Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Tiszta vagy opálos, színtelen vagy halványsárga oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRoche Registration GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A koncentrátum 20 mg tocilizumabot* tartalmaz milliliterenként. 80 mg tocilizumabot* tartalmaz 4 ml-ben (20 mg/ml) injekciós üvegenként. 200 mg tocilizumabot* tartalmaz 10 ml-ben (20 mg/ml) injekciós üvegenként. 400 mg tocilizumabot* tartalmaz 20 ml-ben (20 mg/ml) injekciós üvegenként. * humanizált, IgG1 monoklonális antitest, humán interleukin-6 (IL-6) receptor antagonista, melyet kínai hörcsög ovárium sejtekben rekombináns DNS-technológiával állítanak elő. Ismert hatású segédanyagok: A 80 mg-os injekciós üveg 0,10 mmol (2,21 mg) nátriumot tartalmaz. A 200 mg-os injekciós üveg 0,20 mmol (4,43 mg) nátriumot tartalmaz. A 400 mg-os injekciós üveg 0,39 mmol (8,85 mg) nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Szacharóz Poliszorbát 80 Dinátrium-foszfát dodekahidrát, Nátrium-dihidrogén-foszfát dihidrát Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A RoActemra metotrexáttal (MTX) kombinálva javallott: • a súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritis (RA) kezelésére olyan felnőtteknél, akiket korábban nem kezeltek metotrexáttal. • közepesen súlyos vagy súlyos, aktív RA kezelésére olyan felnőtt betegek esetében, akik vagy nem reagáltak megfelelő módon, vagy intoleranciát mutattak más, előzőleg alkalmazott, egy vagy több betegségmódosító antireumatikus gyógyszerre (DMARD) vagy tumornekrózis faktor (TNF) antagonista kezelésre. Ezeknél a betegeknél a RoActemra monoterápiaként is adható metotrexát intolerancia esetén, vagy ha a metotrexáttal történő tartós kezelés nem alkalmazható. A RoActemra metotrexáttal kombinációban adva a röntgennel történő mérések alapján az ízületi károsodás progressziója arányának csökkenését és a fizikai funkciók javulását mutatta. A RoActemra a koronavírus-betegség 2019 (COVID-19) kezelésére javasolt olyan felnőtteknél, akik szisztémás kortikoszteroidokat kapnak és kiegészítő oxigénterápiára vagy gépi lélegeztetésre szorulnak. A RoActemra olyan 2 éves vagy annál idősebb, aktív szisztémás juvenilis idiopathiás arthritisben (sJIA) szenvedő betegek kezelésére javasolt, akik nem reagáltak megfelelő módon az előzőleg alkalmazott nem-szteroid gyulladásgátlókkal és szisztémás kortikoszteroidokkal végzett kezelésre. A RoActemra monoterápiaként (ha metotrexát intolerancia áll fenn vagy a metotrexát-kezelés nem alkalmazható), vagy metotrexáttal kombinálva adható. A RoActemra metotrexáttal (MTX) kombinálva olyan 2 éves vagy annál idősebb, poliartikuláris juvenilis idiopathiás arthritisben (pJIA, reuma faktor pozitív vagy negatív és kiterjedt oligoarthritis) szenvedő betegek kezelésére javasolt, akik nem reagáltak megfelelő módon az előzőleg alkalmazott MTX-kezelésre. A RoActemra monoterápiaként adható, ha metotrexát intolerancia áll fenn, vagy a tartós metotrexát-kezelés nem alkalmazható. A RoActemra olyan felnőttek és 2 éves vagy annál idősebb gyermekek kezelésére javallott, akik kiméra antigén-receptor (CAR) T-sejt indukálta súlyos vagy életet veszélyeztető citokinfelszabadulási szindrómában (CRS) szenvednek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést csak az RA, a COVID-19, az sJIA, a pJIA vagy a CRS diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvos kezdeményezheti. Minden betegnek, aki RoActemra-kezelésben részesül, Betegfigyelmeztető kártyát kell kapnia. Adagolás RA- betegek A javasolt adag 8 mg/ttkg (testtömegkilogramm) négyhetente egyszer adva. 100 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknek 800 mg-ot meghaladó infúziónkénti dózis nem ajánlott (lásd 5.2 pont). A klinikai vizsgálatokban 1,2 g-nál nagyobb adagokat nem vizsgáltak (lásd 5.1 pont). Laboratóriumi eltérések esetén szükséges dózismódosítások (lásd 4.4 pont). • Májenzimeltérések Laborérték Intézkedés A normálérték felső határának 1-3-szorosát meghaladja Az együtt adott MTX adagját módosítani kell, amennyiben ez lehetséges. Ebben a tartományban folyamatos növekedés esetén a RoActemra adagját vagy csökkenteni kell 4 mg/ttkg-ra vagy a RoActemra-kezelést meg kell szakítani az alanin-aminotranszferáz-szint (GOT vagy ALAT) vagy aszpartát-aminotranszferáz-szint (GPT vagy ASAT) normalizálódásáig. Újrakezdés 4 mg/ttkg vagy 8 mg/ttkg adaggal, ahogy klinikailag indokolt. A normálérték felső határának 3-5-szörösét meghaladja (ismételt teszttel igazolva, lásd 4.4 pont) A RoActemra alkalmazását meg kell szakítani a normálérték felső határának háromszorosánál kisebb érték eléréséig, és a normálérték felső határának 1 - 3-szorosát meghaladó esetre vonatkozó fenti ajánlásokat kell követni. A normálérték felső határának háromszorosát folyamatosan meghaladó érték esetén a RoActemra-kezelést fel kell függeszteni. A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladja A RoActemra-kezelést abba kell hagyni. Alacsony abszolút neutrofilszám (ANC) A RoActemra-val korábban nem kezelt betegeknél a kezelést nem ajánlott elkezdeni, amennyiben az abszolút neutrofilszám (ANC) 2 × 109/l alatt van. Laborérték (sejtszám × 109/ l ) Intézkedés ANC >1 A dózis fenntartása. ANC 0,5 - 1 A RoActemra alkalmazását meg kell szakítani. Ha az ANC növekedése >1 × 109/ l, a RoActemra alkalmazását újra kell kezdeni 4 mg/ttkg adaggal és a dózist 8 mg/ttkg-ra kell növelni, ahogy klinikailag indokolt. ANC <0,5 A RoActemra-kezelést abba kell hagyni. • Alacsony thrombocytaszám Laborérték (sejtszám × 103/ µl) Intézkedés 50 - 100 A RoActemra alkalmazását meg kell szakítani. Ha a thrombocytaszám >100 × 103/ µl, a RoActemra alkalmazását újra kell kezdeni 4 mg/ttkg adaggal és a dózist 8 mg/ttkg-ra kell növelni, ahogy klinikailag indokolt. <50 A RoActemra-kezelést abba kell hagyni. COVID-19-ben szenvedő betegek A COVID-19 kezelésére ajánlott adag 8 mg/ttkg egyszeri 60 perces intravénás infúzióban adva olyan betegeknél, akik szisztémás kortikoszteroidokat kapnak és kiegészítő oxigénterápiára vagy gépi lélegeztetésre szorulnak, lásd 5.1 pont. Amennyiben az első dózis után a klinikai jelek vagy tünetek rosszabbodnak vagy nem javulnak, egy további 8 mg/ttkg RoActemra-adag adható be infúzióban. A két infúzió beadása között legalább 8 órának kell eltelnie. A 100 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetében az infúziókénti 800 mg-ot meghaladó adagok nem ajánlottak (lásd 5.2 pont). A RoActemra alkalmazása nem javasolt azoknak a COVID-19-ben szenvedő betegeknél, akiknél a következő laboreltérések bármelyike fennáll: Laboratóriumi vizsgálat típusa Laborérték Intézkedés Májenzim A normálérték felső határának 10-szeresét meghaladja A RoActemra kezelés nem ajánlott Abszolút neutrofilszám < 1 × 109/l Thrombocytaszám < 50 × 103/µl Citokinfelszabadulási szindróma (CRS) (felnőttek és gyermekek) A CRS kezelésére ajánlott adagolás a 30 kg-os és annál nagyobb testtömegű betegeknél 8 mg/ttkg vagy 12 mg/ttkg a 30 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében 60 perces intravénás infúzióban adva. A RoActemra-t lehet önállóan vagy kortikoszteroidokkal kombinálva alkalmazni. Amennyiben az első dózis után a CRS klinikai jelei és tünetei terén nem mutatkozik javulás, legfeljebb további 3 RoActemra-adag alkalmazható. Az egymást követő adagok között legalább 8 órának kell eltelnie. Az infúziókénti 800 mg-ot meghaladó adagok a CRS-ben szenvedő betegeknél nem ajánlottak. A súlyos vagy életet veszélyeztető CRS-ben szenvedő betegeknél gyakran tapasztalhatók cytopeniák vagy emelkedett GPT- (ALAT-) vagy