Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Átlátszó, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az oldat milliliterenként 2 mg kladribint (2-CdA) tartalmaz. Minden injekciós üveg 10 mg kladribint tartalmaz 5 ml oldatban. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid Nátrium-hidroxid (a pH beállítására) Sósav (a pH beállítására) Injekcióhoz való desztillált víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A LITAK a hajas sejtes leukémia kezelésére alkalmas. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás LITAK kezelést kizárólag olyan szakorvos kezdeményezhet, aki tapasztalattal rendelkezik a rák kemoterápiájában. Adagolás A hajas sejtes leukémia kezelésére ajánlott adag egyszeri LITAK kúra, melyet subcutan bolus injekció formájában kell beadni, napi 0,14 mg/testsúlykilogramm dózisban 5 egymást követő napon át. A fent leírt adagolástól nem ajánlatos eltérni. Idősek 65 évesnél idősebb betegekkel kapcsolatban kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Idős betegeket egyéni megítélés alapján kell kezelni, valamint ellenőrizni kell a vérképet, és a vese- és májfunkciókat. A kockázat megköveteli az egyedi beállítást (lásd 4.4 pont). Vese- és májkárosodás Nem állnak rendelkezésre adatok a LITAK alkalmazásáról vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetében. A LITAK adása ellenjavallt közepes és súlyos veseelégtelenségben (kreatinin clearance ? 50 ml/perc) szenvedő betegek esetében, vagy közepes és súlyos májelégtelenség esetében (Child-Pugh érték ? 6) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A LITAK adása ellenjavallt 18 évesnél fiatalabb betegeknek (lásd 4.3 pont). Az alkalmazás módja A LITAK injekciózásra kész oldatos injekció formájában kerül forgalomba. Az ajánlott dózist közvetlenül a fecskendőbe kell felszívni és subcutan bolus injekcióként kell beadni. A LITAK-ot alkalmazása előtt meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaz-e részecskéket és hogy az oldat nem színeződött-e el. A LITAK-ot alkalmazása előtt hagyni kell felmelegedni szobahőmérsékletre. Öninjekciózás A beteg maga is beadhatja magának a LITAK-ot. Ehhez a betegek megfelelő utasításokkal kell ellátni és gyakorlati oktatásban is kell részesüljenek. Részletes utasítások a betegtájékoztatóban találhatók. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség és szoptatás. 18 éves alatti betegek. Közepes és súlyos veseelégtelenség (kreatinin clearance ? 50 ml/perc) vagy közepes és súlyos májelégtelenség (Child-Pugh-érték ? 6) (lásd 4.4 pont is). Egyéb myeloszupresszív gyógyszerek egyidejű alkalmazása. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kladribin egy antineoplasztikus és immunszupresszív hatóanyag, mely erős toxikus mellékhatásokat válthat ki, például myelo- és immunszupresszió, hosszantartó limfocitopénia és opportunista fertőzések. A kladribin terápiában részesülő betegeknél gondosan ellenőrizni kell, hogy nem jelennek-e meg hematológiai és nem hematológiai jellegű toxicitás jelei. Különösen körültekintően kell eljárni, és gondosan mérlegelni a kockázat/haszon arányt, ha a kladribin alkalmazása fertőzésre fokozottan hajlamos betegek, fennálló csontvelő elégtelenség vagy infiltráció, előzetes myeloszupresszív kezelés esetében, illetve fennálló vese- vagy májelégtelenség, vagy annak gyanújával kezelt betegek esetében fordul elől. Az aktív fertőzésben szenvedő betegek alapbetegségét kell előbb kezelni, mielőtt kladribin terápiát kapnak. Bár az antibiotikum profilaxis általában nem ajánlott, de mégis előnyös lehet