Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Tiszta, színtelen, vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTeva Nederland B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL TRISENOX 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 1 ml koncentrátum 1 mg arzén-trioxidot tartalmaz. 10 ml-es ampullánként 10 mg arzén-trioxidot tartalmaz. TRISENOX 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 1 ml koncentrátum 2 mg arzén-trioxidot tartalmaz. 6 ml-es injekciós üvegenként 12 mg arzén-trioxidot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-hidroxid Sósav (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A TRISENOX felnőtt betegeknél javallott a remisszió elérése és az állapot konszolidálása érdekében: • újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú akut promyelocytás leukaemiában (APL) (fehérvérsejtszám ? 10 × 103 /mikroliter) csupa-transz-retinsavval (all-trans-retinoic acid, ATRA) kombinációban, • relapszusban lévő/refrakter akut promyelocytás leukaemiában (APL) (az ezt megelőző kezelésnek retinoidot és kemoterápiát is kellett tartalmaznia), akiknél t(15;17) transzlokáció és/vagy a promyelocytás leukaemia/retinsav-receptor-alfa (PML/RAR-alfa) gén jelenléte figyelhető meg. Az egyéb akut myeloid leukaemia altípusoknak az arzén-trioxidra adott válaszarányát még nem vizsgálták. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A TRISENOX-ot olyan orvos ellenőrzése mellett kell alkalmazni, aki tapasztalt az akut leukaemia kezelésében, továbbá be kell tartani a 4.4 pontban leírt speciális monitorozási eljárásokat. Adagolás Ugyanaz a dózis ajánlott felnőttek és időskorúak esetében. Újonnan diagnosztizált alacsony-közepes kockázatú akut promyelocytás leukaemia (APL) Indukciós kezelés A TRISENOX-ot intravénásan, 0,15 mg/ttkg/nap dózisban kell alkalmazni, amelyet naponta kell adni a teljes remisszió eléréséig. Ha a 60. napra nem következik be teljes remisszió, az adagolást abba kell hagyni. Konszolidációs alkalmazás A TRISENOX-ot intravénásan, 0,15 mg/ttkg/nap dózisban kell alkalmazni, hetente 5 napon át. A kezelést 4 héten át kell folytatni, amit 4 hetes szünet követ, összesen 4 cikluson keresztül. Relapszusban lévő/refrakter akut promyelocytás leukaemia (APL) Indukciós kezelés A TRISENOX-ot minden esetben, napi 0,15 mg/ttkg/nap fix dózisban intravénásan kell alkalmazni mindaddig, amíg teljes remissziót nem sikerül elérni (a sejtes csontvelőben 5%-nál kevesebb blaszt van jelen és egyértelműen nincsenek jelen leukaemiás sejtek). Amennyiben a teljes remissziót az 50. napra nem sikerül elérni, az adagolást abba kell hagyni. Konszolidációs alkalmazás A konszolidációs kezelésnek az indukciós kezelés befejezését követő 3–4. héten kell megkezdődnie. A TRISENOX-ot 0,15 mg/ttkg/nap dózisban intravénásan kell alkalmazni 25 dózis beadásáig, hetente 5 kezelési napon, amit 2 nap szünet követ; ez ismétlendő 5 héten át. Az alkalmazás elhalasztása, dózismódosítás és az adagolás újrakezdése A TRISENOX-szal folytatott kezelést a terápia tervezett befejezése előtt bármikor átmenetileg meg kell szakítani, amennyiben a „National Cancer Institute Common Toxicity Criteria” szerinti 3. fokozatú vagy annál súlyosabb toxicitás jelentkezik, mely feltételezhetően a TRISENOX-kezeléssel van összefüggésben. Azoknál a betegeknél, akiknél ilyen reakciókat észlelnek, és feltételezhető, hogy ezek a reakciók a TRISENOX-szal vannak összefüggésben, a kezelést csak a toxikus állapot lezajlása, vagy a kezelést megelőző alapállapot helyreállítása után lehet újra kezdeni. Ilyen esetekben a kezelést a korábbi napi dózis 50%-ával kell újraindítani. Amennyiben a csökkentett dózissal újraindított kezelés során 7 napon belül nem fordul elő ismét a toxikus esemény, a napi dózis visszaemelhető az eredeti dózis 100%-ára. Azoknál a betegeknél, akiknél a toxicitás visszatér, abba kell hagyni a kezelést. Az EKG- és elektrolit-eltérésekkel, valamint a hepatotoxicitással kapcsolatban lásd a 4.4 pontot. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Mivel a májkárosodásban szenvedő betegek valamennyi csoportjában nem áll rendelkezésre adat, és a TRISENOX-kezelés alatt hepatotoxikus hatások jelentkezhetnek, a TRISENOX májkárosodásban szenvedő betegek esetén történő alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont). Vesekárosodás Mivel a vesekárosodásban szenvedő betegek valamennyi csoportjában nem áll rendelkezésre adat, a TRISENOX vesekárosodásban szenvedő betegek esetén történő alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt. Gyermekek és serdülők A TRISENOX biztonságosságát és hatásosságát 17 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Az 5-16 éves gyermekek és serdülők esetében jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Öt évesnél fiatalabb gyermekek esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A TRISENOX-ot 1–2 óra alatt kell intravénásan beadni. Amennyiben vasomotoros reakciókat figyelnek meg, az infúzió beadásának időtartama 4 óráig meghosszabbítható. Centrális vénás katéter nem szükséges. A beteget a kezelés kezdetén a betegség tünetei miatt és a megfelelő nyomon követés érdekében hospitalizálni kell. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A klinikailag instabil APL betegek különösen veszélyeztetettek, esetükben gyakrabban kell ellenőrizni az elektrolit- és vércukorszinteket, valamint gyakrabban kell vizsgálni a hematológiai, máj-, vese- és véralvadási paramétereket. Leukocyta aktivációs szindróma (APL differenciálódási szindróma) A relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő, arzén-trioxiddal kezelt betegek 27%-ánál tapasztalhatóak olyan tünetek, amelyek az ún. retinsav-akut promyelocytás leukaemiához (RA-APL) vagy APL differenciálódási szindrómához hasonlóak, amit láz, dyspnoe, testtömeg-növekedés, pulmonalis beszűrődések és pleuralis vagy pericardialis effúzió jellemez leukocytosissal vagy anélkül. Ez a tünetegyüttes végzetes lehet. Újonnan diagnosztizált APL-ben szenvedő, arzén-trioxiddal és csupa-transz-retinsavval (all-trans-retinoic acid, ATRA) kezelt betegek 