GOT- (ASAT-) szintek a malignus alapbetegség, a korábbi lymphodepletiós kemoterápia vagy a CRS következményeként. Különleges betegcsoportok Gyermekek: sJIA-s betegek A javasolt adagolás 2 évnél idősebb betegeknél kéthetente egyszer 8 mg/kg 30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél, ill. kéthetente egyszer 12 mg/kg 30 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél. Az adagot minden egyes alkalommal a beteg testtömege alapján kell kiszámolni. Az adagot csak akkor szabad változtatni, ha a beteg testtömege idővel következetes változást mutat. Az intravénásan alkalmazott RoActemra biztonságosságát és hatékonyságát 2 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A következő laboratóriumi eltérések esetén sJIA-s betegeknél javasolt a tocilizumab adagolásának megszakítása az alábbi táblázatokban foglaltak szerint. Amennyiben szükséges, a klinikai állapot értékeléséig az egyidejűleg alkalmazott metotrexát és/vagy egyéb gyógyszerek adagját módosítani kell vagy adagolásukat fel kell függeszteni és a tocilizumab adagolását is meg kell szakítani. Sok olyan társbetegség van, melyek befolyásolhatják a laboratóriumi értékeket sJIA-ban, így a tocilizumabkezelés laboratóriumi eltérés következtében történő megszakításáról az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni. • Májenzim eltérések Laborérték Intézkedés A normálérték felső határának 1 - 3-szorosát meghaladja Az együttadott MTX adagját módosítani kell, amennyiben ez lehetséges. Ebben a tartományban folyamatos növekedés esetén a RoActemrakezelést meg kell szakítani az alanin-aminotranszferáz-szint (GPT vagy ALAT) vagy aszpartát-aminotranszferáz-szint (GOT vagy ASAT) normalizálódásáig. A normálérték felső határának 3 - 5-szörösét meghaladja Az együttadott MTX adagját módosítani kell, amennyiben ez lehetséges. A RoActemra alkalmazását meg kell szakítani a normálérték felső határának háromszorosánál kisebb érték eléréséig, és a normálérték felső határának 1 - 3-szorosát meghaladó esetre vonatkozó fenti ajánlásokat kell követni. A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladja A RoActemra-kezelést abba kell hagyni. A RoActemra-kezelés laboratóriumi eltérés következtében történő megszakításáról sJIA-ban az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni. • Alacsony abszolút neutrofilszám (ANC) Laborérték (sejtszám × 109/ l ) Intézkedés ANC >1 A dózis fenntartása. ANC 0,5 - 1 A RoActemra alkalmazását meg kell szakítani. Ha az ANC növekedése >1 × 109/ l, a RoActemra alkalmazását újra kell kezdeni. ANC <0,5 A RoActemra-kezelést abba kell hagyni. A RoActemra-kezelés laboratóriumi eltérés következtében történő megszakításáról sJIA-ban az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni. Alacsony thrombocytaszám Laborérték (sejtszám × 103/ µl) Intézkedés 50 - 100 Az együttadott MTX adagját módosítani kell, amennyiben ez lehetséges. A RoActemra alkalmazását meg kell szakítani. Ha a thrombocytaszám >100 × 103/ µl, a RoActemra alkalmazását újra kell kezdeni. <50 A RoActemra-kezelést abba kell hagyni. A RoActemra-kezelés laboratóriumi eltérés következtében történő megszakításáról sJIA-ban az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni. Nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat annak értékeléséhez, hogy milyen hatású a tocilizumab dózisának csökkentése olyan sJIA-s betegeknél, akiknél eltérést találtak a laboratóriumi értékekben. A rendelkezésre álló adatok alapján klinikai javulás a RoActemra-kezelés kezdetétől számított 6 héten belül várható. A kezelés folytatását alaposan újra kell értékelni azoknál a betegeknél, akik ezen időtartamon belül nem mutatnak javulást. pJIA-s betegek A javasolt adagolás 2 évnél idősebb betegeknél négyhetente egyszer 8 mg/ttkg 30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél, ill. négyhetente egyszer 10 mg/ttkg 30 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél. Az adagot minden egyes alkalommal a beteg testtömege alapján kell kiszámolni. Az adagot csak akkor szabad változtatni, ha a beteg testtömege az idő előrehaladtával következetes változást mutat. Az intravénásan alkalmazott RoActemra biztonságosságát és hatékonyságát 2 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A következő laboratóriumi eltérések esetén pJIA-s betegeknél javasolt a tocilizumab adagolásának megszakítása az alábbi táblázatokban foglaltak szerint. Amennyiben szükséges, a klinikai állapot értékeléséig az egyidejűleg alkalmazott metotrexát és/vagy egyéb gyógyszerek adagját módosítani kell vagy adagolásukat fel kell függeszteni és a tocilizumab adagolását is meg kell szakítani. Sok olyan társbetegség van, amely befolyásolhatja a laboratóriumi értékeket pJIA-ban, így a tocilizumab-kezelés laboratóriumi eltérés következtében történő megszakításáról az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni. Májenzim eltérések Laborérték Intézkedés A normálérték felső határának 1 - 3-szorosát meghaladja Az együttadott MTX adagját módosítani kell, amennyiben ez lehetséges. Ebben a tartományban folyamatos növekedés esetén a RoActemrakezelést meg kell szakítani az alanin-aminotranszferáz-szint (GPT vagy ALAT) vagy aszpartát-aminotranszferáz-szint (GOT vagy ASAT) normalizálódásáig. A normálérték felső határának 3 - 5-szörösét meghaladja Az együtt adott MTX adagját módosítani kell, amennyiben ez lehetséges. A RoActemra alkalmazását meg kell szakítani a normálérték felső határának háromszorosánál kisebb érték eléréséig, és a normálérték felső határának 1 - 3-szorosát meghaladó esetre vonatkozó fenti ajánlásokat kell követni. A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladja A RoActemra-kezelést abba kell hagyni. A RoActemra-kezelés laboratóriumi eltérés következtében történő megszakításáról pJIA-ban az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni. • Alacsony abszolút neutrofilszám (ANC) Laborérték (sejtszám × 109/ l ) Intézkedés ANC >1 A dózis fenntartása. ANC 0,5 - 1 A RoActemra alkalmazását meg kell szakítani. Ha az ANC 1 × 109/ l érték fölé emelkedik, a RoActemra alkalmazását újra kell kezdeni. ANC <0,5 A RoActemra-kezelést abba kell hagyni. A RoActemra-kezelés laboratóriumi eltérés következtében történő megszakításáról pJIA-ban az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni. Alacsony thrombocytaszám Laborérték (sejtszám × 103/ µl) Intézkedés 50 - 100 Az együttadott MTX adagját módosítani kell, amennyiben ez lehetséges. A RoActemra alkalmazását meg kell szakítani. Ha a thrombocytaszám >100 × 103/ µl, a RoActemra alkalmazását újra kell kezdeni. <50 A RoActemra-kezelést abba kell hagyni. A RoActemra-kezelés laboratóriumi eltérés következtében történő megszakításáról pJIA-ban az adott beteg orvosi értékelése alapján kell dönteni. Laboratóriumi eltérések következtében történő tocilizumab dózis csökkentést nem vizsgáltak pJIA-s betegeknél. A rendelkezésre álló adatok alapján klinikai javulás a RoActemra-kezelés kezdetétől számított 12 héten belül várható. A kezelés folytatását alaposan újra kell értékelni azoknál a betegeknél, akik ezen időtartamon belül nem mutatnak javulást. Idősek 65 éves vagy annál idősebb betegek esetén dózismódosítás nem szükséges. Vesekárosodás Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén dózismódosítás nem szükséges. A RoActemra-t nem vizsgálták közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél a vesefunkció fokozott ellenőrzése szükséges. Májkárosodás A RoActemra-t májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. Ezért dózisajánlás nem adható. Az alkalmazás módja A RoActemra-t RA-s, sJIA-s, pJIA-s, CRS-es és COVID-19-ben szenvedő betegeknél hígítás után 1 órás intravénás infúzióban kell alkalmazni. 