legyengült immunrendszerű betegek, vagy korábban agranulocitózisban szenvedő betegek számára a kladribin terápia megkezdése előtt. Súlyos toxicitás esetében az orvosnak mérlegelnie kell a gyógyszer alkalmazásának elhalasztását vagy megszakítását, amíg a súlyos komplikációkat meg nem szüntetik. Fertőzések esetén adekvát antibiotikus terápiát kell kezdeni. A kladribint kapó betegeknek ajánlott sugárkezelt sejtes vér összetevőket/készítményeket adni, hogy transzfúzió okozta graft versus host reakció (Ta-GVHD) betegség megelőzhető legyen. Progresszív multifokális leukoenkephalopathia (PML) A kladribin vonatkozásában beszámoltak PML előfordulásáról, köztük halálos kimenetelű esetekről is. A PML előfordulásáról a kladribinkezelést követő hatodik hónaptól több évig terjedően beszámoltak. Ezek közül több esetben jelentették az elhúzódó lymphopeniával való összefüggést. Az orvosoknak figyelembe kell venniük a PML lehetőségét az új keletű vagy romló neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jeleket vagy tüneteket mutató betegek differenciáldiagnózisa során. A PML javasolt értékeléséhez hozzátartozik a neurológiai konzultáció, az agy MR-vizsgálata, valamint az agy-gerincvelői folyadék polimeráz-láncreakcióval (PCR) történő elemzése JC-vírus (JCV) DNS-re vagy agybiopsia végzése JCV-re való vizsgálat céljából. A JCV-re végzett negatív PCR nem zárja ki a PML lehetőségét. További utánkövetés és értékelés válhat szükségessé, amennyiben nem sikerül alternatív diagnózist felállítani. PML gyanúja esetén a beteg a továbbiakban nem kaphatja a kladribinkezelést. Másodlagos malignitás Más nukleozid analógokhoz hasonlóan, a kladribin kezelés myeloszupresszióval, valamint fokozott és tartós immunszupresszióval társul. Ilyen szerekkel való kezelés másodlagos malignitás előfordulásához vezethet. A másodlagos malignitás előfordulása hajas sejtes leukémiában szenvedő betegeknél várható. Gyakorisága rendkívül változó, 2%-tól egészen 21%-ig. A legmagasabb kockázat a diagnózis utáni második év, 40 és 66 hónap közötti medián értékkel. A másodlagos malignitás kumulatív gyakoriságai 5%, 10-12% és 13-14% az ötödik, tizedik illetve a tizenötödik évben a hajas sejtes leukémia diagnosztizálását követően. A kladribinkezelést követően a megfigyelt közepes, 2,8-8,5 évig terjedő időszakban a másodlagos malignitás incidenciája 0-9,5% volt. A LITAK kezelést követően a másodlagos malignitás gyakorisága 3,4% volt a 232 hajas sejtes leukémiás beteg esetében, akik 10 éven át kaptak kezelést. A LITAK kezelés utáni másodlagos malignitás legmagasabb előfordulási aránya 6,5% volt; 8,4 éves medián értékes követési idővel, ezért a kladribin terápiában részesülő betegek állapotát rendszeresen ellenőrizni kell. Hematológia toxicitás A kezelést követő első hónapban a legszembetűnőbb a myeloszupresszió, amely vörös vérsejt vagy trombocita transzfúziót tehet szükségessé. A csökkent csontvelő működés jeleinél a betegek kezelésénél körültekintően kell eljárni, mert a csontvelő funkció további romlása várható. A terápiás kockázatokat és előnyöket gondosan kell mérlegelni az olyan betegek esetében, ahol aktív fertőzés áll fenn, vagy a fertőzés gyanúja felmerül. A súlyos myelotoxicitás és tartós immunszupresszió kockázata fokozott olyan betegek esetében, akik betegségükkel összefüggő csontvelő infiltrációban szenvednek, vagy korábban myeloszupresszív kezelésben részesültek. Ezekben az esetekben szükséges a dózis csökkentése és a beteg állapotának rendszeres ellenőrzése. A pancitopénia általában reverzibilis, és a csontvelő aplasia