| INTELENCE 100MG TABLETTA 120X |  |
Forgalombahozatali engedély jogosultja: | Janssen-cilag International Nv | Hatástani csoport: | J05AG Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | Törzskönyvi szám: | EU/1/08/468/001 | Hatóanyagok: | | | Hatáserősség: | Nincs jelzése, nem erőshatású () | Fogy. ár: | 0 Ft | Kiadhatóság: | | SZ Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos ellenőrzés mellett kiadható gyógyszerkészítmények. |
| | Kiadhatóság jogcíme: | | Jogcím | Támogatás (Ft) | Térítési díj (Ft) | | Általános | 0,00 | 0,00 | | Teljes | 0,00 | 0,00 | | Egyedi engedélyes | 0,00 | 0,00 |
| | Tárolás: | | Nedvességtől védve | | Eredeti csomagolásban |
| | Főbb veszélyeztetett
csoportok: | | Szoptatás során alkalmazása ellenjavallt | | Terhesség esetén alkalmazása megfontolandó | | Gyerekeknek nem adható | | Májbetegség esetén alkalmazása megfontolandó | | Laktóz intolerancia |
| | |
Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA INTELENCE 25 mg tabletta Tabletta Fehér-törtfehér, ovális, törővonallal ellátott tabletta, egyik oldalán "TMC" mélynyomással. A tabletta két egyenlő adagra osztható. INTELENCE 100 mg tabletta Tabletta Fehér-törtfehér, ovális tabletta, egyik oldalán "T125", másik oldalán "100" mélynyomással. INTELENCE 200 mg tabletta Tabletta Fehér-törtfehér, bikonvex, hosszúkás tabletta, egyik oldalán "T200" mélynyomással. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóJANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL INTELENCE 25 mg tabletta 25 mg etravirint tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 40 mg laktózt tartalmaz tablettánként (monohidrát formájában). Kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". INTELENCE 100 mg tabletta 100 mg etravirint tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 160 mg laktózt tartalmaz tablettánként (monohidrát formájában). Kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". INTELENCE 200 mg tabletta 200 mg etravirint tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag Kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása INTELENCE 25 mg tabletta Hipromellóz Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Laktóz-monohidrát INTELENCE 100 mg tabletta Hipromellóz Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Laktóz-monohidrát INTELENCE 200 mg tabletta Hipromellóz Szilikátos mikrokristályos cellulóz Mikrokristályos cellulóz Vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok Az INTELENCE hatásfokozott (boosted) proteázgátlókkal és más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban antiretrovirális kezelésben már részesült felnőtt betegek és antiretrovirális kezelésben már részesült 2 éves vagy idősebb gyermekek humán immundeficiencia vírus 1 (HIV-1) fertőzésének kezelésére javallott (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell kezdeményeznie. Adagolás Az INTELENCE-et mindig más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban kell adni. Felnőttek Az etravirin ajánlott adagja felnőtteknek 200 mg (1 db 200 mg-os tabletta vagy 2 db 100 mg-os tabletta) naponta kétszer, étkezés után szájon át bevéve (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők (2 - <18 éves) Az etravirin ajánlott adagja gyermekeknek (2 - <18 éves és legalább 10 kg testtömegű) a testtömegen alapul (lásd az alábbi táblázat). Az INTELENCE tablettá(ka)t szájon át kell bevenni, étkezés után (lásd 5.2 pont). 1. táblázat: Az etravirin ajánlott adagja gyermekeknek és serdülőknek (2 - <18 éves) Testtömeg Adag Tabletták száma ? 10 - < 20 kg 100 mg naponta kétszer 4 db 25 mg-os tabletta naponta kétszer vagy 1 db 100 mg-os tabletta naponta kétszer ? 20 - < 25 kg 125 mg naponta kétszer 5 db 25 mg-os tabletta naponta kétszer vagy 1 db 100 mg-os és 1 db 25 mg-os tabletta naponta kétszer ? 25 - < 30 kg 150 mg naponta kétszer 6 db 25 mg-os tabletta naponta kétszer vagy 1 db 100 mg-os és 2 db 25 mg-os tabletta naponta kétszer ? 30 kg 200 mg naponta kétszer 8 db 25 mg-os tabletta naponta kétszer vagy 2 db 100 mg-os tabletta naponta kétszer vagy 1 db 200 mg-os tabletta naponta kétszer Kihagyott adag Ha a beteg elmulaszt bevenni egy INTELENCE adagot, de ez a szokásos bevételi időponthoz képest 6 órán belül eszébe jut, akkor amint lehetséges, vegye be étkezést követően és ezután a következő adagot a szokásos időpontban vegye be. Ha a beteg elmulasztja egy adag bevételét, és ez a szokásos bevételi időponthoz képest több mint 6 óra elteltével jut eszébe, a kihagyott adagot ne vegye be, egyszerűen folytassa a szokásos adagolási rendet. Ha egy beteg a gyógyszer bevételét követő 4 órán belül hányna, egy másik INTELENCE adagot kell bevennie étkezést követően, amint lehetséges. Ha egy beteg több mint 4 órával a gyógyszer bevételét követően hányna, nem szükséges egy másik adagot bevennie a következő szokásos időpontig. Idősek Kevés információ áll rendelkezésre 65 évesnél idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont) az INTELENCE használatával kapcsolatban, ezért ennél a populációnál óvatosan kell eljárni. Májkárosodás Enyhe vagy közepes fokú (Child-Pugh A vagy B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem tanácsolt az adag módosítása, de közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek az INTELENCE-et óvatosan kell adni. Az etravirin farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél, ezért az INTELENCE súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség az adag módosítására károsodott veseműködésű betegek esetén (lásd 5.2 pont). Gyermekek (2 évesnél fiatalabb) Az INTELENCE 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható. Az 1 és 2 éves életkor közötti gyermekekre vonatkozó jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, és ezek arra utalnak, hogy az előnyök nem haladják meg a kockázatokat ebben a korcsoportban. Az 1 évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a tablettá(ka)t egészben, folyadékkal, például vízzel, nyeljék le. Azok a betegek, akik nem képesek az INTELENCE tablettát egészben lenyelni, egy pohár vízben diszpergálhatják (lásd 4.4 pont). A gyógyszer bevétele előtti diszpergálásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Együttadás elbasvir/grazoprevir kombinációval (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az INTELENCE-et optimálisan kell kombinálni más antiretrovirális szerekkel, melyek a beteget megfertőző vírussal szemben hatást mutatnak (lásd 5.1 pont). Etravirinnel szembeni csökkent virális válaszkészséget figyeltek meg olyan betegekben, akik a következő mutációk közül legalább hármat hordozó vírussal fertőzöttek: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V és G190A/S (lásd 5.1 pont). Az egyes mutációk vagy mutációs mintázatok relevanciájával kapcsolatos megállapítások további adatok függvényében változhatnak és javasolt, hogy a rezisztencia vizsgálatok eredményeinek elemzéséhez mindig a legfrissebb interpretációs rendszert kövessék. Az etravirin raltegravirral vagy maravirokkal való kombinációján kívül más gyógyszerkölcsönhatási adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.5 pont). Súlyos bőr- és túlérzékenységi reakciók Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat jelentettek etravirinnel kapcsolatban. A klinikai vizsgálatokban Stevens-Johnson-szindrómát és erythema multiformét ritkán (<0,1%) jelentettek. Az