatba való besorolást megelőző 5 napon belül bármely tienopiridin alkalmazása kizáró ok volt. Egyéb kezelések, pl. heparin és GPIIB/IIIA inhibitor alkalmazása a kezelő orvos belátása szerint történt. A betegek megközelítőleg 40%-a (a terápiás csoportok mindegyikéből) kapott GPIIb/IIIa inhibitor kezelést a PCI kiegészítéseként (nincs adat arra nézve, hogy melyik típusú GPIIb/IIIa inhibitort alkalmazták). A betegek mintegy 98%-a (a terápiás csoportok mindegyikéből) részesült antitrombin kezelésben (heparin, alacsony molekulasúlyú heparin, bivalrudin vagy egyéb szer) a PCI direkt támogatásaként.

A vizsgálat elsődleges végpont mérőszáma a kardiovaszkuláris eredetű halál bekövetkeztének, a nem letális miokardialis infarktusnak, vagy a nem letális stroke-nak első előfordulási időpontja volt. Minden ACS populáció (kevert IA/NSTEMI és STEMI csoport) összesített végpontjának elemzése kontingens volt a prasugrel IA/NSTEMI csoportban kimutatott statisztikai előnyével a klopidogréllel összehasonlítva (p < 0,05).

A teljes ACS betegcsoport:
Az Efient hatásosabbnak mutatkozott, mint a klopidogrél mind az elsődleges kombinált végpontok, mind az előre meghatározott szekunder végpontok tekintetében, beleértve a sztent trombózisokat (lásd 3. táblázat). A prasugrel előnye az első három napban láthatóvá vált és maradt is a vizsgálat befejeztéig. A nagyobb hatásosság együtt járt a súlyos vérzések számának emelkedésével (lásd 4.4 és 4.8 pontok). A
betegcsoport 92% fehérbőrű, 26%-a nő és 39%-a 65 éves vagy annál idősebb volt. A prasugrel előnye független volt egyéb akut- és hosszútávú kardiovaszkuláris kezelésektől, beleértve a heparint/alacsony molekulasúlyú heparint, bivalrudint, intravénás GPIIb/IIIa inhibitorokat, lipidcsökkentő gyógyszereket, béta blokkolókat és ACE-gátlókat. A prasugrel hatásossága független volt az ASA adagjától (75-325 mg, naponta egyszer). Orális antikoagulánsok, nem a vizsgálatba tartozó egyéb thrombocyta gátlók és krónikus nemszteroid gyulladásgátlók alkalmazása a TRITON-vizsgálat során nem volt megengedett. A teljes ACS populációban a prasugrelhez a kardiovaszkuláris eredetű halál, a nem halálos miokardialis infarktus és a nem halálos stroke ritkább előfordulása társult, összevetve a klopidogréllel, tekintet nélkül olyan alapvető sajátosságokra, mint a kor, a nem, a testtömeg, a földrajzi elhelyezkedés, a GPIIb/IIIa
inhibitorok alkalmazása és a sztent típusa. Az előny oka elsőrendűen a nem halálos miokardialis infarktusok számának jelentős csökkenése volt (lásd 3. táblázat). A diabéteszes betegeknél mind a primer, mind a szekunder összesített végpontok száma szignifikánsan csökkent.

A prasugrel megfigyelt előnye kisebb volt 75 éves vagy annál idősebb betegeknél, mint a 75 év alatti betegeknél. 75 éves vagy annál idősebb betegeknél a vérzés kockázata nagyobb volt, beleértve a végzetes kimenetelűeket is (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pontok). Azon 75 éves vagy annál idősebb betegek közé, akiknél a prasugrel megfigyelt előnye nyilvánvalóbb volt, azok tartoztak, akiknek diabetesük, ST-elevációval járó miokardialis infarktusuk (STEMI), magasabb sztent trombózis kockázatuk illetve ismétlődő eseményeik voltak.

Azon betegeknél, akiknél az anamnézisben a prasugrel-terápia előtt 3 hónapnál régebben TIA vagy ischaemiás stroke szerepelt, nem történt csökkenés a primer összesített végpontok tekintetében.