19%-ánál APL differenciálódási szindrómát figyeltek meg, köztük 5 súlyos esetet. A tünetegyüttes előfordulásának legelső jelére (ok nélkül jelentkező láz, dyspnoe és/vagy testtömeg-gyarapodás, rendellenes hallgatózási lelet vagy radiológiai eltérések), átmenetileg le kell állítani a TRISENOX-kezelést, és azonnal nagydózisú szteroid kezelést kell kezdeni (10 mg dexametazon intravénásan naponta kétszer), melyet függetlenül a leukocytaszámtól, legalább 3 napig vagy még tovább kell alkalmazni, mindaddig, amíg a tünetek meg nem szűnnek. Amennyiben klinikailag indokolt/szükséges, egyidejű diuretikus terápia is ajánlott. A legtöbb beteg esetében az APL differenciálódási szindróma miatti kezelés alatt nem kell végleg abbahagyni a TRISENOX-terápiát. Amint enyhültek a panaszok és tünetek, a TRISENOX-kezelés újrakezdhető az előző adag 50%-ával, amelyet az első 7 nap során kell alkalmazni. Ezt követően, amennyiben a korábbi toxicitás rosszabbodása nem tapasztalható, a TRISENOX teljes adagban folytatható. A tünetek ismételt jelentkezése esetén a TRISENOX adagját az előző adagra kell csökkenteni. APL-ben szenvedő betegeknél az APL differenciálódási szindróma indukciós kezelés alatti kialakulásának megelőzése érdekében prednizon adható (0,5 mg/ttkg naponta az indukciós kezelés során mindvégig) a TRISENOX alkalmazásának 1. napjától az indukciós kezelés végéig. A szteroid kezelés mellett a kemoterápia alkalmazása nem javasolt, mivel a TRISENOX miatti leukocyta aktivációs szindróma kezelése során nincsenek tapasztalatok a szteroidok és a kemoterápia egyidejű alkalmazásával kapcsolatban. A készítmény forgalomba kerülését követő tapasztalatok szerint hasonló szindróma jelentkezhet egyéb típusú daganatos betegségekben szenvedő betegeknél is. Ezeknek a betegeknek a monitorozását és kezelését a fentiekben leírtak szerint kell végezni. Eltérések az elektrokardiogramban (EKG) Az arzén-trioxid a QT-távolság megnyúlását és teljes atrioventricularis blokkot okozhat. A QT-megnyúlás torsade de pointes típusú ventricularis arrhythmiához vezethet, ami végzetes lehet. Antraciklinekkel folytatott korábbi kezelés növelheti a QT-megnyúlás veszélyét. A torsade de pointes kockázatát befolyásolja a QT-megnyúlás mértéke, valamint a QT-megnyúlást előidéző gyógyszerkészítmények egyidejű alkalmazása (pl. Ia és III osztályú antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin, amiodaron, szotalol, dofetilid), antipszichotikumok (pl. tioridazin), antidepresszánsok (pl. amitriptilin), bizonyos makrolidok (pl. eritromicin), egyes antihisztaminok (pl. terfenadin és asztemizol), egyes kinolon antibiotikumok (pl. sparfloxacin) és egyéb olyan gyógyszerek, amelyek ismerten növelik a QT-távolságot (pl. ciszaprid)), a torsade de pointes korábbi előfordulása, a QT-távolság már meglévő megnyúlása, kongesztív szívelégtelenség, a káliumürítő diuretikumok alkalmazása, amfotericin B és egyéb olyan állapotok, amelyek hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát eredményeznek. Klinikai vizsgálatokban a TRISENOX-szal kezelt relapszusban lévő/refrakter betegek 40%-ánál jelentkezett legalább egyszer 500 milliszekundumnál hosszabb korrigált QT-idő (QTc)-megnyúlás. A TRISENOX-infúziót követően az 1. és az 5. hét között figyelték meg a QTc-megnyúlást, ami aztán a TRISENOX-infúziót követően a 8. hét végére visszatért az alapértékhez. Egy betegnél (akit párhuzamosan egyszerre több gyógyszerkészítménnyel kezeltek, beleértve az amfotericin B-t is) aszimptomatikus torsade de pointes jelentkezett a kiújult APL miatti arzén-trioxiddal folytatott indukciós kezelés során. Az újonnan diagnosztizált APL-ben szenvedő betegek 15,6%-ánál tapasztalták a QTc-intervallum megnyúlását ATRA-val kombinációban alkalmazott arzén-trioxid-kezelés mellett (lásd 4.8 pont). Egy újonnan diagnosztizált betegnél a QTc-intervallum nagyfokú megnyúlása és az elektroliteltérések miatt az indukciós kezelés 3. napján leállították a kezelést. EKG és az elektrolit monitorozásra vonatkozó ajánlások A TRISENOX-szal folytatott terápia megkezdését megelőzően 12-elvezetéses EKG-t kell végezni, és értékelni kell a szérum elektrolit (kálium, kalcium és magnézium), valamint a kreatinin szintet, rendezni kell a meglévő elektrolit eltéréseket, és amennyiben lehetséges, fel kell függeszteni az ismerten QT-távolság-megnyúlást okozó gyógyszerek alkalmazását. Az olyan betegeknél, akiknél fennállnak a QTc-megnyúlás vagy a torsade de pointes kockázati tényezői, folyamatos szívmonitorozást (EKG) kell végezni. Az 500 milliszekundumnál nagyobb QTc esetében korrekciós intézkedést kell végrehajtani, és a TRISENOX alkalmazásának megfontolását megelőzően, sorozat EKG-val kell újraértékelni a QTc-t, valamint ha lehetőség van rá, szakorvos tanácsát kell kérni. A TRISENOX-szal folytatott terápia során a kálium koncentrációt 4 mEq/l fölött kell tartani, míg a magnézium koncentrációnak 1,8 mg/dl fölött kell maradnia. Az olyan betegeknél, akiknél az abszolút QT-távolság-érték > 500 milliszekundum, felül kell vizsgálni az együttesen fennálló kockázati tényezőket, be kell avatkozni e kockázati tényezők megszüntetése érdekében – ha vannak ilyenek – és fontolóra kell venni a TRISENOX-terápia továbbfolytatásának a kockázatát és előnyeit annak felfüggesztésével szemben. Amennyiben syncope, gyors vagy szabálytalan szívverés alakul ki, a beteget hospitalizálni kell, és folyamatosan nyomon kell követni az állapotát, ellenőrizni kell a szérum elektrolit szinteket, a TRISENOX-terápiát átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a QTc-távolság 460 milliszekundum alá nem csökken és nem rendeződnek az elektrolit értékek, megszűnik a syncope és a rendszertelen szívverés. Az állapot rendeződése után a kezelést az előző napi adag 50%-ával kell újrakezdeni. Ha a QTc-intervallum megnyúlása nem jelentkezik újra a kezelés csökkentett adaggal történt újrakezdését követő 7 napon belül, akkor a TRISENOX-kezelés napi 0,11 mg/ttkg adagban folytatható a második hét során. Ha nem jelentkezik QTc-intervallum-megnyúlás, a napi adag visszaemelhető az eredeti adag 100%-ára. Nincsenek