INTELENCE-kezelést abba kell hagyni, ha súlyos bőrreakció jelentkezik. Korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre és a bőrreakciók fokozott kockázata nem zárható ki olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében NNRTI-khez társult bőrreakció előfordult. Ezen betegek esetén óvatosan kell eljárni, főleg ha kórtörténetükben súlyos, bőrt érintő gyógyszerreakció szerepel. Súlyos, néha fatális túlérzékenységi szindrómák eseteit - beleértve az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel kísért, gyógyszer okozta bőrkiütést (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS) és toxicus epidermalis necrolysist (TEN) is - jelentették etravirin alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A DRESS-szindrómát bőrkiütés, láz, eosinophilia és szisztémás érintettség (beleértve, de nem kizárólag a súlyos bőrkiütést vagy a láz, általános rossz közérzet, fáradtság, izom- vagy ízületi fájdalom, hólyagos kiütések, szájnyálkahártya-elváltozások, kötőhártya-gyulladás, hepatitis és eosinophilia) jellemzi. A tünetek rendszerint a kezelés 3-6. hete körül jelentkeznek és az esetek többségében kimenetelük a kezelés abbahagyását és kortikoszteroid terápia megkezdését követően kedvező. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha súlyos bőrkiütés vagy túlérzékenységi reakciók lépnek fel. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés során túlérzékenységi reakciót diagnosztizáltak, az INTELENCE alkalmazását azonnal abba kell hagyni. Az INTELENCE-kezelésnek a súlyos bőrkiütés megjelenését követő késedelmes abbahagyása életveszélyes reakciót eredményezhet. Azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciók miatt hagyták abba a kezelést, az INTELENCE terápiát nem szabad újrakezdeni. Bőrkiütés Etravirinnel összefüggésben kiütéseket jelentettek. A kiütés leggyakrabban enyhe vagy közepes súlyossági fokú volt, a kezelés második hetében jelentkezett, és nem volt gyakori a kezelés negyedik hetét követően. A kiütés legtöbbször magától javult, és általában 1-2 hét alatt elmúlt a kezelés folytatása mellett. Amikor INTELENCE-et nőknek írnak fel, a felíró orvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy a kiütés gyakorisága magasabb volt nőknél (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők Azoknak a gyermekeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettá(ka)t, a tabletta/tabletták folyadékban diszpergálhatók. Ezt csak akkor szabad mérlegelni, ha a gyermek valószínűleg a tabletta/tabletták teljes dózisát folyadékban oldva veszi be (lásd 4.2 és 6.6 pont). A túl alacsony expozíció és a virológiai válasz hiányának elkerülése érdekében a teljes dózis bevételének fontosságát ki kell hangsúlyozni a gyermek és a gondozója számára. Ha bármilyen kétség merül fel azzal kapcsolatban, hogy a gyermek a folyadékban diszpergált tabletta/tabletták teljes adagját be fogja venni, akkor mérlegelni kell egy másik antiretrovirális készítménnyel való kezelést. Idősek Az idős betegekkel kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak: a III. fázisú klinikai vizsgálatokban 6, legalább 65 éves és 53, 56-64 év közötti beteg kapott etravirint. Az 55 évnél idősebb betegeknél a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló volt a fiatalabb betegeknél megfigyeltekhez (lásd 4.2 és 5.2 pont). Terhesség Tekintettel a terhesség alatti emelkedett etravirin-expozícióra, elővigyázatosság szükséges azoknál a terhes betegeknél, akiknél egyidejűleg más gyógyszerek adására is szükség van, vagy olyan kísérőbetegségeik vannak, amelyek tovább növelhetik az etravirin-expozíciót. Egyidejű betegségekben szenvedő betegek Májkárosodás Az etravirin elsősorban a máj által metabolizálódik és eliminálódik, és erősen kötődik a plazmafehérjékhez. A kötésben nem lévő frakció expozíciójára gyakorolt hatások várhatóak (nem vizsgálták), és ezért óvatosság javasolt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén. Az etravirint nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegek esetén, ezért alkalmazása ebben a betegcsoportban nem ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont). HB-V (hepatitis B-vírus) vagy HCV- (hepatitis C-vírus) társfertőzés Gondos mérlegelés szükséges hepatitis B- vagy C-vírus-társfertőzésben szenvedő betegeknél, mert a jelenleg rendelkezésre álló adatok korlátozottak. A májenzimszintek emelkedésének esetleges fokozott kockázata nem zárható ki. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Immunreaktivációs szindróma Súlyosan immunhiányos, HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor gyulladásos reakció jelentkezhet tünetet nem okozó vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben és súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Idevágó példák a cytomegalovirus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén el kell kezdeni a kezelést. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont). Osteonecrosis Bár az etiológiát multifaktoriálisnak tekintik (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót, a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosis eseteket jelentettek, különösen előrehaladott HIV-betegségben szenvedő betegek és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápia esetén. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmat, az ízületek merevségét vagy mozgásnehezítettséget észlelnek. Gyógyszerkölcsönhatások Az etravirin és a tipranavir/ritonavir kombináció együttadása nem ajánlott az erőteljes farmakokinetikai interakció (az etravirin AUC 76%-kal csökken) miatt, ami jelentősen rontja az etravirinre adott virológiai választ. Az etravirin és daklatasvir, atazanavir/kobicisztát vagy darunavir/kobicisztát kombinációja nem javasolt (lásd 4.5 pont). A gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatos további információk a 4.5 pontban találhatók. Laktóz-intolerancia és laktázhiány INTELENCE 25 mg tabletta Minden tabletta 40 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. INTELENCE 100 mg tabletta Minden tabletta 160 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az INTELENCE kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Nem végeztek vizsgálatokat az INTELENCE gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásaira vonatkozólag. Mellékhatásokat, mint például aluszékonyság és vertigo jelentettek etravirinnel kezelt betegek esetén, amit figyelembe kell venni amikor a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit értékelik (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Nincsenek rendelkezésre álló adatok az etravirin tüneteket okozó túladagolására vonatkozóan, de az etravirin leggyakoribb mellékhatásai, mint kiütés, diarrhoea, hányinger és fejfájás lehetnek a leggyakrabban jelzett tünetek. Az etravirin túladagolásának nincs specifikus antidotuma. Az INTELENCE túladagolás kezelése átalános szupportív intézkedésekből áll, beleértve az életjelek monitorozását és a beteg klinikai státuszának megfigyelését. Mivel az etravirin erősen kötődik a plazmafehérjékhez, a dialízis valószínűleg nem eredményez lényeges hatóanyag-eltávolítást. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az etravirin-expozíciót befolyásoló gyógyszerek Az etravirin a CYP3A4, CYP2C9 és a CYP2C19 révén metabolizálódik, amit a metabolitok uridin-difoszfát glükuronoziltranszferáz (uridine diphosphate glucuronosyl transferase - UDPGT) általi glükuronidációja követ. A CYP3A4-et, CYP2C9-et vagy a CYP2C19-et serkentő gyógyszerek fokozhatják az etravirin clearance-ét, ezáltal csökkent etravirin plazmakoncentrációt eredményezve. Az etravirin együttadása CYP3A4-et, CYP2C9-et vagy a CYP2C19-et gátló gyógyszerekkel csökkentheti az etravirin clearance-ét és az etravirin emelkedett plazmaszintjét eredményezheti. Gyógyszerek, melyeket az etravirin használata befolyásol Az etravirin a CYP3A4 gyenge induktora. Az etravirin együttadása elsősorban a CYP3A4 révén metabolizálódó gyógyszerekkel ezen gyógyszerek csökkent plazmaszintjét eredményezheti, mely csökkentheti vagy rövidítheti terápiás hatásukat. Az etravirin a CYP2C9 és a CYP2C19 gyenge inhibitora. Az etravirin a P-glikoproteinnek is gyenge inhibitora. Együttadása elsősorban CYP2C9 vagy CYP2C19 révén metabolizálódó vagy P-glikoprotein által transzportálódó gyógyszerekkel ezen gyógyszerek emelkedett plazmaszintjét eredményezheti, mely fokozhatja vagy meghosszabbíthatja terápiás hatásukat vagy megváltoztathatja nemkívánatos hatásaik megjelenési módját. Válogatott antiretrovirális szerekkel és nem antriretrovirális gyógyszerekkel való ismert és elméleti interakciók az 1. táblázatban vannak felsorolva. A táblázat nem teljes. Interakciós táblázat Az etravirin és az együttadott gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat a 2. táblázat tartalmazza (növekedés "^", csökkenés "ˇ", nincs változás "-", nem végezték el "ND", konfidenciaintervallum "CI"). 2. táblázat: Interakciók más gyógyszerekkel és adagolási ajánlások Gyógyszerek terápiás csoport szerint Hatás a gyógyszerszintre Legkisebb négyzetek átlagarány (90%-os CI; 1,00 = Nincs hatás) Ajánlások az együttadásra vonatkozóan FERTŐZÉS ELLENI GYÓGYSZEREK Antiretrovirális szerek NRTI-k didanozin 400 mg naponta egyszer didanozin AUC - 0,99 (0,79-1,25) Cmin ND Cmax - 0,91 (0,58-1,42) etravirin AUC - 1,11 (0,99-1,25) Cmin - 1,05 (0,93-1,18) Cmax - 1,16 (1,02-1,32) Nem észleltek jelentős hatást a didanozin és az etravirin farmakokinetikai paramétereiben. Az INTELENCE és a didanozin dózismódosítás nélkül is alkalmazható együtt. Tenofovir-dizoproxil 245 mg naponta egyszerb tenofovir AUC - 1,15 (1,09-1,21) Cmin ^ 1,19 (1,13-1,26) Cmax ^ 1,15 (1,04-1,27) etravirin AUC ˇ 0,81 (0,75-0,88) Cmin ˇ 0,82 (0,73-0,91) Cmax ˇ 0,81 (0,75-0,88) Nem észleltek jelentős hatást a tenofovir és az etravirin farmakokinetikai paramétereiben. Az INTELENCE és a tenofovir dózismódosítás nélkül is alkalmazható együtt. egyéb NRTI-k Nem vizsgálták, de az egyéb NRTI-k (pl, abakavir, emtricitabin, lamivudin, stavudin és zidovudin) elsődleges, renális kiürülése miatt interakció nem várható. Az INTELENCE alkalmazható ezekkel a NRTI-kkel együtt adagmódosítás nélkül. NNRTI-k efavirenz nevirapin rilpivirin Két NNRTI kombinációja nem bizonyult előnyösnek. Az etravirin egyidejű adása efavirenzzel vagy nevirapinnal az etravirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését és az etravirin terápiás hatásának megszűnését eredményezheti. Az etravirin egyidejű adása rilpivirinnel a rilpivirin plazmakoncentrációjának csökkenését és a rilpivirin terápiás hatásának megszűnését eredményezheti. Az INTELENCE együttadása egyéb NNRTI-kel nem ajánlott. HIV proteázgátlók (PI-k) -nem hatásfokozott (azaz alacsony dózisú ritonavir együttadása nélkül) indinavir Az etravirin egyidejű adása indinavirral az indinavir plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését és az indinavir terápiás hatásának megszűnését eredményezheti. Az INTELENCE együttadása indinavirral nem ajánlott. HIV PI-k - hatásfokozó alacsony dózisú ritonavirral együtt atazanavir/ritonavir 300/100 mg naponta egyszer atazanavir AUC ˇ 0,86 (0,79-0,93) Cmin ˇ 0,62 (0,55-0,71) Cmax - 0,97 (0,89-1,05) etravirin AUC ^ 1,30 (1,18-1,44) Cmin ^ 1,26 (1,12-1,42) Cmax ^ 1,30 (1,17-1,44) Az INTELENCE atazanavir/ritonavir kombinációval együtt adagmódosítás nélkül alkalmazható. darunavir/ritonavir 600/100 mg naponta kétszer darunavir AUC - 1,15 (1,05-1,26) Cmin - 1,02 (0,90-1,17) Cmax - 1,11 (1,01-1,22) etravirin AUC ˇ 0,63 (0,54-0,73) Cmin ˇ 0,51 (0,44-0,61) Cmax ˇ 0,68 (0,57-0,82) Az INTELENCE és a darunavir/ritonavir kombináció dózismódosítás nélkül is alkalmazható együtt (lásd még 5.1 pont). fozamprenavir/ ritonavir 700/100 mg naponta kétszer amprenavir AUC ^ 1,69 (1,53-1,86) Cmin ^ 1,77 (1,39-2,25) Cmax ^ 1,62 (1,47-1,79) etravirin AUC -a Cmin -a Cmax -a Az amprenavir/ritonavir és a fozamprenavir/ritonavir kombináció adagjának csökkentésére lehet szükség az INTELENCE-szel való együttadáskor. Dózismódosítás esetén a belsőleges oldat alkalmazása megfontolható. lopinavir/ritonavir (tabletta) 400/100 mg naponta kétszer lopinavir AUC - 0,87 (0,83-0,92) Cmin ˇ 0,80 (0,73-0,88) Cmax - 0,89 (0,82-0,96) etravirin AUC ˇ 0,65 (0,59-0,71) Cmin ˇ 0,55 (0,49-0,62) Cmax ˇ 0,70 (0,64-0,78) Az INTELENCE és a lopinavir/ritonavir kombináció dózismódosítás nélkül is alkalmazható együtt. szakvinavir/ritonavir 1000/100 mg naponta kétszer szakvinavir AUC - 0,95 (0,64-1,42) Cmin ˇ 0,80 (0,46-1,38) Cmax - 1,00 (0,70-1,42) etravirin AUC ˇ 0,67 (0,56-0,80) Cmin ˇ 0,71 (0,58-0,87) Cmax ˇ 0,63 (0,53-0,75) Az INTELENCE és a szakvinavir/ritonavir kombináció dózismódosítás nélkül is alkalmazható együtt. tipranavir/ritonavir 500/200 mg naponta kétszer tipranavir AUC ^ 1,18 (1,03-1,36) Cmin ^ 1,24 (0,96-1,59) Cmax ^ 1,14 (1,02-1,27) etravirin AUC ˇ 0,24 (0,18-0,33) Cmin ˇ 0,18 (0,13-0,25) Cmax ˇ 0,29 (0,22-0,40) Az INTELENCE együttadása tipranavir/ritonavir kombinációval nem ajánlott (lásd 4.4 pont). HIV PI-k - hatásfokozó kobicisztáttal együtt Atazanavir/kobicisztát Darunavir/ kobicisztát Nem vizsgálták. Etravirin és atazanavir/kobicisztát vagy darunavir/kobicisztát együttadása csökkentheti a PI és/vagy kobicisztát plazmakoncentrációkat, ami a terápiás hatás csökkenését és rezisztencia kialakulását eredményezheti. INTELENCE és atazanavir/kobicisztát vagy darunavir/kobicisztát együttadása nem javasolt. CCR5 antagonisták maravirok 300 mg naponta kétszer maravirok/darunavir/ ritonavir 150/600/100 mg naponta kétszer maravirok AUC ˇ 0,47 (0,38-0,58) Cmin ˇ 0,61 (0,53-0,71) Cmax ˇ 0,40 (0,28-0,57) etravirin AUC - 1,06 (0,99-1,14) Cmin - 1,08 (0,98-1,19) Cmax - 1,05 (0,95-1,17) maravirok* AUC ^ 3,10 (2,57-3,74) Cmin ^ 5,27 (4,51-6,15) Cmax ^ 1,77 (1,20-2,60) * összehasonlítva 150 mg naponta kétszer maravirokkal A maravirok ajánlott adagja INTELENCE-szel és egy PI-ral történő kombináció esetén 150 mg naponta kétszer, kivéve a fozamprenavir/ritonavirt, ami maravirokkal nem javasolt. Az INTELENCE adagjának módosítása nem szükséges. Lásd még 4.4 pont. Fúziógátlók enfuvirtid 90 mg naponta kétszer etravirin* AUC -a C0h -a Enfuvirtid koncentrációkat nem vizsgáltak és hatás nem várható. * populációs farmakokinetikai elemzések alapján Interakció sem az INTELENCE-nél sem az enfuvirtidnél nem várható együttadásuk esetén. Integráz lánctranszfer gátlók dolutegravir 50 mg naponta egyszer dolutegravir + darunavir/ritonavir 50 mg naponta egyszer + 600/100 mg naponta kétszer dolutegravir + lopinavir/ritonavir 50 mg naponta egyszer + 400/100 mg naponta kétszer dolutegravir AUC ˇ 0,29 (0,26-0,34) Cmin ˇ 0,12 (0,09-0,16) Cmax ˇ 0,48 (0,43-0,54) etravirin AUC -a Cmin -a Cmax -a dolutegravir AUCˇ 0,75 (0,69-0,81) Cmin ˇ 0,63 (0,52-0,77) Cmax