Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Endokrinológiai terápia, Egyéb hormonantagonisták és rokon anyagok, ATC kód: L02BX02

Hatásmechanizmus

A degarelix szelektív gonadotropin-releasing hormon (GnRH) antagonista, amely kompetitíven és reverzibilisen kötődik a hypophysis GnRH receptoraihoz, ezáltal gyorsan csökkentve a gonadotropinok - a luteinizáló hormon (LH) és a follikulus stimuláló hormon (FSH) - felszabadulását, és gátolva a here tesztoszteron (T) termelését. A prostatacarcinomáról ismert, hogy érzékeny az androgénekre, és reagál az androgénforrást kiiktató kezelésre. A GnRH-agonistáktól eltérően a GnRH-antagonisták a kezelés
megkezdése után nem idéznek elő kiugrást az LH szintjében, ami a tesztoszteronszint hirtelen megemelkedésével illetve a tumor stimulációjával, valamint a tünetek lehetséges fellángolásával járna.

A 240 mg-os egyszeri dózist követően havonta 80 mg-os fenntartó adagban alkalmazott degarelix az LH- és az FSH-szint gyors csökkenését okozza, melynek következtében csökken a tesztoszteron szint. A dihidrotesztoszteron (DHT) szérumkoncentrációja a tesztoszteronéhoz hasonló módon csökken.

A degarelix hatékonyan csökkenti, és jóval a gyógyszeres kasztrációs szintnek megfelelő, 0,5 ng/ml-es koncentráció alatt tartja a tesztoszteronszintet. A havonta adott 80 mg-os fenntartó adag a betegek 97 %-ánál a tesztoszteron-termelés legalább egy éves, tartós gátlását eredményezte. A degarelix-kezelés során ismételt injekciót követően nem figyeltek meg tesztoszteron-mikrosurge-t. A tesztoszteronszint középértéke egy éves kezelést követően 0,087 ng/ml (interkvartilis tartomány: 0,06-0,15) N=167 volt.

A megerősítő, III. fázisú vizsgálat eredményei

A degarelix biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt, multicentrikus, randomizált, aktív komparátor készítménnyel kontrollált, párhuzamos csoportos vizsgálat keretében értékelték. A vizsgálat során a degarelix két különböző havi adagolási sémájának [240 mg-os (40 mg/ml) kezdő adagot követően havonta subcutan adott 160 mg-os (40 mg/ml) adag a 80 mg-os (20 mg/ml) adaggal szemben] hatásosságát és biztonságosságát értékelték havonta intramuscularisan adott 7,5 mg leuprorelinnel összehasonlítva
androgén-szuppressziós kezelést igénylő prosztatarákos betegek körében. A három vizsgálati csoportba összesen 620 beteget randomizáltak, akik közül 504-en (81 %) fejezték be a vizsgálatot. A 240/80 mg adagban alkalmazott degarelixszel kezelt csoportban 41 (20 %) beteg szakította meg a vizsgálatot, míg a leuprorelin-kezelésben részesülő csoportban 32 (16 %).

A 610 kezelt beteg közül
31 % szenvedett lokalizált prosztatarákban
29 % szenvedett lokálisan előrehaladott prosztatarákban
20 % szenvedett áttétes prosztatarákban
7 % esetében nem volt ismert, hogy vannak-e áttétei
13 % esetében végeztek korábban kuratív célú műtétet vagy besugárzást, és volt emelkedő a PSA-szintjük.

A vizsgálat kezdetén a demográfiai adatok hasonlóak voltak az egyes kezelési csoportokban. Az életkor
középértéke 74 év volt (tartomány: 47-98 év). Az elsődleges cél annak kimutatása volt, hogy a degarelix hatékonyan csökkenti és tartja fenn a 0,5 ng/ml alatti tesztoszteronszintet a kezelés 12 hónapja során. Fenntartó adagnak a legalacsonyabb hatásos degarelix dózist (80 mg) választották.

A szérum 0,5 ng/ml-t nem meghaladó tesztoszteron (T) koncentrációjának elérése:

A FIRMAGON hatásos a tesztoszteronszint gyors csökkentésében, lásd 2. táblázat.

