Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula A kapszula alsó és felső része türkizkék színű, középső részén sötétkék csík található, a kapszulán“alli” felirat van. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGlaxoSmithKline Dungarvan Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 60 mg orlisztát kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszula töltet mikrokristályos cellulóz (E460) karboximetil-keményítő-nátrium povidon (E1201) nátrium-lauril-szulfát talkum Kapszula héj zselatin indigókármin (E132) titán-dioxid (E171) nátrium-lauril-szulfát szorbitán-monolaurát Kapszula jelölőfesték sellak fekete vas-oxid (E172) propilénglikol Csík zselatin poliszorbát 80 indigókármin (E132) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az alli enyhén csökkentett kalóriatartalmú, zsírszegény étrenddel együtt alkalmazva, túlsúlyos (a testtömeg-index: BMI.28 kg/m2) felnőttek súlycsökkentésére javasolt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Felnőttek Az alli ajánlott adagja egy 60 mg-os kapszula naponta háromszor. A kapszulát a főétkezésekkor kell vízzel bevenni, közvetlenül az étkezés előtt, az étkezés folyamán vagy legfeljebb 1 órával az étkezés után. Ha egy étkezés kimarad, vagy nem tartalmaz zsírt, akkor az orlisztát adagot ki kell hagyni. 24 órán belül legfeljebb három 60 mg-os kapszula alkalmazható. A kezelés időtartama nem haladhatja meg a 6 hónapot. A kezelőorvossal vagy gyógyszerésszel való konzultáció javasolt, amennyiben a betegnél 12 hetes alli-kezelést követően sem jelentkezett súlycsökkenés. Szükséges lehet a kezelés felfüggesztése. A súlycsökkentő programok fontos részét képezi a diéta és a testmozgás. Az alli-kezelést megelőzően ajánlott egy diétát és testmozgást is magában foglaló program elkezdése. Az orlisztát szedése alatt a betegeknek tápanyagokban kiegyensúlyozott, enyhén csökkentett kalóriatartalmú étrend javasolt, amely kalóriaértékének mintegy 30%-át teszik ki a zsírok (pl. egy napi 2000 kcal-s étrend esetében ez <67 g zsírt jelent). A napi zsír-, szénhidrát- és fehérjebevitelt három főétkezésre kell elosztani. A diétát és edzésprogramot az alli-kezelés befejezése után is folytatni kell. Speciális populációk Az alli nem alkalmazható 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt. Az orlisztát alkalmazásáról időskorúak esetében csak kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Az orlisztát hatását máj- és/vagy vesekárosodásban szenvedő egyének esetében nem vizsgálták. Mindazonáltal, mivel az orlisztát felszívódása elhanyagolható mértékű, idősek illetve máj- és/vagy vesekárosodásban szenvedő egyének esetében nincs szükség az adagolás módosítására. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység • Egyidejű ciklosporin-kezelés (lásd 4.5 pont) • Krónikus malabszorpciós szindróma • Cholestasis • Terhesség • Szoptatás • Warfarinnal vagy más orális antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A betegeket figyelmeztetni kell, hogy tartsák be az étrendre vonatkozó ajánlásokat Nagyobb valószínűséggel jelentkezhetnek gastrointestinális tünetek , ha az orlisztátot magas zsírtartalmú étel elfogyasztásakor veszik be vagy magas zsírtartalmú étrend mellett szedik. Az orlisztát-kezelés csökkentheti a zsíroldékony vitaminok (A, D, E és K) felszívódását (lásd 4.5 pont). Ezért lefekvés előtt multivitamin bevétele javasolt. Mivel a cukorbetegségben szenvedők esetében a súlycsökkenéssel javulhat a metabolikus kontroll, a cukorbetegség kezelésére gyógyszert szedő betegeknek orvossal vagy gyógyszerésszel való konzultáció javasolt az alli-kezelés megkezdése előtt, arra az esetre ha szükség lenne a cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszer adagjának módosítására. A súlycsökkenéssel javulhatnak a koleszterinszint és a vérnyomás értékek. Azok a betegek akik magasvérnyomás vagy hypercholesterolaemia kezelésére gyógyszert szednek, orvossal vagy gyógyszerésszel való konzultáció javasolt az alli szedésekor, arra az esetre ha szükség lenne ezen gyógyszerek adagolásának módosítására. Azoknak a betegeknek akik amiodaront szednek, orvosal vagy