ˇ 0,88 (0,78-1,00) etravirin AUC -a Cmin -a Cmax -a dolutegravir AUC- 1,11(1,02-1,20) Cmin ^ 1,28 (1,13-1,45) Cmax - 1,07 (1,02-1,13) etravirin AUC -a Cmin -a Cmax -a Az etravirin szignifikánsan csökkentette a dolutegravir plazmakoncentrációját. Az etravirin dolutegravir plazmakoncentrációra kifejtett hatását mérsékelte a darunavir/ritonavir vagy lopinavir/ritonavir egyidejű adása, és ez a mérséklés várható atazanavir/ritonavir esetén is. Az INTELENCE dolutegravirral kizárólag atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir vagy lopinavir/ritonavir egyidejű alkalmazása esetén adható. Ez a kombinált kezelés adagmódosítás nélkül alkamazható. raltegravir 400 mg naponta kétszer raltegravir AUC ˇ 0,90 (0,68-1,18) Cmin ˇ 0,66 (0,34-1,26) Cmax ˇ 0,89 (0,68-1,15) etravirin AUC - 1,10 (1,03-1,16) Cmin - 1,17 (1,10-1,26) Cmax - 1,04 (0,97-1,12) Az INTELENCE és a raltegravir dózismódosítás nélkül is alkalmazható együtt. ANTIARITMIÁS SZEREK digoxin 0,5 mg egyszeri adag digoxin AUC ^ 1,18 (0,90-1,56) Cmin ND Cmax ^ 1,19 (0,96-1,49) Az INTELENCE és a digoxin dózismódosítás nélkül is alkalmazható. A digoxinszint monitorozása javasolt, ha a digoxint INTELENCE-szel kombinálják. amiodaron bepridil dizopiramid flekainid lidokain (szisztémás) mexiletin propafenon kinidin Nem vizsgálták. Az INTELENCE várhatóan csökkenti ezen antiarrhythmiás szerek plazmakoncentrációját. Óvatosság szükséges és lehetőség szerint az antiarrhythmiás szerek terápiás koncentrációjának monitorozása ajánlott INTELENCE-szel való együttadás során. ANTIBIOTIKUMOK azitromicin Nem vizsgálták. Az azitromicin biliáris eliminációs útja alapján az azitromicin és az INTELENCE között gyógyszerinterakciók nem várhatók. Az INTELENCE és az azitromicin dózismódosítás nélkül is alkalmazható. klaritromicin 500 mg naponta kétszer klaritromicin AUC ˇ 0,61 (0,53-0,69) Cmin ˇ 0,47 (0,38-0,57) Cmax ˇ 0,66 (0,57-0,77) 14-OH-klaritromicin AUC ^ 1,21 (1,05-1,39) Cmin - 1,05 (0,90-1,22) Cmax ^ 1,33 (1,13-1,56) etravirin AUC ^ 1,42 (1,34-1,50) Cmin ^ 1,46 (1,36-1,58) Cmax ^ 1,46 (1,38-1,56) Az etravirin csökkentette a klaritromicin-expozíciót, az aktív metabolit 14-OH-klaritromicin koncentrációja azonban emelkedett. Mivel a 14-OH-klaritromicin aktivitása Mycobacterium avium complex-szel (MAC) szemben kisebb, ezen kórokozóval szemben az összhatás megváltozhat, ezért a MAC kezelésére a klaritromicin-kezelés alternatíváját meg kell fontolni. ANTIKOAGULÁNSOK warfarin Nem vizsgálták. Az etravirin várhatóan emeli a warfarin plazmakoncentrációját. Warfarin és INTELENCE együttadása során a nemzetközi normalizált ráta (INR - international normalised ratio) monitorozása ajánlott. ANTIKONVULZÍV SZEREK karbamazepin fenobarbitál fenitoin Nem vizsgálták. A karbamazepin, a fenobarbitál és a fenitoin várhatóan csökkenti az etravirin plazmaszintjét. Az együttadás nem ajánlott. ANTIFUNGÁLIS SZEREK flukonazol 200 mg egyszer reggel flukonazol AUC - 0,94 (0,88-1,01) Cmin - 0,91 (0,84-0,98) Cmax - 0,92 (0,85-1,00) etravirin AUC ^ 1,86 (1,73-2,00) Cmin ^ 2,09 (1,90-2,31) Cmax ^ 1,75 (1,60-1,91) Az INTELENCE és a flukonazol adagmódosítás nélkül adhatók együtt. itrakonazol ketokonazol pozakonazol Nem vizsgálták. A pozakonazol a CYP3A4 erős gátlója és növelheti az etravirin plazmaszintjét. Az itrakonazol és a ketokonazol a CYP3A4 erős gátlói és szubsztrátjai. Itrakonazol vagy ketokonazol és etravirin egyidejű szisztémás adása emelheti az etravirin plazmaszintjét. Egyidejűleg az etravirin csökkentheti az itrakonazol vagy a ketokonazol plazmaszintjét. Az INTELENCE és ezek az antifungális szerek adagmódosítás nélkül adhatók együtt. vorikonazol 200 mg naponta kétszer vorikonazol AUC ^ 1,14 (0,88-1,47) Cmin ^ 1,23 (0,87-1,75) Cmax ˇ 0,95 (0,75-1,21) etravirin AUC ^ 1,36 (1,25-1,47) Cmin ^ 1,52 (1,41-1,64) Cmax ^ 1,26 (1,16-1,38) Az INTELENCE és a vorikonazol adagmódosítás nélkül adhatók együtt. MALÁRIAELLENES SZEREK artemeter/ lumefantrin 80/480 mg, 6 adag: 0., 8., 24., 36., 48. és 60. órában artemeter AUC ˇ 0,62 (0,48-0,80) Cmin ˇ 0,82 (0,67-1,01) Cmax ˇ 0,72 (0,55-0,94) dihidroartemizinin AUC ˇ 0,85 (0,75-0,97) Cmin ˇ 0,83 (0,71-0,97) Cmax ˇ 0,84 (0,71-0,99) lumefantrin AUC ˇ 0,87 (0,77-0,98) Cmin - 0,97 (0,83-1,15) Cmax - 1,07 (0,94-1,23) etravirin AUC - 1,10 (1,06-1,15) Cmin - 1,08 (1,04-1,14) Cmax - 1,11 (1,06-1,17 A maláriaellenes válasz szoros monitorozása szükséges az INTELENCE és artemeter/lumefantrin együttadása esetén, mivel az artemeter és aktív metabolitja, a dihidroartemizinin expozíció jelentős csökkenését figyelték meg, és ez csökkent maláriaellenes hatást eredményezhet. Az INTELENCE adagját módosítani nem szükséges. ANTIMYCOBACTERIALIS SZEREK rifampicin rifapentin Nem vizsgálták. A rifampicin és a rifapentin várhatóan csökkenti az etravirin plazmaszintjét. Az INTELENCE-et hatásfokozott proteázgátlókkal kombinációban kell alkalmazni. A rifampicin és a hatásfokozott proteázgátlók kombinációja ellenjavallt. Az együttadás nem ajánlott. rifabutin 300 mg naponta egyszer Hozzáadott hatásfokozott proteázgátlóval: Interakciós vizsgálatot nem végeztek. Korábbi adatok alapján az etravirin-expozíció csökkenése, míg a rifabutin- és főleg a 25-Odezacetil-rifabutin-expozíció növekedése várható. Hozzáadott hatásfokozott proteázgátló nélkül (az etravirin ajánlott javallataitól eltérően): rifabutin AUC ˇ 0,83 (0,75-0,94) Cmin ˇ 0,76 (0,66-0,87) Cmax ˇ 0,90 (0,78-1,03) 25-O-dezacetil-rifabutin AUC ˇ 0,83 (0,74-0,92) Cmin ˇ 0,78 (0,70-0,87) Cmax ˇ 0,85 (0,72-1,00) etravirin AUC ˇ 0,63 (0,54-0,74) Cmin ˇ 0,65 (0,56-0,74) Cmax ˇ 0,63 (0,53-0,74) A proteázgátlóval hatásfokozott INTELENCE és rifabutin kombinációja a csökkent etravirin-expozíció, valamint a fokozott rifabutinés 25-O-dezacetil-rifabutinexpozíciók kockázata miatt óvatosan alkalmazandó. A virológiai válasz és a rifabutinnal összefüggő mellékhatások gondos megfigyelése ajánlott. Kérjük, a rifabutin adagjának módosításával kapcsolatban olvassa el a hozzáadott hatásfokozott proteázgátló alkalmazási előírását. BENZODIAZEPINEK diazepám Nem vizsgálták. Az etravirin várhatóan növeli a diazepám plazmaszintjét. A diazepám alternatívái megfontolandóak. KORTIKOSZTEROIDOK dexametazon (szisztémás) Nem vizsgálták. A dexametazon várhatóan csökkenti az etravirin plazmaszintjét. A szisztémás dexametazont óvatosan kell alkalmazni vagy alternatíváit meg kell fontolni, főként krónikus alkalmazás esetén. ÖSZTROGÉN-ALAPÚ FOGAMZÁSGÁTLÓK etinilösztradiol 0,035 mg naponta egyszer noretindron 1 mg naponta egyszer etinilösztradiol AUC ^ 1,22 (1,13-1,31) Cmin - 1,09 (1,01-1,18) Cmax ^ 1,33 (1,21-1,46) noretindron AUC - 0,95 (0,90-0,99) Cmin ˇ 0,78 (0,68-0,90) Cmax - 1,05 (0,98-1,12) etravirin AUC -a Cmin -a Cmax -a INTELENCE és ösztrogén és/vagy progeszteron alapú fogamzásgátlók adagmódosítás nélkül adhatók együtt. HEPATITIS C-VIRUS (HCV) KÖZVETLENÜL HATÓ VIRUSELLENES SZEREK ribavirin Nem vizsgálták, de a ribavirin renális eliminációs útja alapján interakció nem várható. Az INTELENCE és a ribavirin kombinációja adagmódosítás nélkül adható. daklatasvir Nem vizsgálták. Az etravirin daklatasvirrel történő együttadása csökkentheti a daktalasvir koncentrációit. Az INTELENCE daklatasvirrel történő együttadása nem javasolt. elbasvir/grazoprevir Nem vizsgálták. Az etravirin és elbasvir/grazoprevir együttadása csökkentheti az elbasvir és