3. táblázat: A betegek kimeneteli eseményei a TRITON primer vizsgálatban
Kimeneteli események
Prasugrel
+ASA

Klopidogrél
+ASA

Kockázati arány
(hazard ratio, HR)
(95% CI)
p-érték
Összes akut koronária szindróma
(N=6813)
%
(N=6795)
%

0,812 (0,732, 0,902)

<0,001
Primer összesített kimeneteli események
Kardiovaszkuláris (CV) halál, nem halálos MI, nem halálos stroke
9,4
11,5

Primer egyéni kimeneteli események
CV halál
2,0
2,2
0,886 (0,701, 1,118)
0,307
Nem halálos MI
7,0
9,1
0,757 (0,672, 0,853)
<0,001
Nem halálos stroke
0,9
0,9
1,016 (0,712, 1,451)
0,930
Instabil AP/NSTEMI
Primer összesített kimeneteli események
(N=5044)
%
(N=5030)
%

Kardiovaszkuláris (CV) halál, nem halálos MI, nem halálos stroke
9,3
11,2
0,820 (0,726, 0,927)
0,002
CV halál
1,8
1,8
0,979 (0,732, 1,309)
0,885
Nem halálos MI
7,1
9,2
0,761 (0,663, 0,873)
<0,001
Nem halálos stroke
0,8
0,8
0,979 (0,633, 1,513)
0,922
STEMI
Primer összesített kimeneteli események
(N=1769)
%
(N=1765)
%

Kardiovaszkuláris (CV) halál, nem halálos MI, nem halálos stroke
9,8
12,2
0,793 (0,649, 0,968)
0,019
CV halál
2,4
3,3
0,738 (0,497, 1.094)
0,129
Nem halálos MI
6,7
8,8
0,746 (0,588, 0,948)
0,016
Nem halálos stroke
1,2
1,1
1,097 (0,590, 2,040)
0,770

A teljes ACS csoportban a szekunder végpontok mindegyikének vizsgálata a prasugrel szignifikáns előnyét (p < 0,001) mutatta a klopidogréllel szemben. Ezek közé tartozott a bizonyított vagy valószínűsített sztent trombózis a vizsgálat végén (0,9% vs 1,8%; HR 0,498; CI 0,364, 0,683); a CV halál, a nem halálos MI vagy sürgető cél artéria revaszkularizáció 30 napon belül (5,9% vs 7,4%; HR 0,784; CI 0,688, 0,894); a bármely okból bekövetkezett halál, a nem halálos MI, a nem halálos stroke a vizsgálat folyamán (10,2% vs 12,1%; HR 0,831; CI 0,751, 0,919); a CV halál, a nem halálos MI, a nem halálos stroke vagy kardiális ischaemiás történés miatti kórházi kezelés a vizsgálat folyamán (11,7 % vs 13,8%;
HR 0,838; CI 0,762, 0,921). Az összes eredetű halálozás elemzése nem mutatott jelentős különbséget a prasugrel és a klopidrogrél között a teljes ACS csoportban (2,76% vs 2,90%), az instabil AP/NSTEMI csoportban (2,58% vs 2,41%) és a STEMI csoportban (3,28% vs 4,31%).

A prasugrel-kezeléshez a sztent trombózisok számának 50%-os csökkenése társult a 15 hónapos követési időszak során. A sztent trombózisok számának csökkenését az Efient-kezelés során mind a korai, mind a
30 napon túli előfordulást illetően megfigyelték, a tisztán fém- és a gyógyszerkibocsátó sztentek esetén egyaránt.

Azon betegeknél, akik túléltek egy ischaemiás eseményt, a prasugrelhez az újabb primer végpont események számának csökkenése társult (7,8% a prasugrel vs 11,9% a klopidogrél esetén).

Bár a vérzések száma nőtt a prasugrel-kezelés mellett, a kombinált végpont események elemzése - a bármely okból bekövetkezett halál, a nem halálos miokardialis infarktus, a nem halálos stroke és a nem CABG műtéthez kapcsolható TIMI major vérzés - az Efient-re nézve volt kedvező a klopidogréllel összehasonlítva (kockázati arány 0,87; 95% CI, 0,79 - 0,95; p=0,004). A TRITON-vizsgálatban minden
1000 Efient-tel kezelt betegből 22-vel kevesebb beteg szenvedett miokardialis infarktust, illetve a nem CABG műtéthez kapcsolható TIMI major vérzés 5 esettel többször fordult elő, mint a klopidogréllel kezelteknél.