30 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű RA-s, sJIA-s, pJIA-s, CRS-es és COVID-19-ben szenvedő betegek A RoActemra-t steril, pirogénmentes, 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldattal 100 ml-es össztérfogatra kell hígítani, aszeptikus körülmények között. A gyógyszerkészítmény alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 30 kg-nál kisebb testtömegű sJIA-s, pJIA-s és CRS-es betegek A RoActemra-t steril, pirogénmentes, 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldattal 50 ml-es össztérfogatra kell hígítani, aszeptikus körülmények között. A gyógyszerkészítmény alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Amennyiben infúzióval kapcsolatos reakció jelei és tünetei jelentkeznek, lassítsa le vagy állítsa le az infúziót, és azonnal alkalmazzon megfelelő gyógyszerelést/szupportív ellátást, lásd 4.4 pont. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, súlyos fertőzések a COVID-19 kivételével (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének elősegítése érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. RA-s, pJIA-s és sJIA-s betegek Fertőzések Súlyos és olykor halálos kimenetelű fertőzéseket jelentettek immunszuppresszív szerekkel, beleértve RoActemra-val kezelt betegeknél is (lásd 4.8 pont, nemkívánatos hatások, mellékhatások). Aktív fertőzésben szenvedő betegeknél a RoActemra-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.3 pont). Ha a betegnél súlyos fertőzés lép fel, akkor a RoActemra-kezelést mindaddig fel kell függeszteni, amíg a fertőzés nincs megfékezve (lásd 4.8 pont). A kezelőorvosnak óvatosnak kell lennie a RoActemra alkalmazásának mérlegelésekor olyan betegeknél, akiknél visszatérő vagy krónikus fertőzés szerepel a kórtörténetben vagy alapbetegségükből kifolyólag hajlamosak lehetnek a fertőzésekre (pl. diverticulitis, diabetes és intersticialis tüdőbetegség). A biológiai terápiában részesülő betegeknél ajánlott fokozott figyelmet fordítani a súlyos fertőzések időben történő azonosítására, mivel az akut fázis reakciók szuppressziója miatt az akut gyulladás okozta panaszok és tünetek enyhébbek lehetnek. A betegnél a fertőzés lehetőségének mérlegelésekor számításba kell venni a tocilizumab hatását a C-reaktív protein szintre (CRP), a neutofilszámra, valamint a fertőzés okozta panaszokra és tünetekre. A betegeket (beleértve az sJIA-ban vagy pJIA-ban szenvedő fiatalabb gyermekeket is, akik kevésbé tudják tüneteiket kommunikálni) illetve az sJIA-s vagy pJIA-s betegek szüleit/gondozóit, ezért figyelmeztetni kell, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, amint fertőzésre utaló tüneteket észlelnek, hogy mielőbb kivizsgálják és megfelelő kezelésben részesíthessék őket. Tuberkulózis Az RA-ban, sJIA-ban és pJIA-ban alkalmazott egyéb biológiai terápiákhoz hasonlóan, a RoActemrakezelés megkezdése előtt is szűrni kell a betegeket a látens tuberkulózis fertőzés esetleges előfordulása miatt. A látens tuberkulózisban szenvedő beteget standard antimikobakteriális terápiában kell részesíteni a RoActemra-kezelés megkezdése előtt. A gyógyszert felíró orvosoknak figyelembe kell venniük a tuberkulin bőrteszt és az interferon-gamma TB vérteszt fals negatív eredményének kockázatát, különösen a súlyosan beteg vagy legyengült immunrendszerű betegek esetében. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a RoActemra-kezelés során illetve azt követően fellépő tuberkulózis fertőzésre utaló jelek, tünetek (pl. elhúzódó köhögés, elgyengülés/ testsúlyvesztés, hőemelkedés) esetén forduljanak orvoshoz. Vírus reaktiváció Vírus reaktivációt (pl. hepatitis B-vírus) jelentettek az RA kezelése során alkalmazott biológiai terápiáknál. A tocilizumabbal végzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akik hepatitis szűrése pozitív volt. A diverticulitis szövődményei A diverticulitis szövődményeként fellépő diverticulum perforáció eseteket RA-s betegek RoActemrakezelése során nem gyakran jelentettek (lásd 4.8 pont). A RoActemra-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében bélfekély vagy diverticulitis fordult elő. Ha a beteg tünetei egy esetleges szövődményes diverticulitisre utalnak, pl. hasi fájdalom, vérzés és/vagy a szokásos bélműködés ok nélküli változása lázzal kísérve, azokat a diverticulitis korai felismerése érdekében azonnal ki kell vizsgálni, mert ez gastrointestinalis perforációval járhat együtt. Túlérzékenységi reakciók A RoActemra infúzióval összefüggő súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók súlyosabbak és potenciálisan halálos kimenetelűek lehetnek olyan betegeknél, akiknél korábbi infúziók során túlérzékenységi reakció lépett fel, még abban az esetben is, ha szteroidot és antihisztamint tartalmazó premedikációt kaptak. Azonnali beavatkozásra alkalmas megfelelő kezelésnek kell rendelkezésre állnia arra az esetre, ha a RoActemra-kezelés során anafilaxiás reakció következne be. Amennyiben anafilaxiás reakció vagy egyéb súlyos túlérzékenységi/súlyos infúziós reakció fellép, a RoActemra adagolását azonnal le kell állítani és a RoActemra-kezelést végérvényesen abba kell hagyni. Aktív májbetegség és májkárosodás A RoActemra-kezelés, különösen MTX-szel együtt adva a máj transzaminázok aktivitásának emelkedésével járhat együtt, ezért óvatosan kell eljárni aktív májbetegségben vagy májkárosodásban szenvedő betegek kezelésének mérlegelése során (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hepatotoxicitás A máj transzamináz enzimek átmeneti vagy intermittáló, enyhe vagy közepes emelkedését gyakran jelentették a RoActemra alkalmazásakor (lásd 4.8 pont). Akkor figyeltek meg nagyobb gyakorisággal emelkedéseket, ha a RoActemra-t potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerekkel (pl. MTX) kombinálva alkalmazták. Amennyiben klinikailag indokolt, további májfunkciós vizsgálatok, köztük a bilirubinszint mérése is megfontolandó. Súlyos, gyógyszer által kiváltott májkárosodást, beleértve akut májelégtelenséget, hepatitist és sárgaságot figyeltek meg a RoActemra alkalmazásakor (lásd 4.8 pont). A súlyos májkárosodás a RoActemra-kezelés kezdetétől számított 2 héttől több mint 5 évig tartó periódusban is jelentkezett. Májátültetést igénylő májelégtelenség eseteit is jelentették. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a májkárosodás jeleit és tüneteit tapasztalják. Óvatosan kell eljárni a RoActemra-kezelés megkezdésének mérlegelésekor olyan betegeknél, akiknél az alanin-aminotranszferáz-szint (GPT vagy ALAT) vagy aszpartát-aminotranszferáz-szint (ASAT) a normálérték felső határának másfélszeresénél nagyobb. RA-s, pJIA-s és sJIA-s betegeknél a kiinduláskor a normálérték felső határánál ötször nagyobb GPT- (ALAT-) vagy GOT- (ASAT-) szint esetén a betegek kezelése nem javasolt. RA-s, pJIA-s és sJIA-s betegeknél a kezelés első 6 hónapjában a GPT- és GOT- (ALAT- és ASAT-) szintet minden 4. - 8. héten, majd ezt követően minden 12. héten monitorozni kell. A kezelés transzamináz-szintek alapján javasolt módosításait, beleértve a RoActemra-kezelés leállítását, lásd a 4.2 pontban. A normálérték felső határának 3 - 5-szörösénél nagyobb, ismételt vizsgálattal igazolt GPT- vagy GOT- (ALAT- vagy ASAT-) emelkedés esetén a RoActemra-kezelést meg kell szakítani. Hematológiai eltérések 8 mg/ttkg tocilizumab és MTX kombinációs kezelést követően neutrofil- és thrombocyta-szám csökkenés fordult elő (lásd 4.8 pont). A korábban TNF-gátlókkal kezelt betegeknél a neutropenia fokozott kockázata állhat fenn. A