grazoprevir koncentrációit, ami az elbasvir/grazoprevir csökkent terápiás hatásához vezet. Az együttadás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK orbáncfű (Hypericum perforatum) Nem vizsgálták. Az orbáncfű várhatóan csökkenti az etravirin plazmaszintjét. Az együttadás nem ajánlott. HMG-CoA-REDUKTÁZ GÁTLÓK atorvasztatin 40 mg naponta egyszer atorvasztatin AUC ˇ 0,63 (0,58-0,68) Cmin ND Cmax ^ 1,04 (0,84-1,30) 2-OH- atorvasztatin AUC ^ 1,27 (1,19-1,36) Cmin ND Cmax ^ 1,76 (1,60-1,94) Etravirin AUC - 1,02 (0,97-1,07) Cmin - 1,10 (1,02-1,19) Cmax - 0,97 (0,93-1,02) INTELENCE és atorvasztatin kombinációja adagmódosítás nélkül adható, azonban az atorvasztatin adagjának módosítására a klinikai válasz alapján szükség lehet. fluvasztatin lovasztatin pravasztatin roszuvasztatin szimvasztatin Nem vizsgálták. Pravasztatin és etravirin között interakció nem várható. A lovasztatin, a roszuvasztatin és a szimvasztatin CYP3A4 szubsztrátok és együttadásuk etravirinnel a HMG-CoA-reduktáz gátlók alacsonyabb plazmaszintjét eredményezheti. A fluvasztatin és a roszuvasztatin a CYP2C9 révén metabolizálódik és együttadása etravirinnel a HMG-CoA-reduktáz gátlók magasabb plazmaszintjét eredményezheti. Ezen HMG-CoA-reduktáz gátlók adagjának módosítása szükséges lehet. H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK ranitidin 150 mg naponta kétszer etravirin AUC ˇ 0,86 (0,76-0,97) Cmin ND Cmax ˇ 0,94 (0,75-1,17) Az INTELENCE adagmódosítás nélkül adható együtt H2-receptor antagonistákkal. IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK ciklosporin szirolimusz takrolimusz Nem vizsgálták. Az etravirin várhatóan csökkenti a ciklosporin, a szirolimusz és a takrolimusz plazmaszintjét. Az INTELENCE óvatosan adandó szisztémás immunszupresszánsokkal egyidejűleg, mert együttadása befolyásolhatja a ciklosporin, a szirolimusz és a takrolimusz plazmaszintjét. OPIOID FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK metadon az egyes adagok 60 mg és 130 mg között változnak naponta egyszer R(-) metadon AUC - 1,06 (0,99-1,13) Cmin - 1,10 (1,02-1,19) Cmax - 1,02 (0,96-1,09) S(+) metadon AUC - 0,89 (0,82-0,96) Cmin - 0,89 (0,81-0,98) Cmax - 0,89 (0,83-0,97) etravirin AUC -a Cmin -a Cmax -a Az INTELENCE együttadása során vagy azt követően a klinikai státusz alapján nem volt szükség a metadon adagolásának módosítására. 5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ-GÁTLÓK (PDE-5) szildenafil 50 mg egyszeri adagja tadalafil vardenafil szildenafil AUC ˇ 0,43 (0,36-0,51) Cmin ND Cmax ˇ 0,55 (0,40-0,75) N-dezmetil-szildenafil AUC ˇ 0,59 (0,52-0,68) Cmin ND Cmax ˇ 0,75 (0,59-0,96) A PDE-5 gátlók és az INTELENCE egyidejű adása a PDE-5 gátló dózisának módosítását igényelheti a kívánt klinikai hatás eléréséhez. VÉRLEMEZKE AGGREGÁCIÓ GÁTLÓK klopidogrél In vitro adatok azt mutatják, hogy az etravirinnek CYP2C19-et gátló tulajdonságai vannak. Emiatt lehetséges, hogy in vivo az etravirin a CYP2C19 ilyen típusú gátlásával gátolhatja a klopidogrél aktív metabolittá történő metabolizmusát. Ennek az interakciónak a klinikai jelentősége nem bizonyított. Elővigyázatosságból nem ajánlott az etravirin és a klopidogrél egyidejű alkalmazása. PROTONPUMPA GÁTLÓK omeprazol 40 mg naponta egyszer etravirin AUC ^ 1,41 (1,22-1,62) Cmin ND Cmax ^ 1,17 (0,96-1,43) Az INTELENCE adagmódosítás nélkül adható együtt protonpumpa gátlókkal. SZELEKTÍV SZEROTONIN REUPTAKE-GÁTLÓK (selective serotonine reuptake inhibitor -SSRI) paroxetin 20 mg naponta egyszer paroxetin AUC - 1,03 (0,90-1,18) Cmin ˇ 0,87 (0,75-1,02) Cmax - 1,06 (0,95-1,20) etravirin AUC - 1,01 (0,93-1,10) Cmin - 1,07 (0,98-1,17) Cmax - 1,05 (0,96-1,15) Az INTELENCE adagmódosítás nélkül adható együtt paroxetinnel. a Az összehasonlítás korábbi vizsgálatok eredményein alapul. b A vizsgálatot napi egyszeri 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumaráttal végezték. Megjegyzés: A gyógyszerinterakciós vizsgálatok során különböző etravirin gyógyszerformulákat és/vagy adagokat alkalmaztak, melyek hasonló expozíciókat eredményeztek, ezért az egyik gyógyszerformula interakciói vonatkoznak a többire is. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az etravirinnel kapcsolatban leggyakrabban (gyakoriság ? 10%) jelentett, bármilyen erősségű mellékhatás a kiütés, a hasmenés, a hányinger és a fejfájás volt. A III. fázisú vizsgálatokban a bármilyen mellékhatás miatti kezelésmegszakítás aránya 7,2% volt az etravirint kapó betegek körében. A leggyakoribb kezelésmegszakítást eredményező mellékhatás a kiütés volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az etravirinnel kezelt betegek körében jelentett mellékhatásokat a 3. táblázat összegzi. A mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint csoportosítva vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). 3. táblázat: A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően etravirinnel megfigyelt mellékhatások Szervrendszer Gyakorisági kategória Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek gyakori thrombocytopenia, anaemia, csökkent neutrofilek nem gyakori csökkent fehérvérsejtszám Immunrendszeri betegségek és tünetek gyakori gyógyszer-túlérzékenység nem gyakori immunreaktivációs szindróma Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek gyakori diabetes mellitus, hyperglykaemia, hypercholesterinaemia, emelkedett alacsony sűrűségű lipoproteinszint (low density lipoprotein - LDL), hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia, dyslipidaemia, anorexia Pszichiátriai kórképek gyakori szorongás, álmatlanság, alvászavarok nem gyakori zavart elmeállapot, dezorientáció, rémálmok, idegesség, szokatlan álmok Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori fejfájás gyakori perifériás neuropathia, paraesthesia, hypaesthesia, amnesia, aluszékonyság nem gyakori convulsio, ájulás, tremor, hypersomnia, figyelemzavar Szembetegségek és szemészeti tünetek gyakori homályos látás A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei nem gyakori vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek gyakori myocardialis infarctus nem gyakori pitvarfibrilláció, angina pectoris Érbetegségek és tünetek gyakori hypertonia ritka haemorrhagiás strokea Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek gyakori terhelésre jelentkező dyspnoe nem gyakori bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori hasmenés, hányinger gyakori gastrooesophagealis reflux betegség, hányás, hasi fájdalom, haspuffadás, flatulencia, gastritis, székrekedés, szájszárazság, stomatitis, emelkedett lipázszint, a vér amilázszintének emelkedése nem gyakori pancreatitis, haematemesis, öklendezés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek gyakori emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) [alanin-aminotranszferázszint - ALT], emelkedett glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT) [aszpartát-aminotranszferázszint - AST] nem gyakori hepatitis, steatosis hepatitis, cytolyticus hepatitis, hepatomegalia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei nagyon gyakori kiütés gyakori éjszakai izzadás, száraz bőr, prurigo nem gyakori angioneuroticus oedemaa, arcduzzanat, hyperhidrosis, ritka Stevens-Johnson-szindrómaa, erythema multiformea nagyon ritka toxicus epidermalis necrolysisa, DRESSb Vese- és húgyúti betegségek és tünetek gyakori veseelégtelenség, emelkedett