Egy farmakodinámiás/farmakogenomikai vizsgálat (melyet 720 ázsiai, akut koronária szindrómás, PCI-n átesett beteg bevonásával végeztek) eredményei azt igazolták, hogy a prasugrellel nagyobb mértékű thrombocyta-gátlást értek el, mint a klopidogréllel, és a prasugrel 60 mg-os telítő adag/10 mg-os fenntartó adag megfelelő adagolás olyan ázsiai egyéneknél, akiknek testtömege legalább 60 kg, és akik 75 évesnél fiatalabbak (lásd 4.2 pont).

Egy 30 hónapos vizsgálatban (TRILOGY-ACS), amelyben 9326, IA/NSTEMI ACS-ben szenvedő, revaszkularizáció nélkül kezelt beteg vett részt (nem jóváhagyott indikáció), a prasugrel a klopidogréllel összehasonlításban nem csökkentette szignifikánsan a kardiovaszkuláris halálozás, a miokardiális infarktus, illetve a stroke összetett végpontjának gyakoriságát. A TIMI major vérzés aránya (beleértve az
életveszélyes, a halálos kimenetelű és az intracranialis vérzést) hasonló volt a prasugrellel és a klopidogréllel kezelt betegeknél. 75 éves és ennél idősebb, illetve 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeket (N=3022) randomizáltak az 5 mg prasugrellel kezelt csoportba. Csakúgy, mint ahogyan a 75 évesnél fiatalabb és 60 kg-nál nagyobb testtömegű, 10 mg prasugrellel kezelt betegeknél, nem észleltek különbséget az 5 mg prasugrel és a 75 mg klopidogrél között a kardiovaszkuláris kimenetelekben. A major vérzések aránya hasonló volt az 5 mg prasugrellel és a 75 mg klopidogréllel kezelt betegeknél. Az
5 mg prasugrel erősebb vérlemezkegátló hatást biztosított, mint a 75 mg klopidogrel. A prasugrelt óvatosan kell alkalmazni 75 éves és ennél idősebb és 60 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pontok).

Egy 4033, emelkedett troponin-szintű, NSTEMI-s betegek bevonásával végzett 30-napos vizsgálatban (ACCOAST), ahol a randomizációt követő 2-48 órán belül a koronária angiográfiát követően PCI-t végeztek, azoknál a betegeknél, akik átlagosan 4 órával a koronária angiográfia előtt 30 mg telítő adagot kaptak, melyet 30 mg telítő adag követett a PCI idején (n=2037), megnőtt a nem-CABG-hez kapcsolódó, beavatkozás körüli vérzések kockázata további előnyök nélkül, szemben azokkal a betegekkel, akik 60 mg telítő adagot kaptak a PCI idején (n=1996). A prasugrel nem csökkentette szignifikánsan a kardiovaszkuláris halál, a miokardiális infarktus (MI), a stroke és a sürgős revaszkularizáció (UR) összetett klinikai végpontjainak gyakoriságát, vagy a kisegítő terápiaként (bailout) adott glikoprotein (GP) IIb/IIIa inhibitoralkalmazását, a randomizációtól számítva 7 napon keresztül, azoknál a betegeknél, akik a koronária angiográfia előtt prasugrel-kezelésben részesültek, szemben azokkal a betegekkel, akik a prasugrel teljes telítő adagját a PCI idején kapták. A fő biztonságossági célkitűzések aránya az összes TIMI major vérzésben (CABG és nem-CABG-hez társuló események) a randomizációtól számított 7 napon keresztül minden kezelt betegnél szignifikánsan magasabb volt azoknál a betegeknél, akik a prasugrelt a koronária angiográfia előtt kapták, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik a prasugrel teljes telítő adagját a PCI idején kapták. Ezért IA/NSTEMI betegeknél, ha a koronária angiográfiát a kórházba történt felvételt követő 48 órán belül elvégzik, a telítő adag a PCI idején alkalmazandó (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pontok).