intenzitása dózisfüggő. A kladribin terápia alatt és az azt követő 6 hónapban opportunista fertőzések előfordulásának gyakorisága növekszik. A perifériás vérkép gondos és rendszeres ellenőrzése elengedhetetlen a kladribin kezelés alatt és az azt követő 2-4 hónapban, hogy észrevehessük a lehetséges mellékhatásokat és az ebből eredő szövődményeket (anémia, neutropénia, trombocitopénia, fertőzések, hemolízis, vagy vérzések), és hogy követhessük a hematológiai felépülést. Ismeretlen eredetű láz gyakran fordul elő hajas sejtes leukémiával kezelt betegek esetében, és leginkább a kezelés első 4 hetében jelenik meg. A lázas események eredetét megfelelő labor és radiológiai vizsgálatokkal kell kideríteni. A lázas eseményeknek kevesebb, mint egyharmada társul dokumentált fertőzéssel. Fertőzésekhez, vagy agranulocitózishoz kapcsolódó láz esetén, antibiotikus kezelés javallt. Vese- és májkárosodás A LITAK használatáról vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetében nem állnak rendelkezésre adatok. A klinikai tapasztalat rendkívül kevés, és a LITAK biztonságos alkalmazása ilyen betegeknél nincs kellőképpen alátámasztva (lásd 4.3 és 5.2 pont). A készítményt körültekintően kell alkalmazni ismert vagy feltételezett vese, illetve májműködési zavarok esetén. A klinikai javallat szerint, minden LITAK-kal kezelt betegnél ajánlott rendszeres időközönként ellenőrizni a vese- és májfunkciót. Idősek Idős betegeket egyéni megítélés alapján kell kezelni, valamint ellenőrizni kell a vérképet, és a vese- és májfunkciókat. A kockázat megköveteli az egyedi beállítást (lásd 4.2 pont). A tumor lízis szindróma megakadályozása A nagy kiterjedésű tumorral rendelkező betegek esetében a húgysav szérumszintet szabályozó profilaktikus allopurinol kezelést - a megfelelő, vagy megnövelt vízfelvétellel együtt - 24 órával a kemoterápia megkezdése előtt kell elkezdeni. Az allopurinol ajánlott napi orális adagja 100 mg, két héten keresztül. Abban az esetben, ha a szérum húgysav a normál szint fölé emelkedik, az allopurinol adagja 300 mg/napra emelhető. Termékenység Kladribinnel kezelt férfiak számára gyermeknemzés nem javallt a kezelést követő 6 hónapban. Mivel a kladribin kezelés infertilitást okozhat, a kezelés megkezdése előtt érdemes tanácsot kérniük sperma mélyfagyasztott megőrzésére vonatkozóan (lásd 4.6 és 5.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A LITAK nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Abban az esetben, ha bizonyos mellékhatások befolyással lehetnek a teljesítményre (pl. szédülés, ami nagyon gyakori, vagy az anaemia miatt fellépő álmosság, ami szintén nagyon gyakori), a betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek gépeket. 4.9 Túladagolás A túladagolás gyakran megfigyelt tünetei émelygés, hányás, hasmenés, súlyos csontvelő depresszió (beleértve az anémiát, thrombocytopeniát, leukopeniát és agranulocytosist), akut veseelégtelenség, valamint irreverzibilis idegrendszeri toxicitás (paraparesis / quadriparesis), Guillain-Barré-szindróma és Brown-Séquard-szindróma. Akut, irreverzibilis neuro- és nephrotoxicitást figyeltek meg egyes betegeknél, akiket a hajas sejtes leukémia ajánlott adagjánál 4-szer nagyobb dózissal kezeltek. Specifikus antidotuma nincs. Kladribin túladagolása esetén a kezelés azonnali felfüggesztése, gondos megfigyelés és a megfelelő szupportív terápia (vérátömlesztés, dialysis, haemofiltráció, fertőzésellenes kezelés stb.) megkezdése javallt. Kladribin túladagolás esetén legalább négy hétig tartó hematológiai kontroll szükséges. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A hematológiai toxicitás és csontvelő szupresszió lehetséges növekedése miatt, a kladribint nem szabad egyidejűleg használni más myeloszupresszív gyógyszerekkel. Sem in vitro (pl. doxorubicin, vinkrisztine, citarabin, ciklofoszfamid), sem in vivo nem figyelték meg, hogy a kladribin befolyásolja más tumorellenes hatóanyagok aktivitását. Az in vitro vizsgálatok azonban keresztgátlást tártak fel a kladribin és nitrogén mustár (klórmetin) között; egy szerző in vivo keresztreakciót írt le a citarabinnal az aktivitás elvesztése nélkül. A hasonló sejten belüli anyagcsere miatt, más nukleozid analógokkal, mint például fludarabin vagy 2'-deoxykoformicin, keresztgátlás előfordulhat, ezért a kladribin nukleozid analógokkal való egyidejű alkalmazása nem ajánlatos. A kortikoszteroidokról kimutatták, hogy növelik a súlyos fertőzések kockázatát, ha kladribinnel való kombinációban használják, ezért kladribinnel együtt nem használhatóak. Mivel a sejten belüli foszforilációnak kitett gyógyszerekkel, mint például vírusölő hatóanyagokkal, vagy adenozine felvételt gátló anyagokkal kölcsönhatás várható, kladribinnel való egyidejű alkalmazásuk nem ajánlatos. 6.2 Inkompatibilitások A LITAK nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A három legjelentősebb, kladribinnel végzett klinikai vizsgálatban a következő nagyon gyakori mellékhatásokat figyelték meg 279, különféle ok miatt kezelt, és 62, hajas sejtes leukémia (HCL) miatt kezelt beteg esetében: myeloszupresszió, különösen súlyos neutropenia {41% (113/279), HCL 98% (61/62)}, súlyos trombocitopenia {21% (58/279), HCL 50% (31/62)} és súlyos anémia {14% (21/150), HCL 55% (34/62)}, valamint súlyos immunszupresszió/lymphopenia {63% (176/279), HCL 95% (59/62)}, fertőzések {39% (110/279), HCL 58% (36/62)} és láz (64%-ig). Kladribinkezelést követően fellépő láz, melynél kórokozó nem volt kitenyészthető a hajas sejtes leukémiás betegek 10-40%-nál fordul elő, és ritkán tapasztalható másfajta daganatos rendellenességekben szenvedő betegek esetében. Bőrkiütéseket (2-31%) főként olyan betegek esetében figyeltek meg, akik a kezeléssel egyidőben olyan gyógyszereket alkalmaztak, amelyek az ismeretek szerint kiütést okoznak (antibiotikumok és/vagy allopurinol). Kladribin-kezelés alatt előforduló gasztrointestinalis mellékhatásokat is megfigyeltek, mint például émelygés (5-28%), hányás (1-13%) és hasmenés (3-12%), valamint fáradtság (2-48%), fejfájás (1-23%), és étvágycsökkenés (1-22%). Nem valószínű, hogy a kladribin hajhullást okoz; kismértékű és néhány napig tartó átmeneti hajhullásról számoltak be 532 közül 4 beteg esetében a kezelés alatt, ám ez nem volt egyértelműen kapcsolatba hozható a kladribinnel. Mellékhatások táblázatos felsorolása A lenti táblázat a megfigyelt mellékhatásokat foglalja össze előfordulási gyakoriságuk szerint és szervrendszerenként. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A súlyosság tekintetében lásd a táblázat alatti szöveget. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori: fertőzések* (pl. pneumonia*, sepsis*) Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és pilopokat is) Gyakori: másodlagos malignitás* Ritka: tumorlízis-szindróma* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: pancytopénia/myeloszupresszió*, neutropenia, thrombocytopenia, anaemia, lymphopenia Nem gyakori: haemoliticus anaemia Ritka: hypereosinophilia Nagyon ritka: amyloidosis Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: immunszupresszió* Ritka: GVHD (graft versus host