RoActemra-val korábban nem kezelt betegeknél a kezelést nem ajánlott elkezdeni, amennyiben az abszolút neutrofilszám (ANC) 2 × 109/l alatt van. Óvatosan kell eljárni a RoActemra-kezelés megkezdésének mérlegelésekor olyan betegeknél, akiknek a vérlemezkeszáma alacsony (pl. vérlemezkeszám 100 × 103/µl alatt van). RA-s, pJIA-s és sJIA-s betegeknél, akiknek abszolút neutrofilszáma 0,5 × 109/l alá csökken, vagy thrombocytaszáma 50 × 103/µl alá csökken, a kezelés folytatása nem javasolt. A súlyos neutropenia a súlyos fertőzések nagyobb kockázatával társulhat, bár a RoActemra-val végzett klinikai vizsgálatokban eddig nem volt egyértelmű összefüggés a neutrofilszám csökkenése és a súlyos fertőzések előfordulása között. RA-s betegeknél a neutrofil- és thrombocytaszámot a kezelés elkezdése után 4-8 hétig, majd a továbbiakban a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően ellenőrizni kell. Az ANC és a thrombocytaszám alapján javasolt dózismódosításokat lásd a 4.2 pontban. sJIA-s és pJIA-s betegeknél a neutrophil- és thrombocytaszámot a második infúzió időpontjában ellenőrizni kell, majd azt követően a helyes klinikai gyakorlatnak megfelelően kell eljárni, lásd 4.2 pont. Lipidparaméterek Tocilizumabbal kezelt betegeknél a lipidparaméterek, így az összkoleszterin, LDL-koleszterin-, HDL-koleszterin-szint és a trigliceridszintek emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). A betegek többségénél az atherogen index nem növekedett, és az összkoleszterinszint a lipidcsökkentő szerekkel történő kezelésre reagált. RA-s, sJIA-s és pJIA-s betegeknél a lipid paramétereket a RoActemra-kezelés megkezdése után 48 hétig ellenőrizni kell. A betegeket a hyperlipidaemiára vonatkozó helyi klinikai irányelveknek megfelelően kell kezelni. Neurológiai zavarok Az orvosoknak oda kell figyelniük olyan tünetek megjelenésére, melyek újonnan kialakuló központi idegrendszeri demyelinizációs betegségekre utalhatnak. A RoActemra esetleges központi idegrendszeri demyelinizációt kiváltó képessége jelenleg nem ismert. Rosszindulatú daganat Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a malignitás kockázata nagyobb. Az immunmodulátor hatású gyógyszerek növelhetik a rosszindulatú betegségek kockázatát. Vakcináció Élő, valamint élő, gyengített vakcinák nem adhatók együtt RoActemra-val, mert ennek klinikai biztonságossága még nem igazolt. Egy randomizált, nyílt vizsgálatban a RoActemra-val és MTX-szel együttesen kezelt felnőtt RA-s betegek hasonlóan hatékony válasszal reagáltak a 23-valens pneumococcus poliszacharid és tetanusz toxoid vakcinák mindegyikére, mint a csak MTX-szel kezelt betegek. Minden betegnél, de különösképpen az sJIA-s és pJIA-s betegeknél javasolt a RoActemrakezelés elkezdése előtt az érvényes immunizációs útmutatások által előírt összes immunizációt elvégezni. Az élő vakcinák beadása és a RoActemra-kezelés elkezdése közötti intervallumot az érvényes oltási útmutatók immunszuppresszív szerekre vonatkozó része alapján kell meghatározni. Cardiovascularis kockázat A rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél fokozottabb a cardiovascularis betegségek kockázata, és lehetnek olyan kockázati tényezőik (pl. hypertensio, hyperlipidaemia), melyeket a szokásos standard gondozás keretein belül kezelni kell. Kombináció TNF-gátlókkal A RoActemra TNF-gátlókkal vagy más biológiai terápiákkal RA-ban, sJIA-ban vagy pJIA-ban történő együttes alkalmazásával nincs tapasztalat. A RoActemra együttadása más biológiai szerekkel nem ajánlott. Nátrium Ez a készítmény 1,17 mmol (vagy 26,55 mg) nátriumot tartalmaz a maximális 1200 mg-os adagban, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni. A készítmény 1025 mg-nál kisebb dózisai kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaznak, azaz gyakorlatilag nátriummentesek. COVID-19-ben szenvedő betegek • A RoActemra hatásosságát nem állapították meg olyan COVID-19-betegek kezelésében, akiknek nem emelkedett a CRP-szintje, lásd 5.1 pont. • A RoActemra nem adható olyan COVID-19-betegeknek, akik nem kapnak szisztémás kortikoszteroidokat, mivel ebben az alcsoportban nem zárható ki a mortalitás növekedése, lásd 5.1. pont. Fertőzések A RoActemra nem adható COVID-19-betegeknek, ha egyidejűleg más súlyos, aktív fertőzésben szenvednek. Az egészségügyi szakembereknek elővigyázatosan kell eljárniuk, amikor a RoActemra alkalmazását olyan betegeknél mérlegelik, akiknek a kórtörténetében visszatérő vagy krónikus fertőzések szerepelnek, vagy olyan alapbetegségek (pl. diverticulitis, cukorbetegség és interstitialis tüdőbetegség) állnak fenn, amelyek hajlamosíthatják a betegeket a fertőzésekre. Hepatotoxicitás A COVID-19 miatt kórházba került betegeknél emelkedett glutamát-piruvát transzamináz- (GPT vagy ALAT) vagy glutamát-oxálacetát transzamináz- (GOT vagy ASAT) szintek fordulhatnak elő. A májat érintő többszervi elégtelenség a súlyos COVID-19 ismert szövődménye. A tocilizumab adására vonatkozó döntésnél mérlegelni kell a COVID-19 kezelésének lehetséges előnyeit a tocilizumabbal történő akut kezelés lehetséges kockázataival szemben. A RoActemra-kezelés alkalmazása nem javasolt azoknál a COVID-19-ben szenvedő betegeknél, akiknél a GPT- vagy a GOT-szintje meghaladja a normáltartomány felső határértékének 10-szeresét. COVID-19-betegeknél a GPT vagy a GOT értékeit a jelenlegi standard klinikai gyakorlatnak megfelelően kell monitorozni. Haematológiai eltérések A kezelés nem javasolt azon COVID-19-betegeknél, akiknél az ANC <1 × 109/l vagy a thrombocytaszám <50 × 103/µl. A neutrofilszámot és a thrombocytaszámot az aktuális standard klinikai gyakorlatnak megfelelően kell monitorozni, lásd 4.2 pont. Gyermekek és serdülők sJIA-s betegek A makrofág aktivációs szindróma (MAS) egy súlyos, életveszélyes állapot, amely sJIA-s betegeknél kialakulhat. Klinikai vizsgálatokban a tocilizumabot nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél aktív MAS állt fenn. 4.9 Túladagolás A RoActemra túladagolásával kapcsolatosan korlátozott adat áll rendelkezésre. Egy esetben jelentettek véletlen túladagolást, amikor egy myeloma multiplexes beteg egyszeri 40 mg/ttkg adagot kapott. Mellékhatásokat nem figyeltek meg. Egészséges önkénteseknél, egyszeri, legfeljebb 28 mg/ttkg adag beadása után nem tapasztaltak súlyos mellékhatásokat, habár dózist limitáló neutropeniát megfigyeltek. Gyermekek és serdülők Gyermekek körében túladagolási esetet nem figyeltek meg. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A hetente egyszer adott 10-25 mg MTX és az egyszeri, 10 mg/ttkg adagban adott tocilizumab együttes alkalmazása nem járt klinikailag jelentős hatással az MTX expozíciójára. A populációs farmakokinetikai vizsgálatokban az MTX-nek, a nem szteroid gyulladásgátlóknak (NSAID) vagy a kortikoszteroidoknak nem volt kimutatható hatása a tocilizumab-clearance-re. A máj CYP450-enzimeinek expresszióját a citokinek, így pl. a krónikus gyulladást serkentő IL-6 is, gátolják. Ezért a CYP450 expressziója hatékony citokin-gátló terápia, így a tocilizumab-kezelés hatására is ellentétesen változhat. Tenyésztett humán hepatocytákkal végzett in vitro vizsgálatokkal kimutatták, hogy az IL-6 csökkentette a CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- és a CYP3A4-enzimek expresszióját. A tocilizumab normalizálja ezeknek az enzimeknek az expresszióját. Egy rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken végzett vizsgálatban a tocilizumab egyszeri dózisát követően egy héttel a szimvasztatin (CYP3A4) szintje 57%-kal lecsökkent, az egészséges egyéneknél megfigyelthez hasonló vagy annál kissé magasabb szintre. A tocilizumab-terápia kezdésekor vagy leállításakor ellenőrizni kell azokat a betegeket, akik olyan, egyénileg beállított adagolású gyógyszereket szednek, amelyek a CYP 450 3A4-, 1A2- vagy 2C9- enzim által metabolizálódnak (pl. metilprednizolon, dexametazon (az orális glükokortikoidok elhagyását követő tünetegyüttes előfordulásának lehetőségével), atorvasztatin, kalcium-csatorna blokkolók, teofillin, warfarin, fenprokumon, fenitoin, ciklosporin vagy benzodiazepinek), mert a terápiás hatás fenntartásához dózisemelésére lehet szükség. A hosszú eliminációs felezési idő (t1/2) miatt a tocilizumabnak a CYP450-enzim aktivitására gyakorolt hatása a kezelés abbahagyása után még akár több hétig is fennmaradhat. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 pont, nemkívánatos hatások, mellékhatások). Aktív fertőzésben szenvedő betegeknél a RoActemra-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.3 pont). Ha a betegnél súlyos fertőzés lép fel, akkor a RoActemra-kezelést mindaddig fel kell függeszteni, amíg a fertőzés nincs megfékezve (lásd 4.8 pont). A kezelőorvosnak óvatosnak kell lennie a RoActemra alkalmazásának mérlegelésekor olyan betegeknél, akiknél visszatérő vagy krónikus fertőzés szerepel a kórtörténetben vagy alapbetegségükből kifolyólag hajlamosak lehetnek a fertőzésekre (pl. diverticulitis, diabetes és intersticialis tüdőbetegség). A biológiai terápiában részesülő betegeknél ajánlott fokozott figyelmet fordítani a súlyos fertőzések időben történő azonosítására, mivel az akut fázis reakciók szuppressziója miatt az akut gyulladás okozta panaszok és tünetek enyhébbek lehetnek. A betegnél a fertőzés lehetőségének mérlegelésekor számításba kell venni a tocilizumab hatását a C-reaktív protein szintre (CRP), a neutofilszámra, valamint a fertőzés okozta panaszokra és tünetekre. A betegeket (beleértve az sJIA-ban vagy pJIA-ban szenvedő fiatalabb gyermekeket is, akik kevésbé tudják tüneteiket kommunikálni) illetve az sJIA-s vagy pJIA-s betegek szüleit/gondozóit, ezért figyelmeztetni kell, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, amint fertőzésre utaló tüneteket észlelnek, hogy mielőbb kivizsgálják és megfelelő kezelésben részesíthessék őket. Tuberkulózis Az RA-ban, sJIA-ban és pJIA-ban alkalmazott egyéb biológiai terápiákhoz hasonlóan, a RoActemrakezelés megkezdése előtt is szűrni kell a betegeket a látens tuberkulózis fertőzés esetleges előfordulása miatt. A látens tuberkulózisban szenvedő beteget standard antimikobakteriális terápiában kell részesíteni a RoActemra-kezelés megkezdése előtt. A gyógyszert felíró orvosoknak figyelembe kell venniük a tuberkulin bőrteszt és az interferon-gamma TB vérteszt fals negatív eredményének kockázatát, különösen a súlyosan beteg vagy legyengült immunrendszerű betegek esetében. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a RoActemra-kezelés során illetve azt követően fellépő tuberkulózis fertőzésre utaló jelek, tünetek (pl. elhúzódó köhögés, elgyengülés/ testsúlyvesztés, hőemelkedés) esetén forduljanak orvoshoz. Vírus reaktiváció Vírus reaktivációt (pl. hepatitis B-vírus) jelentettek az RA kezelése során alkalmazott biológiai terápiáknál. A tocilizumabbal végzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akik hepatitis szűrése pozitív volt. A diverticulitis szövődményei A diverticulitis szövődményeként fellépő diverticulum perforáció eseteket RA-s betegek RoActemrakezelése során nem gyakran jelentettek (lásd 4.8 pont). A RoActemra-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében bélfekély vagy diverticulitis fordult elő. Ha a beteg tünetei egy esetleges szövődményes diverticulitisre utalnak, pl. hasi fájdalom, vérzés és/vagy a szokásos bélműködés ok nélküli változása lázzal kísérve, azokat a diverticulitis korai felismerése érdekében azonnal ki kell vizsgálni, mert ez gastrointestinalis perforációval járhat együtt. Túlérzékenységi reakciók A RoActemra infúzióval összefüggő súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók súlyosabbak és potenciálisan halálos kimenetelűek lehetnek olyan betegeknél, akiknél korábbi infúziók során túlérzékenységi reakció lépett fel, még abban az esetben is, ha szteroidot és antihisztamint tartalmazó premedikációt kaptak. Azonnali beavatkozásra alkalmas megfelelő kezelésnek kell rendelkezésre állnia arra az esetre, ha a RoActemra-kezelés során anafilaxiás reakció következne be. Amennyiben anafilaxiás reakció vagy egyéb súlyos túlérzékenységi/súlyos infúziós reakció fellép, a RoActemra adagolását azonnal le kell állítani és a RoActemra-kezelést végérvényesen abba kell hagyni. Aktív májbetegség és májkárosodás A RoActemra-kezelés, különösen MTX-szel együtt adva a máj transzaminázok aktivitásának emelkedésével járhat együtt, ezért óvatosan kell eljárni aktív májbetegségben vagy májkárosodásban szenvedő betegek kezelésének mérlegelése során (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hepatotoxicitás A máj transzamináz enzimek átmeneti vagy intermittáló, enyhe vagy közepes emelkedését gyakran jelentették a RoActemra alkalmazásakor (lásd 4.8 pont). Akkor figyeltek meg nagyobb gyakorisággal emelkedéseket, ha a RoActemra-t potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerekkel (pl. MTX) kombinálva alkalmazták. Amennyiben klinikailag indokolt, további májfunkciós vizsgálatok, köztük a bilirubinszint mérése is megfontolandó. Súlyos, gyógyszer által kiváltott májkárosodást, beleértve akut májelégtelenséget, hepatitist és sárgaságot figyeltek meg a RoActemra alkalmazásakor (lásd 4.8 pont). A súlyos májkárosodás a RoActemra-kezelés kezdetétől számított 2 héttől több mint 5 évig tartó periódusban is jelentkezett. Májátültetést igénylő májelégtelenség eseteit is jelentették. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a májkárosodás jeleit és tüneteit tapasztalják. Óvatosan kell eljárni a RoActemra-kezelés megkezdésének mérlegelésekor olyan betegeknél, akiknél az alanin-aminotranszferáz-szint (GPT vagy ALAT) vagy aszpartát-aminotranszferáz-szint (ASAT) a normálérték felső határának másfélszeresénél nagyobb. RA-s, pJIA-s és sJIA-s betegeknél a kiinduláskor a normálérték felső határánál ötször nagyobb GPT- (ALAT-) vagy GOT- (ASAT-) szint esetén a betegek kezelése nem javasolt. RA-s, pJIA-s és sJIA-s betegeknél a kezelés első 6 hónapjában a GPT- és GOT- (ALAT- és ASAT-) szintet minden 4. - 8. héten, majd ezt követően minden 12. héten monitorozni kell. A kezelés transzamináz-szintek alapján javasolt módosításait, beleértve a RoActemra-kezelés leállítását, lásd a 4.2 pontban. A normálérték felső határának 3 - 5-szörösénél nagyobb, ismételt vizsgálattal igazolt GPT- vagy GOT- (ALAT- vagy ASAT-) emelkedés esetén a RoActemra-kezelést meg kell szakítani. Hematológiai eltérések 8 mg/ttkg tocilizumab és MTX kombinációs kezelést követően neutrofil- és thrombocyta-szám csökkenés fordult elő (lásd 4.8 pont). A korábban TNF-gátlókkal kezelt betegeknél a neutropenia fokozott kockázata állhat fenn. A RoActemra-val korábban nem kezelt betegeknél a kezelést nem ajánlott elkezdeni, amennyiben az abszolút neutrofilszám (ANC) 2 × 109/l alatt van. Óvatosan kell eljárni a RoActemra-kezelés megkezdésének mérlegelésekor olyan betegeknél, akiknek a vérlemezkeszáma alacsony (pl. vérlemezkeszám 100 × 103/µl alatt van). RA-s, pJIA-s és sJIA-s betegeknél, akiknek abszolút neutrofilszáma 0,5 × 109/l alá csökken, vagy thrombocytaszáma 50 × 103/µl alá csökken, a kezelés folytatása nem javasolt. A súlyos neutropenia a súlyos fertőzések nagyobb kockázatával társulhat, bár a RoActemra-val végzett klinikai vizsgálatokban