2. táblázat: 0,5 ng/ml-t nem meghaladó tesztoszteron szinttel rendelkező betegek százalékos aránya a kezelés kezdetét követően.
Idő
Degarelix 240/80 mg
Leuprorelin 7,5 mg
1. nap
52 %
0 %
3. nap
96 %
0 %
7. nap
99 %
1 %
14. nap
100 %
18 %
28. nap
100 %
100 %

A tesztoszteronszintben bekövetkező kiugrás (surge) elkerülése

Surge-ről akkor beszélünk, ha a tesztoszteronszint az első két héten belül legalább 15 %-kal meghaladja a kiindulási értéket.
A degarelixszel kezelt betegek közül senkinél sem jelentkezett tesztoszteron surge, a tesztoszteronszint a 3. napra átlagosan 94 %-kal csökkent. A leuprorelinnel kezelt betegek legtöbbjénél kialakult tesztoszteron surge, a 3. napra átlagosan 65 %-kal nőtt a tesztoszteron szintje. Ez a különbség statisztikailag szignifikáns (p<0,001) volt.

1. ábra: A tesztoszteronszintben bekövetkezett százalékos változás a kiindulási szinthez képest az egyes kezelési csoportokban, a 28. napig (középértékek az interkvartilis tartományokkal).

A vizsgálat elsődleges végpontja az egy éves degarelix, illetve leuprorelin kezelés után a tesztoszteron gátlás kialakulásának sebessége volt. A kezelés kezdeti fázisában a degarelix klinikai előnyét a leuprorelinnel kombinációban alkalmazott antiandrogén terápiához képest nem bizonyították.

A tesztoszteronszint reverzibilitása

Egy vizsgálat során lokalizált terápiát (főként radicalis prostatectomiát és irradiatiót) követően emelkedő PSA-szintekkel rendelkező betegeknek FIRMAGON-t adtak hét hónapon át, majd hét hónapos monitorozási időszak következett. A kezelés abbahagyása után a tesztoszteronszint 0,5 ng/ml, azaz a kasztrációs szint fölé történő emelkedéséig eltelt medián időtartam 112 nap volt (a monitorozási időszak kezdetétől számítva, vagyis az utolsó injekciót követő 28 nap elteltétől kezdve). A tesztoszteronszint 1,5 ng/ml (a normálérték alsó határa) fölé történő emelkedéséig eltelt medián időtartam 168 nap volt.

Hosszú távú hatás

A vizsgálat során azt értékelték sikeres válasznak, ha a tesztoszteronszint a 28. napra elérte a gyógyszeres kasztrációnak megfelelő szintet, és 364 napon át egyszer sem emelkedett 0,5 ng/ml fölé.

3. táblázat: A 0,5 ng/ml-t nem meghaladó tesztoszteronszint kumulatív valószínűsége a 28-364. nap között.

Degarelix 240/80 mg N=207
Leuprorelin 7,5 mg N=201
A választ mutatók száma
202
194
A választ mutatók aránya
(konfidencia intervallumok)*
97,2 %
(93,5; 98,8 %)
96,4 %
(92,5; 98,2%)
* A csoporton belül, Kaplan-Meier módszerrel becsült érték

A prosztata-specifikus antigén-szint (PSA) csökkenésének elérése:

A klinikai vizsgálat során nem került sor a tumor méretének közvetlen meghatározására, közvetve azonban következtethetni lehet az előnyös tumorválaszra, mert a degarelix-kezelés 12 hónapja során a PSA-szint középértéke 95 %-kal csökkent.

A vizsgálat kezdetén a PSA-szint középértéke:
a 240/80 mg degarelixszel kezelt csoportban 19,8 ng/ml volt (interkvartilis tartomány: P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml),
a 7,5 mg leuprorelinnel kezelt csoportban 17,4 ng/ml volt (interkvartilis tartomány: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml) volt.

2. ábra: A PSA-szint százalékos változása a kiindulási állapothoz képest az egyes kezelési csoportokban, az 56. napig (középértékek az interkvartilis tartományokkal)

Ez az eltérés a 14. és a 28. napon végzett előre meghatározott elemzés esetén statisztikailag szignifikánsnak bizonyult (p<0,001).

A prosztata-specifikus antigén (PSA) szintje a degarelix beadása után két héttel 64 %-kal, egy hónap múlva 85 %-kal, három hónap múlva pedig 95 %-kal csökkent, és az egy éves kezelés során mindvégig (körülbelül 97 %-ára) gátolt maradt.
Az 56. és a 364. nap között a degarelixszel, illetve a komparátor készítménnyel kezeltek között nem volt szignifikáns különbség a kiindulási értékhez képest megadott százalékos változásban.