Gyermekek és serdülők
A TADO, egy III. fázisú vizsgálat a 2 évestől a 18 évesnél fiatalabb korig terjedően vizsgálta a sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél a prasugrelnek (n=171) a vazo-okkluzív krízis csökkentésére történő alkalmazását, a placebóval (n=170) szemben. A vizsgálatban az elsődleges és másodlagos végpontok egyike sem teljesült. Összességében az ebben a betegpopulációban monoterápiaként alkalmazott prasugrel esetén új biztonságossági adatot nem azonosítottak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A prasugrel un. "prodrug", amely in vivo gyorsan metabolizálódik aktív metabolittá és inaktív metabolitokká. Az aktív metabolit expozíció (AUC) mérsékelttől alacsony egyének-közötti (27%) és egyéneken-belüli (19%) variabilitást mutat. A prasugrel farmakokinetikája hasonló egészséges egyénekben, stabil atherosclerotikus betegeknél és a perkután koronária intervencióban részesülő betegeknél.

Felszívódás
A prasugrel felszívódása és lebomlása gyors, az aktív metabolit a plazma csúcskoncentrációt hozzávetőleg
30 perc alatt éri el. Az aktív metabolit expozíciója (AUC) arányosan emelkedik a terápiás dózistartományban. Egy egészséges egyéneken végzett vizsgálat során az aktív metabolit AUC-t nem befolyásolta a magas zsír- és magas kalóriatartalmú táplálkozás, azonban a Cmax 49%-kal csökkent és a csúcskoncentráció elérésének ideje (Tmax) 0,5-ről 1,5 órára nőtt. A TRITON-vizsgálatban az Efient alkalmazása étkezéstől függetlenül történt. Ezért az Efient étkezéstől függetlenül alkalmazható; mindazonáltal a leggyorsabb hatáskezdet a prasugrel telítő adag éhgyomorra történő bevételekor valósul meg (lásd 4.2 pont).

Eloszlás
Az aktív metabolit humán szérumalbuminhoz való kötődése (4%-os pufferelt oldatban) 98% volt.

Biotranszformáció
Per os alkalmazást követően a prasugrel a plazmában nem mutatható ki. A bélben gyorsan tiolaktonná hidrolizálódik, mely a citokróm P450 metabolizmus egyetlen lépésében, elsősorban a CYP3A4 és a CYP2B6 által és kisebb mértékben a CYP2C9 és a CYP2C19 által alakul át aktív metabolittá. Az aktív metabolit S-metiláció- vagy ciszteinnel történő konjugáció során tovább bomlik két inaktív vegyületre.

Egészséges egyénekben, stabil atherosclerotikus betegeknél és Efient-kezelésben részesülő akut koronária szindrómás betegeknél a CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9, vagy CYP2C19 genetikai variációinak nem volt számottevő hatása a prasugrel farmakokinetikájára, vagy a thrombocytaaggregáció gátlására.

Elimináció
A prasugrel dózis megközelítőleg 68%-a a vizelettel és 27%-a a széklettel választódik ki, inaktív metabolitok formájában. Az aktív metabolit féléletideje mintegy 7,4 óra (2-15 óra között).

Farmakokinetika speciális betegcsoportok esetén Időskorúak:
20 és 80 év közötti egészséges egyének egyik vizsgálatában az életkornak nem volt jelentős hatása a prasugrel farmakokinetikájára vagy thrombocytaaggregáció-gátló hatására. A nagy 3. fázisú klinikai vizsgálatban az aktív metabolit átlagos becsült expozíciója (AUC) 19%-kal volt magasabb a nagyon idős (75 éves vagy idősebb) betegeknél, mint a 75 évesnél fiatalabbaknál. A prasugrelt óvatosan kell alkalmazni 75 éves vagy idősebb korban a vérzéses szövődmények kockázatának lehetősége miatt ebben a populációban (lásd 4.2 és 4.4 pontok). Egy stabil atherosclerosisban szenvedő betegeket bevonó vizsgálatban a 75 éves vagy ennél idősebb, 5 mg prasugrelt szedő betegeknél az aktív metabolit AUC középértéke megközelítőleg feleakkora volt, mint a 65 évesnél fiatalabb, 10 mg prasugrelt szedő betegek esetében, és az 5 mg-os adagolás thrombocytagátló hatása csökkent, de a 10 mg-os adagolással összehasonlítva nem volt gyengébb.