disease)* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: csökkent étvágy Nem gyakori: cachexia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: fejfájás, szédülés Gyakori: álmatlanság, szorongás Nem gyakori: somnolentia, paresthesia, gyengeség, levertség, polineuropátia, zavartság, ataxia Ritka: apoplexia, neurológiai zavarok: beszéd- és nyelési zavar Nagyon ritka: depresszió, epilepsziás roham Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: conjunctivitis Nagyon ritka: blepharitis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: tachycardia, szívzörej, hypotensio, orrvérzés, myocardialis ischaemia* Ritka: szívelégtelenség, fibrillatio atrialis, szívdekompenzáció Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori: purpura Gyakori: petechiák, hemorroidák* Nem gyakori: phlebitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori: kóros légzési hangok, kóros mellkasi hangok, köhögés Gyakori: légszomj, többnyire fertőzés okozta pulmonalis interstritialis infiltratio, nyálkahártya-gyulladás Nem gyakori: pharyngitis Nagyon ritka: tüdőembólia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: émelygés, hányás, constipatio, diarrhea Gyakori: emésztőrendszeri fájdalmak, flatulentia Ritka: ileus Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: a bilirubin- és a transzamináz szint reverzibilis, többnyire enyhe emelkedése Ritka: májelégtelenség Nagyon ritka: cholecystitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: bőrkiütés, lokális exanthema, izzadás Gyakori: viszketés, bőrfájdalom, erythema, urticaria Ritka: Stevens-Johnson-szindróma/Lyell-szindróma A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: myalgia, arthralgia, arthritis, csontfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka: veseelégtelenség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: az injekció beadásának helyén fellépő reakció, láz, fáradtság, hidegrázás, asthenia Gyakori: ödéma, rossz közérzet, fájdalomérzés * lásd a részletezett leírást alul. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Nem hematológiai mellékhatások A nem hematológiai mellékhatások súlyossága az enyhe és közepes fok között váltakozik. Az émelygés hányinger elleni szerrel való kezelése általában nem szükséges. A bőrrel és bőr alatti szövetekkel kapcsolatos mellékhatások többnyire enyhék, közepesek, vagy átmenetiek, és általában 30 napon belül elmúlnak. Vérkép Mivel az aktív hajas sejtes leukémiában szenvedő betegek vérképe többnyire rossz, és különösen alacsony a neurofilek száma, az esetek több mint 90%-ában átmeneti súlyos neutropenia fordul elő (< 1,0 x 109/l). Vérképző szerek használata nem javítja a neutrofil szám helyreállítását, és nem csökkenti a láz előfordulását sem. Súlyos thrombocytopeniát (< 50 x 109/l) figyeltek meg a betegek 20%-30%-nál. Több hónapig tartó lymphocytopenia és fokozott fertőzésveszéllyel járó immunszupresszió várható. A cytotoxicus T-lymphocyták és natural killer sejtek (természetes ölősejtek) regenerációja 3-12 hónapon belül történik meg. A T-helper sejtek és a B-lymphocyták teljes regenerációja akár két évig is elhúzódhat. A kladribin a CD4+ és a CD8+ T-lymphocyták számának súlyos és tartós csökkenését idézi elő. Jelenleg nincs tapasztalat az immunszupresszió esetleges hosszú távú következményeiről. Fertőzések Ritkán súlyos, hosszú ideig tartó lymphocytopeniáról számoltak be, amelyet azonban nem lehetett kapcsolatba hozni a késői fertőzéses szövődményekkel. Nagyon gyakori, súlyos komplikációkkal járó, néhány esetben akár halálos kimenetelű esetek az opportunista