gyógyszerésszel való konzultáció javasolt az alli-kezelés megkezdése előtt Orlisztátot szedő betegeknél végbélvérzéses esetek előfordulását jelentették. Amennyiben ez előfordul, orvosi konzultáció javasolt. Súlyos hasmenés esetén a szájon át szedett fogamzásgátlók hatástalanok lehetnek, ezért ennek kivédésére kiegészítő fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az orlisztát nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az orlisztátot egyszeri 800 mg-os, illetve többszöri, naponta háromszor, legfeljebb 400 mg-os adagban vizsgálták, normál testsúlyú és elhízott betegeken 15 napon keresztül, jelentős klinikai hatás jelentkezése nélkül. Továbbá, elhízott betegeknek 6 hónapon keresztül 240 mg-os adagokat adtak naponta háromszor. A forgalomba hozatalt követően jelentett orlisztát túladagolási esetek többségében vagy nem észleltek mellékhatást, vagy csak az orlisztát ajánlott adagolása mellett jelentett mellékhatásokhoz hasonlóakat. Túladagolás esetén orvoshoz kell fordulni. Ha jelentős orlisztát túladagolás történt, a beteget javasolt 24 órán át megfigyelni. Humán és állatkísérletes vizsgálatok szerint bármely, az orlisztát lipázgátló tulajdonságából eredő szisztémás hatás rövid időn belül reverzíbilis kell legyen. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Ciklosporin A ciklosporin plazmaszintjének csökkenését figyelték meg egy gyógyszer-kölcsönhatás vizsgálatban, és több esetről is beszámoltak, amikor az orlisztátot ciklosporinnal együtt adták. Ez az immunszupresszív hatás csökkenését okozhatja. Az alli és ciklosporin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Orális antikoagulánsok Ha warfarint vagy egyéb antikoagulánst adnak együtt orlisztáttal, az befolyásolhatja a nemzetközi normalizált arány (INR, international normalised ratio) értékeket (lásd 4.8 pont). Az alli és warfarin vagy más orális antikoagulánsok egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Orális fogamzásgátlók Specifikus gyógyszer-kölcsönhatás vizsgálatokban igazolták, hogy az orális fogamzásgátlók és az orlisztát között nincs kölcsönhatás. Mindemellett, az orlisztát indirekt módon csökkentheti az orális fogamzásgátlók hasznosulását és egyedi esetekben nemkívánt terhesség következhet be. Súlyos hasmenés esetén kiegészítő fogamzásgátló módszer alkalmazása ajánlott (lásd 4.4 pont). Zsírban oldódó vitaminok Az orlisztát-kezelés csökkentheti a zsíroldékony vitaminok (A, D, E és K) felszívódását. A klinikai vizsgálatokban az orlisztáttal akár 4 teljes évig kezelt betegek többségénél az A-, D-, E- és K-vitamin valamint béta-karotinszintek a normál tartományban maradtak. Mindazonáltal, a betegeknek javasolni kell, hogy a megfelelő vitaminbevitel biztosítása érdekében lefekvéskor szedjenek valamilyen multivitamin készítményt (lásd 4.4 pont). Akarbóz Farmakokinetikai interakciós vizsgálatok hiányában, az alli alkalmazása nem javasolt akarbózt szedő betegek esetében. Amiodaron Az amiodaron plazmaszintjének csökkenését figyelték meg korlátozott számú egészséges önkéntes esetében, amikor egyszeri amiodaron adagot kaptak orlisztát együttadása mellett. Továbbra sem ismert, hogy ez a hatás milyen klinikai jelentőséggel bír amiodaron-kezelésben részesülő betegek esetében. Amiodaront szedő betegeknek az alli-kezelés megkezdése előtt orvossal vagy gyógyszerésszel kell konzultálniuk . Az alli-kezelés alatt szükség lehet az amiodaron adagjának módosítására. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az orlisztát alkalmazása kapcsán főleg gastrointestinális jellegű mellékhatások fordulnak elő, amelyek a gyógyszernek, az elfogyaszott zsír felszívódását gátló farmakológiai hatásával kapcsolatosak. A 60 mg orlisztáttal végzett, 18 hónaptól 2 évig tartó klinikai vizsgálatok során azonosított gastrointestinális mellékhatások általában enyhék és átmeneti jellegűek voltak. Általában a kezelés kezdeti időszakában jelentkeztek (3 hónapon belül), és a betegek nagyrésze csak egy epizódot észlelt. Alacsony zsírtartalmú étrend fogyasztásával csökkenthető a gastrointestinális mellékhatások előfordulásának valószínűsége (lásd 4.4 pont). A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (.1/10), gyakori (.1/100 – <1/10), nem gyakori (.1/1000 – <1/100), ritka (.1/10 000 – <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az orlisztát forgalomba hozatalát követően felismert mellékhatások gyakorisága nem ismert, tekintettel arra, hogy ezeket az eseményeket egy bizonytalan méretű populáció tagjai önkéntes módon jelentették. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer és gyakoriság Mellékhatás/nemkívánatos esemény Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: csökkent protrombinszint és emelkedett INR-érték Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: túlérzékenységi reakciók beleértve az anaphylaxiát, bronchospasmust, angioödémát, pruritust, kiütést és urticariát Pszichiátriai kórképek Gyakori: szorongás† Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Gyakori: Nem ismert: olajos csepegés széllel együtt távozó híg széklet sürgető székelés zsíros, olajos széklet olajos váladék ürülése flatulencia lágy széklet hasi fájdalom széklet inkontinencia folyékony széklet gyakoribb székelés diverticulitis enyhe rektális vérzés (lásd 4.4 pont) Máj- és epebetegségek illetve tünetek Nem ismert: hepatitis cholelithiasis transzamináz illetve alkalikus foszfatáz szint emelkedése A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert: bullózus kiütés †Valószínűsíthető, hogy az orlisztát-kezelés a várható illetve bekövetkezett gastrointestinális mellékhatások miatt szorongás kialakulásához vezethet. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Perifériásan ható fogyasztószerek, ATC kód: A08AB01 Az orlisztát a gastrointestinális lipázok hatékony, specifikus és tartós gátlószere. Terápiás hatását a gyomor és a vékonybél lumenében fejti ki úgy, hogy kovalens kötést létesít a gyomorban és a pancreasnedvben lévő lipázok szerint tartalmazó aktív helyével. Ezáltal az inaktivált enzim nem képes a táplálékban trigliceridek formájában lévő zsírt felszívódó, szabad zsírsavakra és monogliceridekre hidrolizálni. A klinikai vizsgálatok eredménye alapján a naponta háromszor alkalmazott 60 mg orlisztát a táplálék zsírtartalmának mintegy 25%-ának a felszívódását gátolja meg. Az orlisztát hatására a széklet zsírtartalma az adag bevétele után már 24 - 48 órán belül megnő. A kezelés abbahagyása után a széklet zsírtartalma 48 - 72 óra múlva visszatér az eredeti, kezelés előtti értékre. A 28 kg/m2-nél nem kisebb testtömeg-indexű (BMI .28 kg/m2) felnőttek bevonásával végzett két kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat támasztja alá az alacsony kalóriatartalmú és zsírszegény étrend mellett naponta háromszor alkalmazott 60 mg orlisztát hatásosságát. Az elsődleges vizsgálati paraméter a testtömeg változása volt a vizsgálat kezdetén (a randomizáláskor) mérthez képest, amelyet az idő függvényében mért testtömeggel (1. táblázat), illetve azon alanyok százalékos arányával értékeltek akik .5%-ot vagy .10%-ot veszítettek kiindulási testtömegükből (2. táblázat). Bár a súlycsökkenést mindkét vizsgálatban 12 hónapon át tartó kezelés során értékelték, a súlyvesztés jórészt az első 6 hónapon belül következett be. 1. táblázat: A 6-hónapos kezelés hatása a vizsgálat kezdetén mért testtömegre Kezelési csoport N Relatív átlagos változás (%) Átlagos változás (kg) 1. vizsgálat placebo 60 mg orlisztát 204 216 -3,24 -5,55 -3,11 -5,20a 2. vizsgálat placebo 60 mg orlisztát 183 191 -1,17 -3,66 -1,05 -3,59a Összesített adatok placebo 60 mg orlisztát 387 407 -2,20 -4,60 -2,09 -4,40a a p<0,001 placebóhoz viszonyítva 2. táblázat: A kezelésre reagálók analízise a 6. hónapban A kiindulási testtömegből .5%-ot adtak le (%) A kiindulási testtömegből .10%-ot adtak le (%) placebo 60 mg orlisztát placebo 60 mg orlisztát 1. vizsgálat 30,9 54,6 a 10,3 21,3 b 2. vizsgálat 21,3 37,7 a 2,2 10,5 b Összesített adatok 26,4 46,7 a 6,5 16,2 a Összehasonlítás placebóhoz viszonyítva: a p<0,001; b p<0,01 A 60 mg orlisztát által előidézett súlycsökkenés a 6 hónapos kezelést követően a testtömegcsökkenésen túl más fontos előnyökkel is járt az egészségre nézve. Az összkoleszterinszint relatív változásának átlagértéke -2,4% volt a 60 mg orlisztát (a kiindulási érték 5,20 mmol/l) és +2,8% volt a placebo (a kiindulási érték 5,26 mmol/l) esetében. Az LDL-koleszterinszint relatív változásának átlagértéke -3,5% volt a 60 mg orlisztát (a kiindulási érték 3,30 mmol/l) és +3,8% volt a placebo (a kiindulási érték 3,41 mmol/l) esetében. A haskörfogat tekintetében a változás átlagértéke -4,5 cm volt a 60 mg orlisztát (a kiindulási érték 103,7 cm) és -3,6 cm volt a placebo (a kiindulási érték 103,5 cm) esetében. Mindegyik összehasonlítás statisztikailag szignifikáns volt placebóhoz viszonyítva. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Normál testsúlyú és elhízott önkénteseken végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy az orlisztát felszívódása minimális. Az intakt orlisztát plazmakoncentrációja 8 órával 360 mg orlisztát szájon át történő beadása után nem volt mérhető (<5 ng/ml). Általában, terápiás adagok esetén bomlatlan orlisztátot csak elvétve mutattak ki a plazmában és rendkívül kis koncentrációban (<10 ng/ml vagy 0,02 µmol), továbbá akkumulációt sem figyeltek meg; mindezek az eredmények összhangban vannak az orlisztát minimális felszívódásával. Megoszlás A megoszlási térfogatot nem lehet meghatározni, mert a hatóanyag felszívódása minimális és nincs megállapított szisztémás farmakokinetikája. In vitro az orlisztát >99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez (a legfontosabb megkötő proteinek a lipoproteinek és az albumin). Az orlisztát minimális mértékben particiálódik az erythrocytákban. Metabolizmus Állatkísérletes adatok szerint valószínű, hogy az orlisztát főleg a gyomor- illetve bélfalban metabolizálódik. Egy elhízott betegeken végzett vizsgálatban a szisztémásan felszívódott minimális mennyiségből a két fő metabolit, az M1 (hidrolizált négytagú laktongyűrű) és M3 (az M1-ről az N-formil-leucin rész lehasításával jön létre) tette ki az össz-plazmakoncentráció kb. 42%-át. Az M1 és M3 metaboliton egy nyitott béta-lakton gyűrű található és lipázgátló hatásuk rendkívül gyenge (1000-szer, illetve 2500-szor kisebb, mint az orlisztáté). Figyelembe véve ezt a nagyon gyenge gátló aktivitást és a terápiás adagok esetén tapasztalt alacsony plazmaszintet (átlagosan 26 ng/ml és 108 ng/ml), ezek a metabolitok farmakológiailag inaktívnak tekinthetők. Elimináció Normál súlyú és elhízott alanyokon vizsgálva az elimináció fő útja a fel nem szívódott hatóanyag széklettel történő ürítése volt. A beadott adag kb. 97%-a ürült a széklettel, ennek 83%-a változatlan orlisztát volt. Az összes, orlisztát eredetű anyag kumulatív renális kiválasztása a beadott adag <2% volt. A teljes kiürüléshez szükséges idő (széklettel plusz vesén keresztül) 3-5 nap volt. Az orlisztát viselkedése normál testsúlyú és elhízott önkénteseknél hasonlónak látszott. Az orlisztát, az M1 és az M3 metabolit az epével választódik ki. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 42, 60, 84 vagy 90 kemény kapszulát tartalmazó, gyermekbiztonsági zárral ellátott HDPE tartály. A gyógyszer tartálya két lezárt, nedvességmegkötő szilikagélt tartalmazó hengert is tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Minden dobozban található egy 3 db kapszula tárolására alkalmas polisztirén gyanta/poliuretán hordozható kapszulatartó (Shuttle). 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25oC-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. A hordozható kapszulatartóban egy hónapnál tovább tárolt kapszulákat dobja ki. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Glaxo Group Limited Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI EU/1/07/401/007-0010 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. július 23. Az utolsó felújítás dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján (http://www.emea.europa.eu/) található. Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Orlisztáttal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Az alli terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Mivel nem ismert, hogy az orlisztát kiválasztódik-e az anyatejbe, az alli szoptatás ideje alatt ellenjavallt. | 