kreatininszint a vérben A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nem gyakori gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakori fáradtság nem gyakori lassú felfogás a Ezeket a mellékhatásokat a DUET-1 és DUET-2 klinikai vizsgálatokon túl egyéb klinikai vizsgálatokban figyelték meg. b Ezeket a mellékhatásokat az etravirin forgalomba hozatalát követően azonosították. Kiválasztott mellékhatások leírása Kiütés A kiütés leggyakrabban enyhe-közepes fokú volt, általában macularis-maculopapularis vagy erythematosus, főként a terápia második hetében jelentkezett, és a 4. hét után nem volt gyakori. A kiütés legtöbbször magától javult, és általában 1-2 hét alatt elmúlt a terápia folytatása mellett (lásd 4.4 pont). A kiütés gyakorisága a DUET-vizsgálatokban az etravirin-karon nagyobb volt nőknél, mint férfiaknál (?2-es súlyossági fokú kiütést jelentettek 9/60 [15,0%] esetben nőknél vs. 51/539 [9,5%] esetben férfiaknál; a kezelés megszakítását kiütés miatt 3/60 [5,0%] esetben nőknél vs. 10/539 [1,9%] esetben férfiaknál) jelentettek (lásd 4.4 pont). A súlyosság vagy a kiütés miatti kezelésmegszakítás tekintetében nem volt a nemek közt különbség. A klinikai adatok korlátozottak, és a bőrreakciók fokozott kockázata nem zárható ki olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében NNRTI-hez társult bőrreakció előfordult (lásd 4.4 pont). Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányos, HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor tünetet nem okozó vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben gyulladásos reakció jelentkezhet. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosis eseteit jelentették, főként az általánosan elfogadott kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, előrehaladott HIV-betegség vagy tartós kombinációs antiretrovirális terápia esetén. Gyakorisága ismeretlen (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők (1 - <18 éves) Gyermekeknél és serdülőknél a biztonságossági értékelés két egykaros vizsgálaton alapul. A PIANO (TMC125-C213) egy II. fázisú vizsgálat, melyben 101, korábban antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1-fertőzött, 6 éves és 18 évesnél fiatalabb életkor közötti gyermekgyógyászati beteg kapott INTELENCE-t, más antiretrovirális szerekkel kombinálva. A TMC125-C234/IMPAACT P1090 egy I/II. fázisú vizsgálat, melyben 26, korábban antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1-fertőzött, 1 éves és 6 évesnél fiatalabb életkor közötti gyermekgyógyászati beteg kapott INTELENCE-t, más antiretrovirális szerekkel kombinálva (lásd 5.1 pont). A PIANO- és a TMC125-C234/IMPAACT P1090-vizsgálatban a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága gyermekeknél hasonló volt a felnőttekéhez. A PIANO-vizsgálatban a kiütést gyakrabban jelentették nőknél, mint férfiaknál (?2-es súlyossági fokú kiütést jelentettek 13/64 [20,3%] esetben nőknél vs. 2/37 [5,4%] esetben férfiaknál; a kezelés megszakítását kiütés miatt 4/64 [6,3%] esetben nőknél vs. 0/37 [0%] férfiaknál) jelentettek (lásd 4.4 pont). A kiütés leggyakrabban enyhe-közepes súlyossági fokú, macularis/papularis típusú volt valamint a kezelés második hetében jelentkezett. A kiütés legtöbbször magától javult, és általában 1 héten belül elmúlt a terápia folytatása mellett. Egy, a forgalomba hozatalt követő, retrospektív kohorsz vizsgálatban, ami HIV-1-fertőzött, más HIV-1-retrovírus elleni szerek mellett etravirint kapó gyermekeknél és serdülőknél (n= 182) az etravirin hosszú távú biztonságossági profiljának bizonyítását célozta, a Stevens-Johnson-szindrómát magasabb előfordulási gyakorisággal (1%) jelentették, mint amiről a felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokban számoltak be (< 0,1%). Egyéb különleges betegcsoportok Hepatitis B- és/vagy hepatitis C-vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek A DUET-1 és DUET-2 vizsgálatok összesített értékelésében a hepaticus események előfordulása gyakoribbnak tűnt az etravirinnel kezelt, társfertőzésben szenvedő betegeknél, mint a placebocsoport társfertőzésben szenvedő betegeinél. Az INTELENCE-et ezeknek a betegeknek óvatosan kell adni (lásd még 4.4 és 5.2 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók, ATC kód: J05AG04. Hatásmechanizmus Az etravirin az 1-es típusú humán immundeficiencia vírus (HIV-1) NNRTI-je. Az etravirin közvetlenül a reverz transzkriptázhoz kötődik és gátolja az RNS-függő és a DNS-függő DNSpolimeráz aktivitását az enzim katalitikus helyének roncsolásával. In vitro antivirális aktivitás Az etravirin aktivitást mutat a vad típusú HIV-1 ellen T-sejt vonalakban és elsődleges sejtekben 0,9 és 5,5 nM között változó medián EC50 értékekkel. Az etravirin aktivitást mutat az M-csoportú HIV-1 ellen (A-, B-, C-, D-, E-, F- és G-altípus) 0,3 és 1,7 nM közé eső EC50 értékekkel és az Ocsoportú HIV-1 elsődleges izolátumok ellen, 11,5-től 21,7 nM-ig terjedő EC50 értékkel. Bár az etravirin aktivitást mutat a vad típusú HIV-2-vel szemben in vitro 5,7-től 7,2 ?M-ig terjedő medián EC50 értékekkel, a HIV-2 fertőzés etravirinnel történő kezelése klinikai adatok hiányában nem ajánlott. Az etravirin megtartja aktivitását a nukleozid reverz transzkriptáz- és/vagy proteázgátlóval szemben rezisztens HIV-1 vírustörzsekkel szemben. Mindezeken túl az etravirin a 6171 NNRTI-rezisztens klinikai izolátumok 60%-ával szemben EC50? 3-as változási értéket (FC - fold change) mutatott. Rezisztencia Az etravirin hatásosságát a kiindulási NNRTI rezisztencia függvényében főleg az etravirin darunavir/ritonavir kombinációjában vizsgálták (DUET-1 és DUET-2). Hatásfokozott proteázgátlók, mint a darunavir/ritonavir, a rezisztenciával szembeni nagyobb ellenállást mutatnak más antiretrovirális gyógyszercsaládokhoz képest. Az etravirin csökkent hatásosságának határértékei akkor érvényesek (> 2 etravirinhez társult mutáció kiinduláskor, lásd a klinikai vizsgálatok eredményeire vonatkozó részt), amikor az etravirint hatásfokozott proteázgátlókkal együtt alkalmazzák. Ez a határérték kisebb lehet akkor, ha az antriretrovirális kombinációs kezelés hatásfokozott proteázgátlót nem tartalmaz. A III. fázisú DUET-1 és DUET-2 vizsgálatokban az etravirin-tartalmú kezelési sémára vírus változás miatti terápiás sikertelenséggel reagáló betegekben előforduló leggyakoribb mutációk a V108I, V179F, V179I, Y181C és Y181I voltak, amelyek rendszerint többszörös, más NNRTI rezisztenciával összefüggő mutáció (resistance-associated mutation - RAM) hátterében jelentkeztek. Az összes többi vizsgálatban, amit etravirinnel HIV-1-fertőzött betegeken végeztek, leggyakrabban a következő mutációk jelentkeztek: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C és H221Y. Keresztrezisztencia Az etravirin tartalmú kezelési séma vírus változás miatti terápiás sikertelensége után a betegek kezelése efavirenzzel és/vagy nevirapinnal nem ajánlott. Klinikai hatásosság és biztonságosság Előzőleg már kezelt felnőtt betegek Pivotális vizsgálatok Az etravirin hatásosságának bizonyítéka 2, III. fázisú vizsgálat, a DUET-1 és DUET-2 48 hetes adatain alapul. Ezek a vizsgálatok azonos elrendezésűek voltak, és az etravirin mindkét vizsgálatban hasonló hatásosságot mutatott. Az alábbi eredmények a két vizsgálatból összesített adatok. Vizsgálati jellemzők - Elrendezés: randomizált (1:1), kettős