eddig nem volt egyértelmű összefüggés a neutrofilszám csökkenése és a súlyos fertőzések előfordulása között. RA-s betegeknél a neutrofil- és thrombocytaszámot a kezelés elkezdése után 4-8 hétig, majd a továbbiakban a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően ellenőrizni kell. Az ANC és a thrombocytaszám alapján javasolt dózismódosításokat lásd a 4.2 pontban. sJIA-s és pJIA-s betegeknél a neutrophil- és thrombocytaszámot a második infúzió időpontjában ellenőrizni kell, majd azt követően a helyes klinikai gyakorlatnak megfelelően kell eljárni, lásd 4.2 pont. Lipidparaméterek Tocilizumabbal kezelt betegeknél a lipidparaméterek, így az összkoleszterin, LDL-koleszterin-, HDL-koleszterin-szint és a trigliceridszintek emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). A betegek többségénél az atherogen index nem növekedett, és az összkoleszterinszint a lipidcsökkentő szerekkel történő kezelésre reagált. RA-s, sJIA-s és pJIA-s betegeknél a lipid paramétereket a RoActemra-kezelés megkezdése után 48 hétig ellenőrizni kell. A betegeket a hyperlipidaemiára vonatkozó helyi klinikai irányelveknek megfelelően kell kezelni. Neurológiai zavarok Az orvosoknak oda kell figyelniük olyan tünetek megjelenésére, melyek újonnan kialakuló központi idegrendszeri demyelinizációs betegségekre utalhatnak. A RoActemra esetleges központi idegrendszeri demyelinizációt kiváltó képessége jelenleg nem ismert. Rosszindulatú daganat Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a malignitás kockázata nagyobb. Az immunmodulátor hatású gyógyszerek növelhetik a rosszindulatú betegségek kockázatát. Vakcináció Élő, valamint élő, gyengített vakcinák nem adhatók együtt RoActemra-val, mert ennek klinikai biztonságossága még nem igazolt. Egy randomizált, nyílt vizsgálatban a RoActemra-val és MTX-szel együttesen kezelt felnőtt RA-s betegek hasonlóan hatékony válasszal reagáltak a 23-valens pneumococcus poliszacharid és tetanusz toxoid vakcinák mindegyikére, mint a csak MTX-szel kezelt betegek. Minden betegnél, de különösképpen az sJIA-s és pJIA-s betegeknél javasolt a RoActemrakezelés elkezdése előtt az érvényes immunizációs útmutatások által előírt összes immunizációt elvégezni. Az élő vakcinák beadása és a RoActemra-kezelés elkezdése közötti intervallumot az érvényes oltási útmutatók immunszuppresszív szerekre vonatkozó része alapján kell meghatározni. Cardiovascularis kockázat A rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél fokozottabb a cardiovascularis betegségek kockázata, és lehetnek olyan kockázati tényezőik (pl. hypertensio, hyperlipidaemia), melyeket a szokásos standard gondozás keretein belül kezelni kell. Kombináció TNF-gátlókkal A RoActemra TNF-gátlókkal vagy más biológiai terápiákkal RA-ban, sJIA-ban vagy pJIA-ban történő együttes alkalmazásával nincs tapasztalat. A RoActemra együttadása más biológiai szerekkel nem ajánlott. Nátrium Ez a készítmény 1,17 mmol (vagy 26,55 mg) nátriumot tartalmaz a maximális 1200 mg-os adagban, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni. A készítmény 1025 mg-nál kisebb dózisai kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaznak, azaz gyakorlatilag nátriummentesek. COVID-19-ben szenvedő betegek • A RoActemra hatásosságát nem állapították meg olyan COVID-19-betegek kezelésében, akiknek nem emelkedett a CRP-szintje, lásd 5.1 pont. • A RoActemra nem adható olyan COVID-19-betegeknek, akik nem kapnak szisztémás kortikoszteroidokat, mivel ebben az alcsoportban nem zárható ki a mortalitás növekedése, lásd 5.1. pont. Fertőzések A RoActemra nem adható COVID-19-betegeknek, ha egyidejűleg más súlyos, aktív fertőzésben szenvednek. Az egészségügyi szakembereknek elővigyázatosan kell eljárniuk, amikor a RoActemra alkalmazását olyan betegeknél mérlegelik, akiknek a kórtörténetében visszatérő vagy krónikus fertőzések szerepelnek, vagy olyan alapbetegségek (pl. diverticulitis, cukorbetegség és interstitialis tüdőbetegség) állnak fenn, amelyek hajlamosíthatják a betegeket a fertőzésekre. Hepatotoxicitás A COVID-19 miatt kórházba került betegeknél emelkedett glutamát-piruvát transzamináz- (GPT vagy ALAT) vagy glutamát-oxálacetát transzamináz- (GOT vagy ASAT) szintek fordulhatnak elő. A májat érintő többszervi elégtelenség a súlyos COVID-19 ismert szövődménye. A tocilizumab adására vonatkozó döntésnél mérlegelni kell a COVID-19 kezelésének lehetséges előnyeit a tocilizumabbal történő akut kezelés lehetséges kockázataival szemben. A RoActemra-kezelés alkalmazása nem javasolt azoknál a COVID-19-ben szenvedő betegeknél, akiknél a GPT- vagy a GOT-szintje meghaladja a normáltartomány felső határértékének 10-szeresét. COVID-19-betegeknél a GPT vagy a GOT értékeit a jelenlegi standard klinikai gyakorlatnak megfelelően kell monitorozni. Haematológiai eltérések A kezelés nem javasolt azon COVID-19-betegeknél, akiknél az ANC <1 × 109/l vagy a thrombocytaszám <50 × 103/µl. A neutrofilszámot és a thrombocytaszámot az aktuális standard klinikai gyakorlatnak megfelelően kell monitorozni, lásd 4.2 pont. Gyermekek és serdülők sJIA-s betegek A makrofág aktivációs szindróma (MAS) egy súlyos, életveszélyes állapot, amely sJIA-s betegeknél kialakulhat. Klinikai vizsgálatokban a tocilizumabot nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél aktív MAS állt fenn. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A hetente egyszer adott 10-25 mg MTX és az egyszeri, 10 mg/ttkg adagban adott tocilizumab együttes alkalmazása nem járt klinikailag jelentős hatással az MTX expozíciójára. A populációs farmakokinetikai vizsgálatokban az MTX-nek, a nem szteroid gyulladásgátlóknak (NSAID) vagy a kortikoszteroidoknak nem volt kimutatható hatása a tocilizumab-clearance-re. A máj CYP450-enzimeinek expresszióját a citokinek, így pl. a krónikus gyulladást serkentő IL-6 is, gátolják. Ezért a CYP450 expressziója hatékony citokin-gátló terápia, így a tocilizumab-kezelés hatására is ellentétesen változhat. Tenyésztett humán hepatocytákkal végzett in vitro vizsgálatokkal kimutatták, hogy az IL-6 csökkentette a CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- és a CYP3A4-enzimek expresszióját. A tocilizumab normalizálja ezeknek az enzimeknek az expresszióját. Egy rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken végzett vizsgálatban a tocilizumab egyszeri dózisát követően egy héttel a szimvasztatin (CYP3A4) szintje 57%-kal lecsökkent, az egészséges egyéneknél megfigyelthez hasonló vagy annál kissé magasabb szintre. A tocilizumab-terápia kezdésekor vagy leállításakor ellenőrizni kell azokat a betegeket, akik olyan, egyénileg beállított adagolású gyógyszereket szednek, amelyek a CYP 450 3A4-, 1A2- vagy 2C9- enzim által metabolizálódnak (pl. metilprednizolon, dexametazon (az orális glükokortikoidok elhagyását követő tünetegyüttes előfordulásának lehetőségével), atorvasztatin, kalcium-csatorna blokkolók, teofillin, warfarin, fenprokumon, fenitoin, ciklosporin vagy benzodiazepinek), mert a terápiás hatás fenntartásához dózisemelésére lehet szükség. A hosszú eliminációs felezési idő (t1/2) miatt a tocilizumabnak a CYP450-enzim aktivitására gyakorolt hatása a kezelés abbahagyása után még akár több hétig is fennmaradhat. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és még 3 hónapig azt követően. Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a tocilizumab tekintetében. Egy állatkísérlet azt mutatta, hogy nagy dózisok esetén nő a spontán abortusz és a magzati halálozás kockázata (lásd 5.3 pont). Humán vonatkozásban potenciális veszély nem ismert. A RoActemra-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás Nem ismert, hogy a tocilizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A tocilizumab kiválasztódását az anyatejbe állatokon nem vizsgálták. A szoptatás folytatására/abbahagyására vagy a RoActemra kezelés folytatására/abbahagyására vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni a szoptatás előnyeit a csecsemő, és a RoActemra-kezelés előnyeit az anya számára. Termékenység A rendelkezésre álló nem-klinikai adatok nem utalnak a tocilizumab-kezelés termékenységet befolyásoló hatására. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A RoActemra kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont, szédülés). 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatás profil összefoglalója A leggyakrabban jelentett mellékhatások (melyek RA, sJIA, pJA és CRS kezelésére tocilizumab monoterápiát vagy DMARD-okkal történt kombinációs kezelést kapó betegek ?5%-ánál jelentkeztek) a felső légúti fertőzések, nasopharyngitis, fejfájás, hypertonia és emelkedett GPT (ALAT) voltak. A legsúlyosabb mellékhatások a súlyos fertőzések, a diverticulitis szövődményei és a túlérzékenységi reakciók voltak. A leggyakrabban jelentett mellékhatások (amelyek COVID-19 kezelésére tocilizumabot kapó betegek ?5%-ánál jelentkeztek) a máj transzaminázok szintjének emelkedése, székrekedés és húgyúti fertőzések voltak. A klinikai vizsgálatokból és/vagy a forgalomba hozatalt követően RoActemra-val szerzett tapasztalatokból származó mellékhatások - spontán esetjelentések, irodalmi esetek és beavatkozással nem járó vizsgálati programokból jelentett esetek alapján - az 1. táblázatban és a 2. táblázatban MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Minden gyógyszermellékhatás a megfelelő előfordulási gyakorisági kategóriában a következő, egyezményes besorolás szerint van feltüntetve: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (>1/10 000 - <1/1000) vagy nagyon ritka ( <1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. RA-s betegek A tocilizumab biztonságossági profilját 4 placebokontrollos vizsgálatban (II., III., IV. és V. vizsgálat), 1 MTX-kontrollos vizsgálatban (I. vizsgálat) és ezek kiterjesztett fázisaiban tanulmányozták. A kettős vak, kontrollos periódus négy vizsgálatban (I., III., IV. és V. vizsgálat) 6 hónapig tartott, és egy vizsgálatban (II. vizsgálat) 2 évig. A kettős vak, kontrollos vizsgálatokban 774 beteg kapott 4 mg/ttkg tocilizumabot MTX-szel kombinálva, 1870 beteg kapott 8 mg/ttkg tocilizumabot MTX-szel vagy más DMARD-dal kombinálva és 288 beteg kapott 8 mg/ttkg tocilizumabot monoterápiában. A hosszú távon vizsgált populációban minden beteg szerepel, aki legalább egy adag tocilizumabot kapott a vizsgálatok kettős vak, kontrollos periódusában vagy a nyílt, kiterjesztett fázisban. Ebben a populációban a 4009 betegből 3577 beteg kapott kezelést legalább 6 hónapig, 3296 beteg legalább egy évig, 2806 beteg legalább 2 évig és 1222 beteg 3 évig. 1 táblázat A tocilizumabbal kezelt rheumatoid arthritises betegeknél jelentkező mellékhatások listája monoterápia vagy MTX-szel, illetve más DMARD-okkal történő kombinált kezelés során a kettős vak, kontrollos fázisban vagy a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján MedDRA Szervrendszeri kategória MEdDRA szerinti gyakorisági kategóriák Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felső légúti fertőzések Cellulitis, pneumonia, orális herpes simplex, herpes zoster Diverticulitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Leukopenia, neutropenia, hypofibrinogenaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Anafilaxia (halálos kimenetelű)1,2,3 Endokrin betegségek és tünetek Hypothyreosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypercholesterina emia* Hypertriglycerida emia Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, szédülés Szembetegségek és szemészeti tünetek Conjunctivitis Érbetegségek és tünetek Hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés, nehézlégzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom, száj kifekélyesedése, gastritis Stomatitis, gyomorfekély Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyógyszer által kiváltott májkárosodás, hepatitis, icterus, Nagyon ritka: Májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés, pruritus, urticaria Stevens-Johnsonszindróma3 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vesekövesség MedDRA Szervrendszeri kategória MEdDRA szerinti gyakorisági kategóriák Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Perifériás ödéma, túlérzékenységi reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Máj transzaminázok emelkedése, súlynövekedés, összbilirubin emelkedés* *a rutin laboratóriumi monitorozás során gyűjtött emelkedett értékeket foglalja magában (lásd a szöveget lent) 1 Lásd 4.3 pont 2. Lásd 4.4 pont 3 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követően azonosították, de nem észlelték a kontrollált klinikai vizsgálatokban. A gyakorisági kategóriát a 95%-os konfidencia-intervallum felső határaként becsülték meg a klinikai vizsgálatokban tocilizumabbal kezelt összes betegszám alapján. Fertőzések A 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban a 8 mg/ttkg-os tocilizumab és DMARD kombinációs kezelés során jelentett összes fertőzés aránya 127 esemény/100 betegév, míg a placebo és DMARD kombinációs csoportban ez 112 esemény/100 betegév volt. A hosszú távon vizsgált populációban a RoActemra-kezelés során a fertőzések összesített aránya 108 esemény/100 expozíciós betegév volt. A 6 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya a 8 mg/ttkg tocilizumab és DMARD kombinációs kezelések esetén 5,3 esemény/100 expozíciós betegév volt, míg a placebóval és DMARD-dal kezelt csoportban ez 3,9 esemény/100 expozíciós betegév volt. A monoterápiás vizsgálatban a súlyos fertőzések aránya 3,6 esemény/100 expozíciós betegév volt a tocilizumabbal kezelt csoportban és 1,5 esemény/100 expozíciós betegév a MTX-szel kezelt csoportban. A hosszú távon vizsgált populációban a súlyos fertőzések (bakteriális, vírusos és gombás) összesített aránya 4,7 esemény/100 expozíciós betegév volt. A jelentett súlyos fertőzések között, néhány esetben halálos kimenetellel, a következők szerepeltek: aktív tuberculosis, mely intrapulmonális vagy extrapulmonális formában jelentkezhet, invazív pulmonális fertőzések, köztük candidiasis, aspergillosis, coccidioidomycosis és pneumocystis jirovecii, pneumonia, cellulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis és bakteriális arthritis. Opportunista fertőzéses eseteket is jelentettek. Intersticialis tüdőbetegség A károsodott légzésfunkció növelheti a fertőzések kialakulásának kockázatát. Vannak a forgalomba hozatalt követően intersticialis tüdőbetegségről szóló beszámolók (köztük pneumonitisről és pulmonalis fibrosisról is), melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Gastrointestinalis perforáció A 6 hónapos kontollos klinikai vizsgálatokban a gastrointestinalis perforáció összesített aránya 0,26 esemény/100 betegév volt a tocilizumab-kezelés során. A hosszú távon vizsgált populációban a gastrointestinalis perforáció összesített aránya 0,28 esemény/100 betegév volt a tocilizumab-kezelés során. A gastrointestinalis perforációt elsősorban mint a diverticulitis szövődményeit, így mint diffúz purulens peritonitist, a bélrendszer alsó szakaszának perforációját, fisztulákat és tályogot jelentették a tocilizumab-kezelés során. Infúzióval kapcsolatos reakciók A 6 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatokban az infúzióval összefüggő