A prosztatatérfogatra, a betegségekkel összefüggő mortalitásra és a betegségtől mentes túlélésre gyakorolt hatás

A sugárterápiát megelőzően alkalmazott neoadjuváns androgén deprivációs kezelésről kimutatták, hogy hatással van a prosztatatérfogat csökkenésére, a betegséghez kapcsolódó mortalitás csökkenésére és a betegségtől mentes túlélésre a magas kockázatú lokalizált vagy lokálisan előrehaladott prosztatarákban szenvedő betegek esetében (RTOG 86-10, TROG 96-01, RTOG 92-02 és Mason M és mtsai. Clinical Oncology 2013).
Randomizált, párhuzamos karu, aktív kontrollos, nyílt, 244, UICC (International Cancer Control) prosztatarákos férfi részvételével zajlott vizsgálatban, amelyben a TNM kategóriák T2 (b vagy c) /T3/T4, N0, M0 voltak, a Gleason pontszám >7, vagy a prosztataspecifikus antigén >10 ng/ml és az összes prosztatatérfogat >30 volt, a degarelix-szel végzett három hónapos kezelés (240/80 mg-os adagolási rend) transrectalis ultrahangvizsgálattal (trans-rectal ultrasound scan, TRUS) mérve a prosztata térfogatának
37 %-os csökkenését eredményezte a sugárkezelés előtt hormonterápiát igénylő betegeknél, valamint azoknál a betegeknél, akiknél gyógyszeres kasztrációt terveztek. A prosztata térfogatcsökkenése hasonló volt a goszerelin és antiandrogén protekció kombinációval elért térfogatcsökkenéshez (Mason M és mtasi, Clinical Oncology 2013).

Sugárterápiával kombinálva

A degarelix sugárterápiával kombinált hatása az LHRH agonisták hatásossági adataival való közvetett összehasonlításon alapul a klinikai hatásossági helyettesítő végpontok felhasználásával; a tesztoszteronszuppresszió és a PSA-csökkenés nem rosszabb, minta az LHRH-agonisták esetében, és közvetett módon bizonyítja a hatásosságot.

Lokálisan előrehaladott prosztatarákban szenvedő betegeknél számos randomizált, hosszú távú klinikai vizsgálat bizonyítja a a sugárterápiával (RT) kombinált androgén deprivációs terápia (ADT) előnyét, a csak RT-vel összehasonlítva (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863).

970, lokálisan előrehaladott prosztatarákban szenvedő beteg (főleg T2c-T4, néhány T1c-T2b-es patológialiag regionális csomó érintettségű beteg) részvételével zajlott, III. fázisú klinikai vizsgálat (EORTC 22961) klinikai adatai azt mutatták, hogy a sugárterápia, amelyet hosszú távú terápia követ (3 év), előnyösebb, mint a rövid távú terápia (6 hónap). A teljes halálozás az 5 év során a rövid távú hormonkezelést és a hosszú távú hormonkezelést kapott csoportokban 19,0 %, illetve 15,2 % volt, 1,42-es relatív kockázattal (egy felső egyoldalú 95,71 %-os CI = 1,79; vagy kétoldalú 95,71 %) CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 non-inferioritásnál, és p = 0,0082 a kezelési csoportok közötti különbség post-hoc tesztjénél). A kifejezetten a prosztatarákhoz kapcsolódó 5 éves mortalitás a rövid távon hormonkezelt és a hosszú távon hormonkezelt csoportokban 4,78 %, illetve 3,2 % volt, 1,71-es relatív kockázattal (95 %-os CI = [1,14-2,57], p = 0,002).

A szakmai irányelvekben a sugárterápiában részesülő T3-T4 betegek androgéndeprivációs terápiájának ajánlott időtartama 2-3 év.

A magas kockázatú lokalizált prosztatarák indikációjára vonatkozó bizonyítékok számos, a GnRH analógokkal végzett kombinált sugárterápiára vonatkozó publikált vizsgálatokon alapulnak. Öt publikált vizsgálat klinikai adatait elemezték (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 és D'Amico et al., JAMA 2004), amelyek mind a sugárterápiával együtt alkalmazott GnRH analóg-kezelés előnyét igazolták.

A publikált vizsgálatokban nem volt lehetséges egyértelmű különbséget megállapítani a lokálisan előrehaladott prosztatarák és a magas kockázatú lokalizált prosztatarák indikációi között.

A QT/QTc-intervallumra gyakorolt hatás

A FIRMAGON készítményt és a leuprorelint összehasonlító megerősítő vizsgálat során időnként elektrokardiográfiás vizsgálatot végeztek. A QT/QTc-intervallumok mindkét kezelési csoportban, a betegek körülbelül 20 %-ánál meghaladták a 450 millisecundumot. A kiindulási értékhez képest a vizsgálat végére bekövetkezett változás középértéke 12,0 msec volt a FIRMAGON, míg 16,7 millisecundum a leuprorelin esetében.