vak, placebokontrollos. - Kezelés: etravirin vs placebo; darunavir/ritonavirt (DRV/rtv), a vizsgáló által választott N(t)RTI-ket és opcionálisan enfuvirtidet (ENF) tartalmazó háttérkezelés (background regimen BR) mellett. - Fő beválasztási kritériumok: • szűréskor a plazma HIV-1 vírusterhelése > 5000 HIV-1 RNS kópia/ml, • egy vagy több NNRTI rezisztenciával összefüggő mutáció (RAM) szűréskor vagy egy korábbi genotipizálásból (azaz archivált rezisztencia), ? szűréskor három vagy több elsődleges PI mutáció, • legalább 8 hete stabil antiretrovirális kezelés. - Stratifikáció: a randomizációt a háttérkezelésben tervezett ENF-felhasználás, az előzetes darunavir használat, valamint a szűréskor mért vírusterhelés szerint stratifikálták. - A virológiai választ a bizonyítottan kimutathatatlan vírusterhelés (< 50 HIV-1 RNS kópia/ml) elérésében határozták meg. A hatásossági eredmények összefoglalója 4. táblázat: A DUET-1 és DUET-2 vizsgálatok összesített 48 hetes eredményei Etravirin + BR N = 599 Placebo + BR N = 604 Kezelések közti különbség (95%-os CI) Kiindulási jellemzők Medián plazma HIV-1 RNS 4,8 log10 kópia/ml 4,8 log10 kópia/m l Medián CD4-sejtszám 99 × 106 sejt/l 109 × 106 sejt/l Kimenetel Bizonyítottan kimutathatatlan vírusterhelés (< 50 HIV-1 RNS kópia/ml)a n (%) Összesen 363 (60,6%) 240 (39,7%) 20,9% (15,3%; 26,4%)d de novo ENF 109 (71,2%) 93 (58,5%) 12,8% (2,3%; 23,2%)f Nem de novo ENF 254 (57,0%) 147 (33,0%) 23,9% (17,6%; 30,3%) f < 400 HIV-1 RNS kópia/mla n (%) 428 (71,5%) 286 (47,4%) 24,1% (18,7%; 29,5%)d HIV-1 RNS log10 átlag változás a kiindulástól (log10 kópia/ml)b -2,25 -1,49 -0,6 (-0,8; -0,5)c CD4-sejtszám átlagos változása a kiindulástól (× 106/l)b +98,2 +72,9 24,4 (10,4; 38,5)c Bármilyen AIDS-et meghatározó betegség és/vagy halál n (%) 35 (5,8%) 59 (9,8%) -3,9% (-6,9%; -0,9%)e a A TLOVR algoritmusnak megfelelő hozzárendelés (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response: a virológiai hatás elvesztéséig eltelt idő). b A vizsgálatot be nem fejező beteg hibás hozzárendelése. c A kezelési különbségek az ANOVA-modell Legkisebb Négyzet Átlagán alapulnak, beleértve a besorolási (stratifikációs) faktorokat is. A HIV-1 RNS átlagos csökkenésének P-értéke < 0,0001; a CD4-sejtszám átlagos változásának P-értéke = 0,0006. d A válaszarányok észlelt különbsége körüli konfidencia intervallum: P-érték: < 0,0001 a logisztikai regressziómodell alapján, beleértve a besorolási (stratifikációs) faktorokat. e A válaszarányok észlelt különbsége körüli konfidencia intervallum: P-érték = 0,0408. f A válaszarányok észlelt különbsége körüli konfidencia intervallum a besorolási faktorokat ellenőrző CMH-tesztből: P-érték = 0,0199 a de novo, és P-érték < 0,0001 a nem de novo esetekben. Mivel szignifikáns interakciós hatás volt a kezelés és az ENF között, az elsődleges analízist 2 ENF csoportra készítették el (betegek, akik ismét használtak vagy nem használtak ENF-et és betegek, akik de novo használtak ENF-et). A DUET-1 és DUET-2 összesített analízisének 48 hetes eredményei azt bizonyították, hogy az etravirin-kar jobb a placebo-karnál, függetlenül attól, hogy de novo használtake ENF-et (p = 0,0199) vagy nem (p < 0,0001). Ezen ENF-csoport szerinti analízis eredményeit (48 hetes adatok) a 3. táblázat tartalmazza. Az etravirin-karon szignifikánsan kevesebb beteg jutott el a klinikai végponthoz (AIDS-et meghatározó betegség és/vagy halál) a placebo-karral összehasonlítva (p = 0,0408). A kiindulási vírusterhelés és kiindulási CD4-szám szerinti 48. heti virológiai válasz (amit a vírusterhelés < 50 HIV-1 RNS kópia/ml értékben határoztak meg) alcsoport analízisének eredményeit (összesített DUET adatok) a 5. táblázat mutatja be. 5. táblázat: Összesített DUET-1 és DUET-2 adatok Alcsoportok HIV-1 RNS < 50 kópia/ml értékű betegek aránya a 48. héten Etravirin + BR N = 599 Placebo + BR N = 604 Kiindulási HIV-1 RNS < 30 000 kópia/ml ? 30 000 és < 100 000 kópia/ml ? 100 000 kópia/ml 75,8% 61,2% 49,1% 55,7% 38,5% 28,1% Kiindulási CD4-sejtszám (× 106/l) < 50 ? 50 és < 200 ? 200 és < 350 ? 350 45,1% 65,4% 73,9% 72,4% 21,5% 47,6% 52,0% 50,8% Megjegyzés: A TLOVR algoritmusnak megfelelő hozzárendelés (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response: a virológiai hatás elvesztéséig eltelt idő) Kiindulási genotípus vagy fenotípus és virológiai kimenetel analízisek A DUET-1 és DUET-2 vizsgálatokban a kiinduláskor a következő mutációk közül: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A és G190S, (etravirin RAM) 3 vagy több jelenléte összefüggésben volt az etravirinre adott csökkent virológiai válasszal (lásd az 5. táblázatot). Ezek az egyedi mutációk más NNRTI RAM-ok jelenlétében fordultak elő. V179F soha nem fordult elő Y181C nélkül. Az adott mutáció vagy mutációs mintázatok relevanciáját érintő következtetések további adatok függvényében változhatnak, ezért a rezisztenciateszt eredmények kiértékeléséhez mindig naprakész értékelő rendszerek használata ajánlott. 6. táblázat: A <50 HIV-1 RNS kópia/ml-es betegek aránya a 48. héten a kiindulási etravirin RAM számok függvényében az összesített DUET-1 és DUET-2 vizsgálatok populációjában, amiből a nem vírus változás miatti sikertelenség eseteit kizárták Etravirin RAM-ok száma kiinduláskor* Etravirin karok N = 549 Ismételt ENF használat/nem használt ENF De novo ENF Összes érték 63,3% (254/401) 78,4% (109/139) 0 74,1% (117/158) 91,3% (42/46) 1 61,3% (73/119) 80,4% (41/51) 2 64,1% (41/64) 66,7% (18/27) ? 3 38,3% (23/60) 53,3% (8/15) Placebo-karok N = 569 Összes érték 37,1% (147/396) 64,1% (93/145) * Etravirin RAM-ok = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Megjegyzés: a DUET vizsgálatokban résztvevő valamennyi beteg darunavir/ritonavir-, a vizsgáló által választott NRTI-, és opcionálisan enfuvirtid tartalmú háttérkezelést kapott. A DUET-1 és DUET-2 vizsgálatokban a kiinduláskor leggyakoribb K103N jelű NNRTI-mutáció jelenlétéről nem mutatták ki, hogy önmagában az etravirin-rezisztenciával összefüggésbe hozható lenne. Továbbá e mutáció jelenléte önmagában nem befolyásolta a hatást az etravirin-karban. További adatok szükségesek a más NNRTI-mutációval társult K103N befolyásának megállapítására. A DUET vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy a kiindulási változási érték (fold change FC) az etravirin EC50-ben a virológiai kimenetel prediktív faktora volt; fokozatosan csökkenő válaszok voltak megfigyelhetők az FC 3 és FC 13 felett. Az FC alcsoportok a DUET-1 és DUET-2 vizsgálatok beválogatott betegpopulációin alapultak és nem jelentenek definitív klinikai érzékenységi határértékeket etravirinre nézve. Feltáró, közvetlen öszehasonlítás proteázgátlóval, proteázgátló-kezelésben még nem részesült betegekben (TMC125-C227 vizsgálat) A TMC125-C227 egy feltáró, randomizált, aktív-kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, ami az etravirin hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta a jelenlegi indikációban el nem fogadott kezelési sémában. A TMC125-C227 vizsgálatban etravirint (N = 59) adtak 2, a vizsgáló által kiválasztott NRTI mellé (azaz ritonavirral hatásfokozott PI nélkül) és ezt hasonlították össze a vizsgáló által kiválasztott PI-t és 2 NRTI-t tartalmazó kombinációval (N = 57). A vizsgálati populációt PI-kezelésben még nem, de NNRTI-kezelésben már részesült betegek alkották, akiknek bizonyítottan volt NNRTI rezisztenciájuk. A 12. héten a virológiai válasz nagyobb volt a kontroll PI-karon (-2,2 log10 kópia/ml a kiindulástól; n = 53) összehasonlítva az etravirin-karral (-1,4 log10 kópia/ml a kiindulástól; n = 40). A kezelési karok közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt. Ezen vizsgálati eredmények alapján az etravirin nem ajánlott kizárólag N(t)RTI-okat tartalmazó kombinációkban olyan betegeknek, akiknél NNRTI- és N(t)RTI tartalmú kezelés mellett vírus változás miatti terápiás sikertelenséget tapasztaltak. Gyermekek és serdülők Antiretrovirális kezelésben már részesült gyermekek és serdülők (6 - <18 évesek) A PIANO egy-karú, II. fázisú vizsgálat, melyben értékelték az etravirin farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerabilitását és hatásosságát 101 antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1fertőzött, 6 - <18 év közötti és legalább 16 kg testtömegű gyermeken. A vizsgálatba bevont betegek stabil, de virológiailag sikertelen antiretrovirális kezelésben részesültek, megerősített vírusterhelésük ? 