Májkárosodás:
Nem szükséges dózismódosítás enyhén vagy közepesen károsodott májfunkciójú betegek esetében (Child Pugh A és B osztály). A prasugrel farmakokinetikája vagy a thrombocyta funkcióra gyakorolt gátló hatása hasonló mind enyhén vagy közepesen károsodott májfunkciójú betegeknél, mind egészséges egyéneknél. Nem vizsgálták a prasugrel farmakokinetikáját és farmakodinámiáját súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos májkárosodás esetén a prasugrelt nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás:
Nem szükséges dózismódosítás vesekárosodott betegeknél, beleértve a végállapotú vesebetegségben szenvedőket (ESRD). A prasugrel farmakokinetikája vagy a thrombocyta funkcióra gyakorolt gátló hatása hasonló a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő (GFR 30-< 50 ml/perc/1,73m2) és az egészséges egyének esetében. A prasugrel által mediált thrombocytaaggregáció gátlás hasonló volt mind hemodialízist igénylő végállapotú vesebetegek, mind egészséges egyének összehasonlításakor, jóllehet az aktív metabolit Cmax és AUC-értékei 51%-kal, illetve 42%-kal csökkentek végstádiumú vesebetegekben.

Testtömeg: A prasugrel aktív metabolitjának átlagos expozíciója (AUC) hozzávetőlegesen 30-40%-kal magasabb egészséges egyéneknél és 60 kg-nál kisebb testtömegű betegekben, mint a 60 kg-os vagy annál nagyobb testtömegűek esetén. A prasugrelt óvatosan kell alkalmazni a 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél a vérzéses szövődmények kockázatának lehetősége miatt ebben a populációban (lásd 4.4 pont). Egy stabil atherosclerosisban szenvedő betegeket bevonó vizsgálatban a 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű, 5 mg prasugrelt szedő betegeknél az aktív metabolit AUC középértéke 38%-kal alacsonyabb volt, mint a 60 kg-nál nagyobb testtömegű, 10 mg prasugrelt szedő betegeknél, és az 5 mg-os adag thrombocytagátló hatása hasonló volt a 10 mg-os adagéhoz.

Etnikai sajátosságok:
A klinikai farmakológiai vizsgálatokban a testtömegre vonatkoztatott korrekció után az aktív metabolit AUC értéke mintegy 19%-kal magasabb volt kínai, japán és koreai egyéneknél, a fehérbőrűekhez képest, ami túlnyomórészt a 60 kg alatti ázsiai betegeknél kialakult magasabb expozícióval volt kapcsolatos. A kínai, japán és koreai egyének között nincs különbség az expozíció tekintetében. Az afrikai és a hispán egyének expozíciója a fehérbőrűekéhez hasonló. Nem szükséges a dózis módosítása az etnikai különbözőség alapján.

Nem:
Egészséges egyénekben és a betegek körében a prasugrel farmakokinetikája hasonló volt a férfiaknál és a nőknél.

Gyermekek és serdülők:
A prasugrel farmakokinetikáját és farmakodinamikáját gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A nem-klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Patkányon és nyúlon végzett, embrionális- és magzati fejlődésre vonatkozó toxicitási vizsgálatok nem bizonyítottak a prasugrel következtében kialakuló fejlődési rendellenességeket. Igen magas adag alkalmazásakor (az ajánlott napi humán fenntartó adag 240-szeresénél nagyobb értékek esetén, mg/m2 alapon számolva), amely már az anyai testtömegre és/vagy a táplálékfogyasztásra is hatással volt, az
utódok testtömegének mérsékelt csökkenése volt megfigyelhető a kontrollokéhoz képest. Pre- és posztnatális patkánykísérletekben az anyaállatok kezelése nem volt hatással az utódok viselkedési vagy reproduktív fejlődésére az ajánlott napi humán fenntartó adag 240-szeres expozíciója mellett (mg/m2-re számítva).

Nem figyeltek meg a hatóanyaggal kapcsolatba hozható daganatokat egy 2-éves patkánykísérlet során, amelyben az ajánlott humán terápiás expozíciót több mint 75-ször meghaladó prasugrel expozíciót
alkalmaztak (a keringő aktív- és főbb humán metabolitok plazma expozíciója alapján). Daganatos folyamatok (hepatocelluláris adenomák) növekvő előfordulását figyelték meg magas dózisnak (a humán expozíció több mint 75-szörösének) 2 évig kitett egerekben, amelyet a prasugrel által kiváltott enzimindukciónak tudtak be. A májdaganatok és a készítmény által kiváltott enzimindukció rágcsálókra jellemző társulása az irodalomban jól dokumentált. A májdaganatok számának növekedése egérben a prasugrel alkalmazás során nem tekinthető lényeges humán kockázatnak.