Degarelix elleni antitestek

A FIRMAGON készítménnyel végzett egy éves kezelést követően a betegek 10 %-ánál, illetve legfeljebb 5,5 éves FIRMAGON-kezelés után a betegek 29 %-ánál figyelték meg degarelix elleni antitestek kialakulását. Legfeljebb 5,5 éves kezelést követően nincs arra utaló jel, hogy az antitestképződés befolyásolná a FIRMAGON-kezelés hatásosságát vagy biztonságosságát.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a FIRMAGON vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A CS21 számú pivotális vizsgálat során 240 mg 40 mg/ml koncentrációjú degarelix prosztatarákos betegeknek történő subcutan beadása után az AUC0-28 nap 635 (602-668) nap*ng/ml volt, a 66,0 (61,071,0) ng/ml értékű Cmax pedig 40 (37-42) óra elteltével (tmax) jött létre. A minimum-értékek átlaga a kezdő adag beadása után körülbelül 11-12 ng/ml volt, a 20 mg/ml koncentrációjú 80 mg-os fenntartó adagot követően pedig 11-16 ng/ml. A Cmax után a degarelix plazmakoncentrációja kétfázisú modell alapján egy 29 napos terminális felezési idő (t1/2) középértékkel csökken a fenntartó adag esetében. A subcutan beadást követő hosszú felezési idő annak következménye, hogy a degarelix nagyon lassan szabadul fel az injekció(k) beadásának helye(i)n kialakult depóból. A gyógyszerkészítmény farmakokinetikáját befolyásolja, hogy milyen koncentrációban van jelen az oldatos injekcióban. Így a Cmax és a biohasznosulás csökkenhet a koncentráció növekedésével, míg a felezési idő növekedhet. Ezért a gyógyszert nem szabad az ajánlottól eltérő koncentrációban adni.

Eloszlás

Egészséges, időskorú férfiakban a megoszlási térfogat körülbelül 1 l/kg. A plazmafehérjékhez történő kötődést körülbelül 90 %-ra becsülik.

Biotranszformáció

A degarelix a hepatobiliáris rendszeren történő áthaladásakor a szokványos peptidlebontási mechanizmussal peptid fragmentumokra bomlik, és ilyen formában, főként a széklettel ürül. Subcutan alkalmazást követően a plazmamintákban nem észleltek jelentős mennyiségű metabolitot. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a degarelix nem szubsztrátja a humán CYP450 enzimrendszernek.

Elimináció

Egészséges férfiakban az intravénásan beadott egyszeri dózisnak körülbelül 20-30 %-a ürül a vizelettel, ami arra utal, hogy 70-80 %-a hepatobiliáris rendszeren keresztül ürül. A degarelix egyszeri intravénás adagjainak (0,864-49,4 ľg/kg) kiürülése egészséges, időskorú férfiak esetében 35-50 ml/h/kg volt.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban szenvedő betegek
Vesekárosodásban szenvedő betegek körében nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. A beadott degarelix dózisnak csak körülbelül 20-30 %-a ürül változatlan formában a vesén keresztül. A megerősítő, III. fázisú vizsgálat adatainak populációs farmakokinetikai elemzése során kimutatták, hogy enyhe-középsúlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a degarelix kiürülése körülbelül 23 %-kal csökkent, ezért ilyen betegek esetében nem javasolt az adag módosítása. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre, ezért ebben a betegcsoportban fokozott óvatosság szükséges.

Májkárosodásban szenvedő betegek
A degarelixet egy farmakokinetikai vizsgálat keretében értékelték enyhe-középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek körében. Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem találtak az egészséges alanyokhoz képest fokozott expozícióra utaló jeleket. Az adag módosítására enyhe vagy középsúlyos májbetegségben szenvedő betegek esetében nincs szükség. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek körében a készítmény alkalmazását nem vizsgálták, ezért alkalmazása során óvatosság szükséges.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok során a degarelix meddőséget okozott hím állatokban. Ez a készítmény farmakológiai hatásának tulajdonítható, és reverzibilisnek bizonyult.

Nőstények körében a degarelixszel végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során a farmakológiai tulajdonságok alapján várható hatások jelentkeztek. A készítmény dózisfüggő módon késleltette a párzás és a vemhesség bekövetkezését, csökkentette a sárgatestek számát, és növelte az implantáció előtti és utáni veszteségek, a vetélések, a korai embrionális/magzati halálozások, az éretlenül született utódok számát és a vajúdás időtartamát.

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási
vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. Nem tapasztalták a QT szakasz meghosszabbodásának jeleit sem in vitro, sem in vivo vizsgálatok során.

Patkányokon és majmokon végzett akut, szubakut és krónikus toxicitási vizsgálatok során a degarelix subcutan adagolását követően nem figyeltek meg célszervi toxicitást. Állatkísérletek során nagy dózisú degarelix subcutan beadása után az alkalmazással összefüggő helyi irritációt figyeltek meg.