adatok az arzén-trioxidnak az infúzió alatt a QTc-távolságra gyakorolt hatásáról. A kezelés indukciós és konszolidációs szakaszában hetente két alkalommal elektrokardiogrammot kell készíteni, klinikailag instabil betegek esetében még ennél is gyakrabban. Hepatotoxicitás (3. fokozatú vagy súlyosabb) Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegek 63,2%-ánál alakultak ki 3. vagy 4. fokozatú hepatotoxikus hatások az ATRA-val kombinációban adott arzén-trioxiddal végzett indukciós vagy konszolidációs kezelés alatt (lásd 4.8 pont). A toxikus hatások azonban rendeződtek akár az arzén-trioxid, akár az ATRA, akár mindkettő alkalmazásának átmeneti leállítására. A TRISENOX-szal folytatott kezelés a terápia tervezett befejezése előtt bármikor leállítandó, amennyiben a „National Cancer Institute Common Toxicity Criteria” szerinti 3. fokozatú vagy annál súlyosabb hepatotoxicitás jelentkezik. Amint a normálérték felső határának 4-szerese alá csökkent a bilirubin és/vagy az SGOT és/vagy az alkalikus foszfatáz szintje, a TRISENOX-kezelést újra kell kezdeni az előző adag 50%-ával, amelyet az első 7 nap során kell alkalmazni. Ezt követően, amennyiben a korábbi toxicitás rosszabbodása nem tapasztalható, a TRISENOX-ot teljes adagban kell folytatni. A hepatotoxicitás ismételt jelentkezése esetén a TRISENOX alkalmazását végleg abba kell hagyni. Az alkalmazás elhalasztása és a dózis módosítása A TRISENOX-szal folytatott kezelés a terápia tervezett befejezése előtt bármikor átmenetileg megszakítandó, amennyiben a „National Cancer Institute Common Toxicity Criteria” szerinti 3. fokozatú vagy annál súlyosabb toxicitás jelentkezik, mely feltételezhetően a TRISENOX-kezeléssel van összefüggésben (lásd 4.2 pont). Laboratóriumi vizsgálatok A betegek elektrolit- és vércukorszintjeit, valamint a hematológiai, máj-, vese- és véralvadási paramétereit a kezelés indukciós fázisában legalább hetente kétszer, a klinikailag instabil betegeknél még gyakrabban kell ellenőrizni, a konszolidációs fázisban pedig legalább hetente egyszer. Vesekárosodás Mivel a vesekárosodásban szenvedő betegek valamennyi csoportjában nem áll rendelkezésre adat, a TRISENOX vesekárosodásban szenvedő betegek esetén történő alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken szerzett tapasztalatok nem elegendőek annak meghatározására, hogy szükséges-e az adag módosítása. A TRISENOX alkalmazását dializált betegeken nem vizsgálták. Májkárosodás Mivel májkárosodásban szenvedő betegek valamennyi csoportjában nem áll rendelkezésre adat, és az arzén-trioxid-kezelés alatt hepatotoxikus hatások jelentkezhetnek, a TRISENOX májkárosodásban szenvedő betegek esetén történő alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 pont a hepatotoxicitásról és 4.8 pont). A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek körében szerzett tapasztalatok nem elegendőek annak meghatározására, hogy szükséges-e az adag módosítása. Idősek Korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a TRISENOX alkalmazásáról az időskorú népesség esetében. E betegek esetében különös óvatosságra van szükség. Hyperleukocytosis Relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő egyes betegeknél az arzén-trioxiddal folytatott kezeléssel párhuzamosan a hyperleukocytosis (? 10 × 103 /mikroliter) jelentkezik. Ahogy nem mutatkozik összefüggés a kiinduló fehérvérsejtszám (FVS) és a hyperleukocytosis kialakulása között, úgy nem mutatkozik korreláció a kiinduló fehérvérsejtszám és a maximális fehérvérsejtszám között sem. A hyperleukocytosist soha nem kezelték kiegészítő kemoterápiával, az állapot a TRISENOX-kezelés továbbfolytatásával megoldódott. A konszolidációs fázisban a fehérvérsejtszám nem volt olyan magas, mint az indukciós kezeléskor; < 10 × 103 /mikroliter volt egy beteg kivételével, akinél a konszolidációs fázisban a fehérvérsejtszám 22 × 103 /mikroliter volt. Húsz, relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő betegnél (50%) jelentkezett leukocytosis; azonban e betegek mindegyikénél csökkenő volt a fehérvérsejtek száma, ami a csontvelő-remisszió elérésének idejére normalizálódott, és nem volt szükség citotoxikus kemoterápiára vagy leukoferezisre. Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegeknél 74 beteg közül 35-nél (47%) alakult ki leukocytosis az indukciós terápia alatt (lásd 4.8 pont). Az összes eset sikeresen kezelhető volt azonban hidroxiurea-terápiával. Azoknak az újonnan diagnosztizált, és relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő betegeknek, akiknél az indukciós terápia után tartós leukocytosis alakul ki, hidroxiureát kell adni. A hidroxiurea- kezelést egy olyan adott dózisban kell folytatni, amely mellett a fehérvérsejtszám 10 × 103 /mikroliter vagy ez alatti értéken tartható, majd fokozatosan csökkenteni kell az adagot. 1. táblázat: Hidroxiurea-kezelés megkezdésére vonatkozó ajánlás Fehérvérsejtszám Hidroxiurea 10-50 × 103 /mikroliter 500 mg naponta négyszer > 50 × 103 /mikroliter 1000 mg naponta négyszer Másodlagos primer rosszindulatú daganatok A TRISENOX hatóanyaga, az arzén-trioxid egy humán karcinogén. A betegeknél ellenőrizni kell a második primer rosszindulatú daganatok kialakulását. Encephalopathia Az arzén-trioxiddal végzett kezelés kapcsán encephalopathia eseteiről számoltak be. B1-vitaminhiányos betegek arzén-trioxiddal végzett kezelése után Wernicke-encephalopathiáról számoltak be. A B1-vitaminhiány által veszélyeztetett betegeknél az arzén-trioxid alkalmazásának megkezdését követően az encephalopathia okozta panaszok és tünetek szoros monitorozása szükséges. Néhány eset B1-vitamin pótlására rendeződött. Ismert hatású segédanyag: A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A TRISENOX nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Amennyiben súlyos, akut arzénmérgezésre utaló tünetek jelentkeznek (pl. konvulziók, izomgyengeség és zavartság), a TRISENOX-kezelést azonnal abba kell hagyni, és meg kell fontolni a kelációs terápiát napi ? 