500 kópia/ml HIV-1 RNS volt. A vírusnak az etravirinre érzékenynek kellett lennie szűréskor. A HIV-1 RNS kiindulási medián értéke 3,9 log10 kópia/ml, a CD4+ sejtszám kiindulási medián értéke 385 x 106 sejt/l volt. 7. táblázat: Virológiai válaszadás (ITT - TLOVR), a vírusterhelés log10 (NC = F) változása a kiindulástól, a CD4 (NC = F) százalékos és sejtszám változása a kiindulástól a 24. héten a TMC125-C213 és összesített DUET vizsgálatokban vizsgálat életkor a szűréskor kezelési csoport TMC125-C213 6 - < 12 éves ETR N = 41 TMC125-C213 12 - < 18 éves ETR N = 60 TMC125-C213 6 - < 18 éves ETR N = 101 összesített DUET vizsgálatok ? 18 éves ETR N = 599 virológiai paraméterek vírusterhelés a 24. héten < 50 HIV-1 RNS kópia/ml, n (%) 24 (58,5) 28 (46,7) 52 (51,5) 363 (60,6) vírusterhelés a 24. héten < 400 HIV-1 RNS kópia/ml, n (%) 28 (68,3) 38 (63,3) 66 (65,3) 445 (74,3) ? 1 log10 csökkenés a 24. héten a kiindulástól, n (%) 26 (63,4) 38 (63,3) 64 (63,4) 475 (79,3) log10 változás a 24. héten a kiindulástól, átlag (SE) és medián (értéktartomány) -1,62 (0,21) -1,68 (-4,3; 0,9) -1,44 (0,17) -1,68 (-4,0; 0,7) -1,51 (0,13) -1,68 (-4,3; 0,.9) -2,37 (0,05) -2,78 (-4,6; 1,4) immunológiai paraméterek CD4-sejtszám átlagos változása a kiindulástól (× 106 sejt/l), átlag (SE) és medián (értéktartomány) 125 (33,0) 124 (-410; 718) 104 (17,5) 81 (-243; 472) 112 (16,9) 108 (-410; 718) 83,5 (3,64) 77,5 (-331; 517) CD4 változása a kiindulástól, százalék, medián(értéktartomány) 4% (-9; 20) 3% (-4; 14) 4% (-9; 20) 3% (-7; 23) N = adattal rendelkező betegek száma; n = megfigyelések száma. A 48. héten az összes gyermek 53,8%-ánál igazoltak kimutathatósági szint alatti, < 50 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterhelést a TLOVR algoritmus szerint. A < 400 HIV-1 RNS kópia/ml értékű gyermekek aránya 63,4% volt. A kiindulási értékhez képest a szérum HIV-1 RNS átlagos változása a 48. héten -1,53 log10 kópia/ml, a CD+4 sejszám emelkedése a kiindulási értékhez képest 156 x106 sejt/l volt. Korábban kezelésben már részesült gyermekgyógyászati betegek (1 éves és 6 évesnél fiatalabb életkor között) A TMC125-C234/IMPAACT P1090 egy I/II. fázisú vizsgálat, ami az INTELENCE farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerabilitását és hatásosságát értékeli 20, korábban antiretrovirális kezelésben már részesült, 2 éves és 6 évesnél fiatalabb életkor közötti, HIV-1-fertőzött gyermekgyógyászati betegnél (I. kohorsz), és 6, korábban antiretrovirális kezelésben már részesült, 1 éves és 2 évesnél fiatalabb életkor közötti, HIV-1-fertőzött gyermekgyógyászati betegnél (II. kohorsz). Nem vontak be betegeket a III. kohorszba (? 2 hónap - < 1 év). A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik virológiai sikertelenséget mutattak a legalább 8 hetes antiretrovirális terápiás rendre, vagy a kezelést legalább 4 hétre megszakították, és az anamnézisükben virológiai sikertelenség szerepel egy antiretrovirális terápiás rend mellett, akiknek az igazolt HIV-1-RNS plazma vírusterhelése nagyobb volt mint 1000 kópia/ml, és akiknél a szűréskor nem volt az etravirinnel szembeni fenotípusos rezisztenciára utaló bizonyíték. A 8. táblázat a TMC125-C234/IMPAACT P1090-vizsgálat virológiai válasz eredményeit foglalja össze. 8. táblázat: Virológiai válaszok (ITT-FDA pillanatkép*) a 48. héten a TMC125-C234/IMPAACT P1090-vizsgálatban I. kohorsz ? 2 - < 6 év (N = 20) II. kohorsz ? 1 - < 2 év (N = 6) Kiindulási állapot Plazma HIV-1 RNS 4,4 log10 kópia/ml 4,4 log10 kópia/ml Medián CD4+ sejtszám Medián CD4+ százalékos arány a kiindulási állapotban 817,5 × 106 sejt/l (27,6%) 1491,5 × 106 sejt/l (26,9%) 48. hét Virológiai válasz (plazma vírusterhelés < 400 HIV-1 RNS kópia/ml) 16/20 (80,0%) 1/6 (16,7%) A plazma medián HIV-1-RNS-ben a vizsgálat megkezdésétől a 48. hétig bekövetkezett medián változás -2,31 log10 kópia/ml -0,665 log10 kópia/ml A kiindulási értékhez viszonyított medián CD4+ változás 298,5 ? 106 sejt/l (5,15%) 0 ? 106 sejt/l (-2,2%) N = a betegek terápiás csoportonkénti száma. * Beválogatás szerinti-FDA pillanatkép megközelítés. Az alcsoport-analízisek azt mutatták, hogy a 2 éves és 6 évesnél fiatalabb betegek esetén a virológiai válasz [HIV RNS < 400 kópia/ml] 100,0%-os volt [6/6] azoknál a vizsgálati személyeknél, akik az etravirin tablettát egészben nyelték le, 100%-os volt [4/4] azoknál a vizsgálati személyeknél , akik kombinálva szedték a folyadékban diszpergált etravirint és az egész etravirin tablettát, és 60%-os volt [6/10] azoknál a vizsgálati személyeknél, akik folyadékban diszpergált etravirint szedtek. Abból a 4 betegből, aki nem mutatott virológiai választ, és az etravirint folyadékban diszpergálva szedte, 3 mutatott virológiai sikertelenséget, és problémás volt a kezeléshez való adherenciájuk, és egy beteg a 48. hét előtt biztonságossági okokból abbahagyta a vizsgálatot. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez az INTELENCE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően humán immundeficiencia vírussal fertőzött, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan -PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Terhesség és a szülést követő időszak Az etravirint (naponta kétszer 200 mg) más, retrovírus ellenes szerrel kombinálva a terhességük második és harmadik trimeszterében vagy a szülést követő időszakban lévő 15 terhes nővel végzett vizsgálatban értékelték, ami azt igazolta, hogy a teljes etravirin-expozíció általában magasabb volt a terhesség alatt, mint a szülést követő időszakban, és kisebb volt a nem kötött etravirin expozíciója esetén (lásd 5.2 pont). Ebben a vizsgálatban nem volt új, klinikailag jelentős gyógyszerbiztonságossági eredmény sem az anyáknál, sem az újszülötteknél. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az etravirin farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtteken, valamint felnőtt és gyermek, korábban már kezelt, HIV-1-fertőzött betegeken vizsgálták. Az etravirin-expozíció kisebb volt (35-50%) a HIV-1-fertőzött betegekben, mint az egészséges egyénekben. 9. táblázat: Az etravirin 200 mg naponta kétszer populációs farmakokinetikai becslése HIV-1fertőzött felnőttek esetén (fázis III vizsgálatok 48. heti integrált adata)* Paraméter Etravirin 200 mg naponta két |
|