nemkívánatos eseményekről (szelektált események, melyek az infúzió idején vagy az infúzió befejezése után 24 órán belül fordultak elő) számolt be a betegek 6,9%-a a 8 mg/ttkg tocilizumab és DMARD kombinációs csoportban, míg a betegek 5,1%-a a placebóval és DMARD-dal kezelt csoportban. Az infúzió idején elsősorban hypertensiós epizódokat jelentettek, az infúzió befejezése után 24 órán belül pedig fejfájásról és bőrreakciókról (bőrkiütés, urticaria) számoltak be. Ezen események a kezelést nem korlátozták. Az anafilaxiás reakciók aránya (4009 beteg közül összesen 8 betegnél jelentkezett, 0,2%) többszörösen magasabb volt a 4 mg/ttkg-os csoportban a 8 mg/ttkg-os csoporthoz képest. A kontrollos és nyílt klinikai vizsgálatok során a tocilizumabbal kezelt 4009 beteg közül 56 betegnél (1,4%) jelentkeztek a tocilizumabbal összefüggő, klinikailag jelentős túlérzékenységi reakciók, melyek a kezelés megszakítását tették szükségessé. Ezeket a reakciókat általában a második-ötödik tocilizumab infúzió alatt észlelték (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően a tocilizumab-kezelés alatt jelentkező halálos kimenetelű anafilaxiás reakciót jelentettek (lásd 4.4 pont). Immunogenitás Összesen 2876 beteget vizsgáltak anti-tocilizumab antitestekre vonatkozóan a 6 hónapos, kontrollos klinikai vizsgálatokban. A 46 beteg (1,6%) közül, akiknél anti-tocilizumab antitestek alakultak ki, 6 betegnél alakult ki orvosilag jelentős túlérzékenységi reakció, és közülük 5 betegnél volt szükség a kezelés végleges abbahagyására. Harminc beteg (1,1%) esetében neutralizáló antitestek fejlődtek ki. Hematológiai eltérések Neutrofilek A 6 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatokban a 8 mg/ttkg tocilizumabbal és DMARD-okkal együttesen kezelt betegek 3,4%-ánál, míg a placebóval és DMARD-okkal kezelt betegek kevesebb mint 0,1%-ánál fordult elő, hogy a neutrofilszám 1 × 109/ l érték alá csökkent. Azoknak a betegeknek közel a felénél, akiknél az abszolút neutrofilszám 1 × 109/ l érték alá csökkent, ez a csökkenés a kezelés megkezdése utáni 8 héten belül megtörtént. A 0,5 × 109 /l érték alá történő csökkenést a 8 mg/ttkg-os tocilizumab és DMARD kombinációval kezelt betegek 0,3%-ánál jelentettek. Neutropeniával társult fertőzéseket jelentettek. A kettős vak kontrollos fázisban és a hosszú távú expozíció során a neutrofilszám csökkenés sémája és előfordulása megegyezett a 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban tapasztalt értékekkel. Thrombocyták A 6 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatokban a thrombocytaszám csökkenés 100 × 103/ µl alá a 8 mg/ttkg-os tocilizumab és DMARD kombinációval kezelt betegek 1,7%-ánál, míg a placebóval és DMARD-dal kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál fordult elő. Ezek a csökkenések vérzéses eseteket nem okoztak. A kettős vak kontrollos fázisban és a hosszú távú expozíció során a a thrombocytaszám csökkenés sémája és előfordulása megegyezett a 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban tapasztalt értékekkel. A forgalomba hozatalt követően nagyon ritkán pancytopeniát jelentettek. Máj transzaminázok emelkedése A 6 hónapos kontrollos klinikai vizsgálatokban a GPT- és GOT- (ALAT- / ASAT-) értékeknek a normálérték felső határának háromszorosánál magasabb szintre történő átmeneti emelkedése fordult elő a betegek 2,1%-ánál a 8 mg/ttkg tocilizumabbal kezelt csoportban, míg a betegek 4,9%-ánál az MTX-szel kezelt csoportban, valamint a betegek 6,5%-ánál a 8 mg/ttkg tocilizumab és DMARD-ok kombinációjával kezelt csoportban, míg a betegek 1,5%-ánál a placebóval és DMARD-okkal kezelt csoportban. A tocilizumab monoterápia potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerekkel (pl. MTX) történő kiegészítése fokozta az ilyen jellegű emelkedések gyakoriságát. A GPT- és GOT- (ALAT / ASAT) értékeknek a normálérték felső határának ötszörösénél magasabb szintre történő emelkedése a tocilizumab monoterápiával kezelt betegek 0,7%-ánál, valamint a tocilizumab és DMARD kombinációval kezelt betegek 1,4%-ánál fordult elő, akik többségénél véglegesen abba kellett hagyni a tocilizumab kezelést. A kettős vak, kontrollos vizsgálati szakaszban a rutin laboratóriumi értékelés során, a normálérték felső határánál nagyobb indirekt bilirubin előfordulása 6,2% volt a 8 mg/ttkg tocilizumab és DMARD kombinációval kezelt betegeknél. A betegek összesen 5,8%-ánál a normálérték felső határának 1-2-szeresét meghaladó, 0,4%-ánál pedig a normálérték felső határának 2szeresénél magasabb indirekt bilirubin emelkedést tapasztaltak. A kettős vak kontrollos fázisban és a hosszú távú expozíció során a GPT- és GOT- (ALAT- / ASAT-) értékek emelkedésének sémája és előfordulása megegyezett a 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban tapasztalt értékekkel. Lipidparaméterek A 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban gyakran jelentették a lipid paraméterek, így az összkoleszterin, trigliceridek, LDL-koleszterin- és/vagy HDL-koleszterin-szint emelkedését. A klinikai vizsgálatokban a rutin laboratóriumi monitorozás során a RoActemra-val kezelt betegek kb. 24%-ánál tapasztaltak tartós, 6,2 mmol/l-es vagy annál nagyobb mértékű összkoleszterinszint növekedést, és 15%-uknál tartós, 4,1 mmol/l-es vagy annál nagyobb mértékű LDL-koleszterin-szint-növekedést. A lipid paraméterek emelkedése lipidszint-csökkentő gyógyszerekkel megfelelően kezelhető volt. A kettős vak kontrollos fázisban és a hosszú távú expozíció során a lipidparaméterek emelkedésének sémája és előfordulása megegyezett a 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban tapasztalt értékekkel. Rosszindulatú daganatok A klinikai adatok nem elégségesek a tocilizumab expozíciót követően kialakuló rosszindulatú folyamatok potenciális incidenciájának megítélésére. A hosszú távú biztonságossági értékelések folyamatban vannak. Bőrreakciók A forgalomba hozatalt követően ritkán Stevens-Johnson-szindrómát jelentettek. COVID-19-ben szenvedő betegek A RoActemra biztonságosságának értékelése a COVID-19-ben 3 randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálaton alapult (ML42528, WA42380 és WA42511 vizsgálatok). Ezekben a vizsgálatokban összesen 974 beteg részesült RoActemra-kezelésben. A RECOVERY-ből származó biztonságossági adatok gyűjtése korlátozott volt, és azokat itt nem ismertetjük. A 2. táblázatban a MedDRA-szervrendszeri kategóriák szerint felsorolt alábbi mellékhatásokat olyan eseményekből ítélték meg, amelyek a RoActemra-val kezelt betegek legalább 3%-ánál fordultak elő és gyakoribbak voltak, mint a placebót kapó betegeknél az ML42528, WA42380 és WA42511 klinikai vizsgálatok összevont, biztonságosság szempontjából értékelhető populációjában. 2. táblázat: A RoActemra COVID-19-betegekkel2 végzett klinikai vizsgálatainak összesített, a biztonságosság szempontjából értékelhető betegpopulációjában azonosított mellékhatások1 listája MedDRA szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések Húgyúti fertőzés Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypokalaemia Pszichiátriai betegségek és tünetek Szorongás, álmatlanság Érbetegségek és tünetek Hypertonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Székrekedés, hasmenés, hányinger Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Máj transzaminázok emelkedése 1 A betegeket minden kategóriában egyszer számolták, függetlenül a reakciók számától 2 Tartalmazza a WA42511, WA42380 és ML42528 vizsgálatokban bejelentett, elbírált reakciókat Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Fertőző betegségek Az ML42458, W | 