1 gramm/nap dózisú penicillamin alkalmazásával. A penicillaminnal történő kezelés időtartamát a vizelet arzéntartalmának laboratóriumi értékei alapján kell meghatározni. Azoknál a betegeknél, akik nem képesek szájon keresztül gyógyszert bevenni, megfontolható a 4 óránként intramuscularisan adott 3 mg/ttkg dimerkaprol alkalmazása mindaddig, amíg az életet veszélyeztető toxikus tünetek nem enyhülnek. Ezt követően, napi ? 1 gramm/nap dózisú penicillamin adható. Coagulopathia esetében a DCI (dimerkapto-borostyánkősav, szukcimer) mint kelációs hatóanyag alkalmazható ajánlott kezelésként szájon át 10 mg/ttkg vagy 350 mg/m2 dózisban 8 óránként 5 napon át, majd 12 óránként 2 héten át. A súlyos akut arzén-túladagolásos betegeknél meg kell fontolni a dialízis alkalmazását. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Szabályos farmakokinetikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek a TRISENOX és más terápiás gyógyszerek között. Ismerten QT/QTc-intervallum-megnyúlást, hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát okozó gyógyszerek Az arzén-trioxiddal folytatott kezelés során számítani lehet a QT/QTc-megnyúlásra, és beszámoltak torsade de pointes és teljes szívleállás előfordulásáról is. Az olyan betegek esetében, akik ismerten hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát előidéző gyógyszereket kaptak vagy kapnak, pl. diuretikumokat vagy amfotericin B-t, nagyobb lehet a torsade de pointes előfordulásának veszélye. Tanácsos az óvatosság, ha a TRISENOX-ot más olyan gyógyszerrel együtt alkalmazzák, amely ismerten QT/QTc-távolság-megnyúlást idéz elő, mint pl. a makrolid antibiotikumok, a tioridazin – egy antipszichotikum –, vagy az ismerten hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát előidéző gyógyszerek. A 4.4 pont további információt tartalmaz a QT-megnyúlást előidéző gyógyszerekről. Ismerten hepatotoxikus hatású gyógyszerek Az arzén-trioxid-kezelés alatt hepatotoxikus hatások jelentkezhetnek, ezért elővigyázatosság javasolt, ha a TRISENOX-ot olyan egyéb gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy hepatotoxikus hatásokat idéznek elő (lásd 4.4 és 4.8 pont). Leukaemia elleni egyéb gyógyszerek Nem ismert a TRISENOX-nak az egyéb leukaemia elleni gyógyszerek hatásosságára gyakorolt hatása. 6.2 Inkompatibilitások Inkompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatok során a relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő betegek 37%-ánál fordultak elő a kezeléssel összefüggő, 3-as és 4-es CTC (Common Toxicity Criteria) fokozatú mellékhatások. A legáltalánosabb nemkívánatos hatás a hyperglykaemia, a hypokalaemia, a neutropenia előfordulása és az alanin-aminotranszferáz (ALAT) szintjének megnövekedése. A relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő betegek 50%-ánál fordult elő leukocytosis, amit a hematológiai vizsgálatok során állapítottak meg. A relapszusban lévő/refrakter populációban a súlyos mellékhatások gyakoriak voltak (1–10%), és nem váratlanul fordultak elő. Az arzén-trioxid miatti súlyos mellékhatások között szerepel az APL differenciálódási szindróma (3), leukocytosis (3), megnyúlt QT-szakasz (4, egy esetben torsade de pointes–tal), pitvarfibrilláció/pitvari flutter (1), hyperglykaemia (2) és vérzéshez, fertőzésekhez, fájdalomhoz, hasmenéshez és hányingerhez kapcsolódó különféle súlyos mellékhatások. Általánosságban, relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő betegeknél a kezeléshez kötődő nemkívánatos események az idővel csökkentek, ami talán az alapbetegség javulásával magyarázható. A betegek a kezelés indukciós szakaszához képest a konszolidációs és fenntartó kezelést kevesebb toxikus tünettel tolerálták. Ez valószínűleg annak tudható be, hogy a kezelés kezdetén a betegség még kontrollálatlan lefolyása súlyosbította a nemkívánatos hatásokat a tünetek és a betegség kezeléséhez szükséges számos együttesen alkalmazott gyógyszerrel együtt. Egy III. fázisú, multicentrikus, non-inferioritási („nem rosszabb, mint”) vizsgálatban, melynek során a csupa-transz-retinsavval (all-trans-retinoic acid, ATRA) kombinációban alkalmazott kemoterápiát hasonlították össze ATRA és arzén-trioxid kombinációjával újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegeknél (APL0406 vizsgálat; lásd még 5.1 pont), súlyos mellékhatásokat, köztük hepatotoxicitást, thrombocytopeniát, neutropeniát és QTc-intervallum- megnyúlást figyeltek meg az arzén-trioxiddal kezelt betegeknél. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az újonnan diagnosztizált betegekkel végzett APL0406 vizsgálatban, valamint a relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során és/vagy a forgalomba hozatalt követően az alábbi nemkívánatos hatásokról számoltak be. Az alábbiakban a 2. táblázatban 52, refrakter fázisban vagy relapszusban lévő APL-ben szenvedő betegen TRISENOX-szal végzett klinikai vizsgálat során észlelt nemkívánatos hatások gyakorisága van felsorolva MedDRA terminológia szerint szervrendszerenként. A gyakoriságok meghatározása az alábbi: (nagyon gyakori ? 1/10), (gyakori ? 1/100 – < 1/10), (nem gyakori ? 1/1000 – < 1/100), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 2. táblázat Összes fokozat ? 3. fokozatú Fertőző betegségek és parazitafertőzések Herpes zoster Gyakori Nem ismert Sepsis Nem ismert Nem ismert Pneumonia Nem ismert Nem ismert Összes fokozat ? 3. fokozatú Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Lázas neutropenia Gyakori Gyakori Leukocytosis Gyakori Gyakori Neutropenia Gyakori Gyakori Pancytopenia Gyakori Gyakori Thrombocytopenia Gyakori Gyakori Anaemia Gyakori Nem ismert Leukopenia Nem ismert Nem ismert Lymphopenia Nem ismert Nem ismert Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperglykaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypokalaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypomagnesaemia Nagyon gyakori Gyakori Hypernatraemia Gyakori Gyakori Ketoacidosis Gyakori Gyakori Hypermagnesaemia Gyakori Nem ismert Dehidráció Nem ismert Nem ismert Folyadékretenció Nem ismert Nem ismert Pszichiátriai kórképek Zavart tudatállapot Nem ismert Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Paraesthesia Nagyon gyakori Gyakori Szédülés Nagyon gyakori Nem ismert Fejfájás Nagyon gyakori Nem ismert Convulsiók Gyakori Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Gyakori Nem ismert Encephalopathia Wernicke-encephalopathia Nem ismert Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Nagyon gyakori Gyakori Pericardialis folyadékgyülem Gyakori Gyakori Kamrai extrasystolék Gyakori Nem ismert Szívelégtelenség Nem ismert Nem ismert Kamrai tachycardia Nem ismert Nem ismert Érbetegségek és tünetek Vasculitis Gyakori Gyakori Alacsony vérnyomás Gyakori Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Differenciálódási szindróma Nagyon gyakori Nagyon gyakori Dyspnoe Nagyon gyakori Gyakori Hypoxia Gyakori Gyakori Pleuralis folyadékgyülem Gyakori Gyakori Pleuralis fájdalom Gyakori Gyakori Pulmonalis alveolaris vérzés Gyakori Gyakori Pneumonitis Nem ismert Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Diarrhoea Nagyon gyakori Gyakori Hányás Nagyon gyakori Nem ismert Hányinger Nagyon gyakori Nem ismert Hasi fájdalom Gyakori Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus Nagyon gyakori Nem ismert Bőrkiütés Nagyon gyakori Nem ismert Erythema Gyakori Gyakori 10 Összes fokozat ? 3. fokozatú Arcoedema Gyakori Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia Nagyon gyakori Gyakori Arthralgia Gyakori Gyakori Csontfájdalom Gyakori Gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Veseelégtelenség Gyakori Nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz Nagyon gyakori Gyakori Fájdalom Nagyon gyakori Gyakori Fáradtság Nagyon gyakori Nem ismert Ödéma Nagyon gyakori Nem ismert Mellkasi fájdalom Gyakori Gyakori Hidegrázás Gyakori Nem ismert Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Megnövekedett alanin-aminotranszferáz Nagyon gyakori Gyakori Megnövekedett aszpartát-aminotranszferáz Nagyon gyakori Gyakori QT-megnyúlás az EKG-n Nagyon gyakori Gyakori Hyperbilirubinaemia Gyakori Gyakori Emelkedett kreatininszint a vérben Gyakori Nem ismert Testtömeg-gyarapodás Gyakori Nem ismert Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz szint* Nem ismert* Nem ismert* *A CALGB-C9710 vizsgálatban résztvevő 200, TRISENOX konszolidációs kezelésben (1. kezelés és 2. kezelés) részesülő beteg közül, a 3. fokozatnál magasabb kategóriában 2 esetben jelentettek emelkedett GGT-szintet, szemben a kontroll-csoporttal, ahol egyetlen egy sem volt. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Differenciálódási szindróma A TRISENOX-kezelés során a relapszusban lévő betegekkel végzett APL vizsgálatokban résztvevő 52 betegből 14-nél jelentkezett az APL differenciálódási szindróma egy vagy több tünete, mint láz, dyspnoe, testtömeg-növekedés, pulmonalis beszűrődés és pleuralis vagy pericardialis effúzió, leukocytosissal vagy anélkül (lásd 4.4 pont). A kezelés kezdeti időszakában 27 betegnél jelentkezett leukocytosis (FVS ? 10 × 103 /mikroliter), közülük 4-nél az értékek meghaladták a 100 000/mikrolitert. Az induló fehérvérsejtszám (FVS) nem mutatott összefüggést a vizsgálatban a leukocytosis kialakulásával, és a konszolidációs terápia szakaszában a fehérvérsejtszám nem volt olyan magas, mint a kezelés kezdeti szakaszában. Ezekben a vizsgálatokban a leukocytosist nem kezelték kemoterápiás gyógyszerekkel. A fehérvérsejtszám csökkentésére alkalmazott gyógyszerek gyakran súlyosbítják a leukocytosishoz kapcsolódó toxikus tüneteket, és eddig semmilyen standard kezelés nem bizonyult hatásosnak. Egy „compassionate use”(méltányosságból történő alkalmazás) program keretében kezelt beteg a leukocytosis következtében agyi infarktusban hunyt el a fehérvérsejtszám csökkentésére szolgáló kemoterápiás gyógyszerrel folytatott kezelést követően. Ezért elsősorban a betegek megfigyelése javasolt, beavatkozni csak bizonyos, meghatározott esetekben ajánlott. A relapszusban lévő betegekkel végzett kulcsfontosságú pivotal vizsgálatokban a halálozás a vérzéshez kapcsolódó disszeminált intravascularis coagulatio (DIC) miatt nagyon gyakori volt (> 10%), ami egybevág a szakirodalomban leírt, korai halálozási értékkel. Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegek 19%-ánál figyeltek differenciálódási szindrómát, köztük 5 súlyos esetet. A forgalomba hozatalt követően egy, a retinsav szindrómához hasonló differenciálódási szindrómáról is beszámoltak az APL-től eltérő malignitások TRISENOX-szal történő kezelése során. A QT-intervallum megnyúlása Az arzén-trioxid QT-távolság-megnyúlást idézhet elő (lásd 4.4 pont). A QT-megnyúlás torsade de pointes típusú ventricularis arrhythmiát eredményezhet, ami végzetes lehet. A torsade de pointes kockázata összefügg a QT-megnyúlás mértékével, a QT-megnyúlást előidéző gyógyszerek egyidejű alkalmazásával, a torsade de pointes korábbi előfordulásával, a már meglévő QT-távolság- megnyúlással, kongesztív szívelégtelenséggel, káliumürítő diuretikumok alkalmazásával és egyéb állapotokkal, amelyek hypokalaemiát és hypomagnesaemiát eredményeznek. Egy betegnél (aki egyidejűleg többféle gyógyszert kapott, köztük amfotericin B-t), aszimptómás torsade de pointes jelentkezett az APL relapszus miatti arzén-trioxiddal folytatott indukciós kezelés során. A beteg eljutott a konszolidációs szakaszba a QT-megnyúlás minden további tünete nélkül. Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegek 15,6%-ánál figyeltek meg QTc-intervallum-megnyúlást. Egy betegnél a QTc-intervallum nagyfokú megnyúlása és az elektrolit-háztartás rendellenességei miatt a 3. napon leállították az indukciós kezelést. Perifériás neuropathia A környezetben előforduló arzén egyik gyakori és jól ismert hatása a perifériás neuropathia, amit a paraesthesia/dysaesthesia jellemez. E nemkívánatos hatás miatt csak két, relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő beteg hagyta abba a kezelést a tervezettnél korábban, és egynél folytatták a további TRISENOX-kezelést egy másik protokoll szerint. A relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő betegek 44%-ánál jelentkeztek olyan tünetek, amelyek neuropathiához kapcsolódhatnak; legtöbbjük tünetei enyhék-mérsékeltek voltak, és a TRISENOX-szal folytatott kezelés befejeztével visszafejlődtek. Hepatotoxicitás (3-4. fokozat) Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegek 63,2%-ánál alakultak ki 3. vagy 4. fokozatú hepatotoxikus hatások az ATRA-val kombinációban adott TRISENOX-szal végzett indukciós vagy konszolidációs kezelés alatt. A toxikus hatások azonban rendeződtek akár a TRISENOX, akár az ATRA, akár mindkettő alkalmazásának átmeneti leállítására (lásd 4.4 pont). Hematológiai és gastrointestinalis toxicitás Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegeknél gastrointestinalis toxicitás, 3-4. fokozatú neutropenia és 3-4. fokozatú thrombocytopenia jelentkezett, de ezek előfordulási gyakorisága 2,2-szer alacsonyabb volt az ATRA-val kombinációban adott TRISENOX-szal kezelt betegeknél, mint az ATRA + kemoterápiával kezelt betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb citosztatikumok, ATC kód: L01XX27 Hatásmechanizmus A TRISENOX hatásmechanizmusa nem teljes tisztázott. Az arzén-trioxid morfológiai változásokat és a dezoxiribonukleinsav (DNS) fragmentációját eredményezi, ami in vitro az NB4 humán promyelocytás leukaemiás sejtek apoptózisára jellemző. Az arzén-trioxid a promyelocytás leukaemia/retinsav-receptor-alfa (PML/RAR-alfa) fúziós fehérjéjének károsodását vagy degradációját eredményezi. Klinikai hatásosság és biztonságosság Újonnan diagnosztizált, nem nagy kockázatú APL-ben szenvedő betegek A TRISENOX-ot egy kontrollos, randomizált, III. fázisú, „nem rosszabb, mint” típusú vizsgálatban értékelték 77, újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő beteg bevonásával, melynek során a csupa-transz-retinsavval (all-trans-retinoic acid, ATRA) kombinációban alkalmazott TRISENOX és az ATRA + kemoterápia (például idarubicin és mitoxantron) kombináció hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze (APL0406 vizsgálat). A t(15;17) transzlokáció vagy a PML-RARalfa RT-PCR módszerrel kimutatott jelenléte vagy a leukaemiás sejtekben található nuclearis eloszlású mikrogranuláris PML alapján igazolt, újonnan diagnosztizált APL-ben szenvedő betegeket vontak be. A transzlokációk különböző változatait, például t(11; 17) (PLZF/RARalfa) transzlokációt hordozó betegekre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél jelentős arrhythmiák, EKG-eltérések (veleszületett hosszú-QT-szindróma, a kórelőzményben szereplő vagy aktuálisan fennálló, jelentős kamrai vagy pitvari tachyarrhythmia, klinikailag jelentős nyugalmi bradycardia (< 50 ütés/perc), 450 milliszekundumot meghaladó QTc-intervallum a szűréskor készített EKG-n, jobb Tawara-szár blokk és bal anterior hemiblokk együtt, bifascicularis blokk), illetve neuropathia állt fent. Az ATRA + TRISENOX kezelési csoportban a betegek oralis ATRA-t kaptak napi 45 mg/m2 -es adagban, valamint iv. TRISENOX-ot napi 0,15 mg/ttkg-os adagban, amíg teljes remisszió nem következett be. A konszolidáció alatt az ATRA-t ugyanilyen adagban alkalmazták 2 hetes kezelési, majd 2 hetes kezelésmentes időszakokból álló ciklusokban, összesen 7 cikluson át, a TRISENOX-ot pedig szintén ugyanilyen adagban alkalmazták hetente 5 napon át 4 hetes kezelési, majd 4 hetes kezelésmentes időszakokból álló ciklusokban, összesen 4 cikluson át. Az ATRA + kemoterápia kezelési csoport betegei iv. idarubicint kaptak 12 mg/m2 adagban a 2., 4., 6. és 8. napon, valamint oralis ATRA-t 45 mg/m2 -es adagban, amíg teljes remisszió nem következett be. A konszolidáció alatt a betegek idarubicint kaptak 5 mg/m2 -es adagban az 1-4. napon és ATRA-t napi 45 mg/m2 -es adagban 15 napon át, majd iv. mitoxantront 10 mg/m2 -es adagban az 1-5. napon és ismét ATRA-t napi 45 mg/m2 -es adagban 15 napon át, és végül idarubicin egyszeri, 12 mg/m2 -es adagját és ATRA-t napi 45 mg/m2 -es adagban 15 napon át. Mindegyik konszolidációs ciklust a hematológiai paraméterek előző ciklus utáni rendeződésekor kezdték, ami meghatározás szerint 1,5×109 /l feletti abszolút neutrophilszámot, valamint 100×109 /l feletti thrombocytaszámot jelentett. Az ATRA + kemoterápia kezelési csoport betegei fenntartó kezelést is kaptak legfeljebb 2 éven át, ami napi 50 mg/m2 -es adagban alkalmazott oralis 6-merkaptopurinból, heti 15 mg/m2 -es adagban alkalmazott intramuscularis metotrexátból, valamint napi 45 mg/m2 -es adagban, 3 havonta 15 napon át alkalmazott ATRA-ból állt. A fő hatásossági eredmények összefoglalása alább, a 3. táblázatban található. 3. táblázat Végpont ATRA + TRISENOX (n = 77) [%] ATRA + kemoterápia (n = 79) [%] Konfidencia -intervallum (CI) p-érték 2 éves eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS) 97 86 95% CI a különbségre, 2-22 százalékpont p < 0,001 a „nem rosszabb, mint” eredményre p = 0,02 a „jobb, mint” eredményre az ATRA+TRISENOX javára Hematológiai teljes remisszió (hematologic complete remission, (HCR) 100 95 p = 0,12 2 éves összesített túlélés (overall survival, OS) 99 91 p = 0,02 2 éves betegségmentes túlélés (disease-free survival, DFS) 97 90 p = 0,11 2 éves kumulatív relapszusincidencia (cumulative incidence of relapse, CIR) 1 6 p = 0,24 APL = akut promyelocytás leukaemia; ATRA = csupa-transz-retinsav (all-trans-retinoic acid) Relapszusban lévő/refrakter APL A TRISENOX-ot olyan 52 APL-ben szenvedő beteg esetében vizsgálták, akiket a korábbiakban antraciklinnel és retinoiddal kezeltek, két nyílt, egy ágon zajló, nem összehasonlító vizsgálatban. Az egyik vizsgálat egy egycentrumos klinikai vizsgálat volt (n=12), a másik egy többcentrumos, 9 intézmény bevonásával megvalósult vizsgálat (n=40). Az első vizsgálatban résztvevő betegek a TRISENOX közepes dózisát (0,16 mg/ttkg/nap) kapták (0,06-0,20 mg/ttkg/nap dózistartományban); a többcentrumos vizsgálatban résztvevő betegek pedig fix 0,15 mg/ttkg/nap dózist. A TRISENOX-ot 1-2 óra alatt intravénás kezelésként alkalmazták mindaddig, amíg a csontvelőből el nem tűntek a leukaemiás sejtek, maximálisan 60 napig. A teljes remissziót mutató betegek további 25 TRISENOX-dózist kaptak konszolidációs terápiaként egy 5-hetes időszak alatt. A konszolidációs terápia az egy intézményben zajló vizsgálatban megvalósult kezdeti terápia után 6 héttel (tartomány: 3–8), a többcentrumos vizsgálatban pedig 4 hét elteltével (tartomány: 3–6) kezdődött. A teljes remisszió (CR – complete remission) a meghatározás szerint azt jelentette, hogy a csontvelőből teljesen eltűntek a látható leukaemiás sejtek és a periférián egészséges vérlemezkék és fehérvérsejtek voltak találhatók. Az egycentrumos vizsgálatban a betegek 1–6 korábbi terápiás beavatkozást követően estek vissza, 2 betegnél a visszaesés az őssejt transzplantáció után következett be. A többcentrumos vizsgálatban a betegek 1–4 korábbi terápiás beavatkozás után estek vissza, 5 betegnél a visszaesés az őssejt transzplantáció után következett be. Az egycentrumos vizsgálatban a betegek átlagéletkora 33 év volt (életkori tartomány 9–75 év). A többcentrumos vizsgálatban az átlagéletkor 40 év volt (életkori tartomány 5–73 év). Az eredményeket a következő, 4. táblázat foglalja össze. 4. táblázat Egycentrumos vizsgálat n = 12 Többcentrumos vizsgálat n = 40 TRISENOX dózis, mg/ttkg/nap (középérték, tartomány) 0,16 (0,06 – 0,20) 0,15 Teljes remisszió 11 (92%) 34 (85%) A csontvelő-remisszióig eltelt idő (középérték) 32 nap 35 nap A CR-ig eltelt idő (középérték) 54 nap 59 nap 18 hónapos túlélés 67% 66% Az egy intézményben végrehajtott vizsgálatban két gyermekgyógyászati beteg vett részt (< 18 éves életkor), mindkettejüknél sikerült teljes remissziót (CR) elérni. A többcentrumos vizsgálatban 5 gyermekgyógyászati beteg vett részt (< 18 éves életkor), akik közül háromnál sikerült teljes remissziót (CR) elérni. 5 évesnél fiatalabb gyermekeket nem kezeltek. A konszolidációt követő utánkövetéses kezelésben az egycentrumos vizsgálatban 7 beteg, a többcentrumos vizsgálatban 18 beteg vett részt a további TRISENOX-szal folytatott fenntartó terápiában. Az egycentrumos vizsgálatból 3 beteg, a többcentrumos vizsgálatból 15 beteg esetében végeztek őssejt transzplantációt a TRISENOX-kezelés befejeztével. A Kaplan–Meier teljes remisszió (CR) időtartamának középértéke az egycentrumos vizsgálatban 14 hónap volt, a többcentrumos vizsgálatban ezt nem érték el. Az utolsó utánkövetésnél az egycentrumos vizsgálatban 12 betegből 6 volt életben a 28 hónapos átlagos utánkövetés alkalmával (tartomány 25–29). A többcentrumos vizsgálatban 40 betegből 27 volt életben a 16 hónapos átlagos utánkövetésnél (tartomány 9–25). A 18 hónapos túlélés Kaplan–Meier becslése az egyes vizsgálatokra vonatkozóan az alábbiakban látható: 0 6 12 18 24 30 36 Hónap 0% 20% 40% 60% 80% 100% Egycentrumos Többcentrumos Veszélyez- tetett 12 40 Halál- esetek 6 13 18-havi túlélés 67% 66% A normál genotípusra való konverzió citogenetikus megerősítése és a PML/RARalfa normál genotípusra való konverziójában a reverz transzkriptáz-polimeráz láncreakció (RT-PCR) detektálást az alábbi, 5. táblázat mutatja be. Citogenetika a TRISENOX-kezelést követően 5. táblázat Egycentrumos próbavizsgálat CR-t elérők száma: n = 11 Többcentrumos vizsgálat CR-t elérők száma: n = 34 Konvencionális citogenetika [t(15;17)] Hiányzik 8 (73%) 31 (91%) Megtalálható 1 (9%) 0% Nem értékelhető 2 (18%) 3 (9%) RT-PCR a PML/RARalfa-nál Negatív 8 (73%) 27 (79%) Pozitív 3 (27%) 4 (12%) Nem értékelhető 0 3 (9%) A válaszok megfigyelhetők voltak valamennyi vizsgált korcsoportban a 6–75 éves tartományban. A válaszarány mértéke hasonló volt mindkét nem esetében. Nincsenek tapasztalatok a TRISENOX hatását illetően a t(11; 17) és t(5; 17) kromoszóma transzlokációt tartalmazó APL variánssal kapcsolatban. Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők esetében a tapasztalat korlátozott. Hét 18 évesnél fiatalabb (5-16 éves tartományban) gyermeket és serdülőt kezeltek TRISENOX-szal az ajánlott 0,15 mg/ttkg/nap adagban. Öt betegnél értek el teljes remissziót (lásd 4.2 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az arzén-trioxid szervetlen liofilizált formájából oldatot készítve azonnal a hidrolízis termék, az arzénessav (As III ) képződik. Az As III az arzén-trioxid farmakológiailag aktív formája. Eloszlás Az As III eloszlási térfogata (Vd) nagy (> 400 l), ami jelentős szöveti eloszlásra utal, elhanyagolható fehérjekötődés mellett. A Vd függ a testtömegtől, a testtömeg növekedésével növekszik. Az arzén főleg a májban, a vesében és a szívben akkumulálódik, kisebb mértékben a tüdőben, a hajban és a körmökben. Biotranszformáció Az arzén-trioxid metabolizmusa elsősorban a májban zajlik, az arzénessav (As III) – az arzén-trioxid aktív formájának – arzénsavvá (As V) történő oxidációjával, valamint metiltranszferázokkal monometil-arzénsavvá (MMAV) és dimetil-arzénsavvá (DMAV) történő oxidatív metilációval. Az ötértékű metabolitok, a MMAV és a DMAV lassan jelennek meg a plazmában (kb. 10-24 órával az arzén-trioxid első alkalmazása után), de többszöri adagolás után hosszabb felezési idejük miatt nagyobb mértékben akkumulálódnak, mint az As III . E metabolitok akkumulációjának mértéke az adagolási rendtől függ. Az akkumuláció többszöri adagok után megközelítőleg 1,4-8-szor magasabb, mint az egyszeri adag alkalmazását követően. Az As V viszonylag alacsony koncentrációban van jelen a plazmában. Emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro enzimatikus vizsgálatok azt mutatták, hogy az arzén-trioxid nem gátolja a főbb citokróm P450 enzimek, mint például az 1A2, a 2A6, a 2B6, a 2C8, a 2C9, a 2C19, a 2D6, a 2E1, a 3A4/5 és a 4A9/11 szubsztrátjait. Azok az anyagok, amelyek ezeknek a P450 enzimeknek a szubsztrátjai, várhatóan nem lépnek kölcsönhatásba a TRISENOX-szal. Elimináció Az alkalmazott TRISENOX-adag kb. 15%-a változatlan As III formájában ürül a vizelettel. Az As III metilált metabolitjai (MMAV , DMAV) elsősorban a vizelettel ürülnek. Az As III plazmakoncentrációja a plazma csúcskoncentrációról 10-14 óra terminális eliminációs felezési idővel bifázisosan csökken. Az AsIII teljes clearance-e a 7-32 mg egyszeri dózistartományban (0,15 mg/ttkg adagban alkalmazva) 49 l/óra, a renalis clearance 9 l/óra. A clearance független a beteg testtömegétől és a vizsgált dózistartományon belül az alkalmazott dózistól. A MMAV és DMAV metabolitok átlagos becsült terminális felezési ideje sorrendben 32 óra, illetve 70 óra. Vesekárosodás Az As III plazma clearence-e enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) és középsúlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) szenvedő betegek esetén változatlan. Az As III plazma clearence-e súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance kisebb mint 30 ml/perc) szenvedő betegek esetében 40%-kal alacsonyabb volt, mint a normál vesefunkciójú betegeknél (lásd 4.4 pont). A szisztémás MMAV és DMAV -expozíció vesekárosodásban szenvedő betegek esetében magasabbnak bizonyult; ennek klinikai következményei nem ismertek, de nem tapasztaltak fokozott toxicitást. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő hepatocellularis carcinomás betegek farmakológiai adatai ara utalnak, hogy az As III vagy az As V heti kétszeri infúzió esetén nem akkumulálódik. A dózis-normalizált (/mg dózis) AUC alapján értékelve a májfunkció csökkenésével párhuzamosan nem észlelhető az As III , As V , MMAV és DMAV szisztémás expozíciójának növekedésére utaló egyértelmű tendencia. Linearitás/nem-linearitás A teljes 7-32 mg egyszeri dózistartományban (0,15 mg/ttkg adagban alkalmazva) a szisztémás expozíció (AUC) lineárisnak tűnik. Az As III plazma csúcskoncentrációról történő csökkenése bifázisosan történik, és egy kezdeti, gyors eloszlási fázist követő lassú terminális eliminációs fázissal jellemezhető. A naponta (n = 6) vagy hetente kétszer (n = 3) adott 0,15 mg/ttkg-os adagok alkalmazása után az As III kb. kétszeres akkumulációját figyelték meg az egyszeri infúzióhoz képest. Ez az akkumuláció kissé nagyobb mértékű, mint ami az egyszeri adag adásával kapcsolatos eredményekből várható volt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Néhány, az arzén-trioxiddal végzett reprodukciós toxicitásra vonatkozó állatkísérlet embriotoxicitást és teratogenitást jelzett (neurális cső defektusai, anophthalmia és microphthalmia) az ajánlott klinikai dózis 1–10-szeresének alkalmazása mellett (mg/m2). Termékenységi vizsgálatokat nem végeztek a TRISENOX-szal. Az arzénvegyületek kromoszómaaberrációt és in vitro és in vivo az emlőssejtek morfológiai transzformációját eredményezik. Az arzén-trioxiddal nem végeztek előírásos karcinogenitás vizsgálatokat. Az arzén-trioxidról és más szervetlen arzénvegyületekről ismert, hogy humán karcinogén vegyületek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése TRISENOX 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 ml koncentrátumot tartalmazó, I-es típusú boroszilikát üveg ampulla. 10 ampullát tartalmaz dobozonként. TRISENOX 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 6 ml koncentrátum színtelen, I. típusú, boroszilikát injekciós üvegben, klórbutil gumidugóval (FluroTec bevonatú dugó) és rollnizott alumínium kupakkal és lepattintható fehér műanyag lappal lezárva. 10 injekciós üveget tartalmaz dobozonként. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A TRISENOX elkészítése A TRISENOX előkészítése során mindvégig szigorúan be kell tartani az aszeptikus eljárást, mivel tartósítószert nem tartalmaz. Közvetlenül az ampullából vagy az injekciós üvegből történő felszívást követően a TRISENOX-ot 100–250 ml 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekcióval vagy 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell hígítani. A TRISENOX más gyógyszerekkel nem keverhető, ugyanazon az infúziós szereléken keresztül nem alkalmazható. A hígított oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie. Alkalmazás előtt minden parenterális oldatot szemrevételezni kell, hogy nem tartalmaz-e részecskéket vagy nem mutat-e elszíneződést. Ne használja a készítményt, ha idegen részecskék vannak jelen benne. A megfelelő megsemmisítési eljárás A TRISENOX kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál, és az egyes ampullák vagy injekciós üvegek fel nem használt részét megfelelőképpen meg kell semmisíteni. A fel nem használt részt nem szabad későbbi alkalmazásra félretenni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, a készítménnyel kapcsolatba kerülő bármilyen tárgy, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam TRISENOX 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 4 év. TRISENOX 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 3 év. Intravénás oldatokkal történő hígítást követően a TRISENOX 15–30 oC-on 24 órán át, hűtve (2-8 oC-on) pedig 72 órán át kémiailag és fizikailag stabil. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha felhasználása nem azonnal történik, a felhasználásig eltelő tárolási időért és a felhasználást megelőző tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, ami normális esetben 2-8 oC-on nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és igazoltan aszeptikus feltételek között történik. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) TRISENOX 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz EU/1/02/204/001 TRISENOX 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz EU/1/02/204/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. március 05. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. március 05. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A fogamzóképes korban lévő nőknek és a férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a TRISENOX-kezelés alatt. Terhesség Az arzén-trioxidról állatkísérletekben bizonyították annak embriotoxikus és teratogén hatását (lásd 5.3 pont). Nem végeztek vizsgálatot TRISENOX-kezelésben részesülő terhes nőkkel. Amennyiben ezt a gyógyszert terhesség idején alkalmazzák, vagy a beteg e készítmény alkalmazása során teherbe esik, a beteget tájékoztatni kell a magzatot fenyegető lehetséges károsodásról. Szoptatás Az arzén kiválasztódik a humán anyatejbe. Mivel szoptatott csecsemőknél és gyermekeknél a TRISENOX súlyos mellékhatásokat okozhat, a készítmény alkalmazása előtt és annak során nem szabad szoptatni. Termékenység A TRISENOX-szal nem végeztek sem klinikai, sem nem klinikai fertilitási vizsgálatokat. | 