fertőzések (pl. Pneumocystis carnii, Toxoplasmosa gondii, listeria, candida, herpesz vírusok, cytomegalovírus és atípusos mycobacterium). A ciklusonként és testsúly kilogrammonként 0,7 mg LITAK-kal kezelt betegek 40%-a kapott fertőzéseket. Ezek összességében súlyosabbak voltak, mint az összes beteg 27%-át érintő fertőzések, akik csökkentett, 0,5 mg/testsúlykilogramm dózist kaptak ciklusonként. A szokásos adagolási sém szerint kezelt hajas sejtes leukémiában szenvedő betegek 43%-ban fordultak elő fertőzéses szövődmények. Ezeknek a fertőzéseknek 1/3-a tekinthető súlyosnak (pl. septicaemia, pneumonia). Minimum 10 akut autoimmun haemoliticus anaemiás esetről számoltak be. Minden ilyen beteget sikeresen kezeltek corticosteroidokkal. Ritkán fellépő súlyos mellékhatások Igen súlyos mellékhatások, mint ileus, súlyos májelégtelenség, veseelégtelenség, szívelégtelenség, pitvar fibrillatio, cardialis decompensatio, apoplexia, a beszéd és a nyelés neurológiai zavarai, tumor lízis szindróma akut veseelégtelenséggel, transzfúzió okozta graft versus host reakció (GVHD), Stevens-Johnson-szindróma/Lyell-szindróma (toxicus epidermis necrolysis) haemoliticus anaemia, (erythemás bőrkiütéssel, viszketéssel és arcoedémával járó) hypereozinofília ritkán fordulnak elő. Halálos kimenetel A gyógyszerrel kapcsolatos halálesetek túlnyomó részét fertőzéses szövődmények okozzák. További ritkán előforduló, halálos esetről is beszámoltak a LITAK kemoterápiával kapcsolatban, amelyek a következők voltak: másodlagos malignitás, cerebro- és cardiovascularis infarctus, nem sugárkezelt vér többszörös transzfúziója okozta graft versus host reakció (GVHD), valamint tumor lízis szindróma hyperuricaemiával, metabolikus acidosis és akut veseelégtelenség. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: purin analógok, ATC kód: L01BB04 A kladribin egy purin nukleozid analóg, amely antimetabolitként működik. A kladribin abban tér el természetes ellenpárjától a 2'-dezoxiadenozin, hogy a 2-es pozícióban lévő hidrogén klórral szubsztituált, és ez rezisztenssé teszi a molekulát az adenosin deaminase enzim általi dezaminálással szemben. Hatásmechanizmus A kladribin egy prodrug (előanyag), amely parenterális beadás után gyorsan felszívódik a sejtekbe, és a dezoxycytidin kinase (dCK) enzim intracellulárisan foszforilálódja aktív nukleotiddá, azaz 2-chlordezoxyadenosin-5'-triphosphattá (CdATP). Az aktív CdATP felhalmozódását figyelték meg elsősorban magas dCK aktivitású és alacsony dezoxynucleotidase aktivitású sejtekben, különösen lymphocytákban és más haemopoetikus sejtekben. A kladribin citotoxicitása dózisfüggő. A nem-vérképző szövetekre úgy tűnik nincs hatással, ami megmagyarázza a kladribin nem hematopoetikus toxicitásának alacsony incidenciáját. Más nukleozid analógoktól eltérően a kladribin toxikus hatású a gyorsan proliferálódó, és a nyugvó fázisban lévő sejtekre is. A kladribin nem bizonyult cytotoxicusnak a szolid tumorok sejtcsoportjában. A kladribin hatásmechanizmusát annak tulajdonítják, hogy a DNS láncok beépítik a CdATP-t: ezáltal az új DNS szintézise az osztódó sejtekben megáll, a DNS repair mechanizmus gátlás alá kerül, melynek DNS lánctörések halmozódnak fel, és a NAD (nicotinamid adenin dinukleotid) valamint az ATP koncentrációja lecsökken még a nyugvó sejtekben is. Ezen kívül, a CdATP gátolja a ribonukleotid reductase-t, azt az enzimet, amely a ribonukleotidok dezoxiribonukleotidokká való átalakításáért felelős. A sejtpusztulás az energia kimerülés és apoptozis következtében alakul ki. Klinikai hatásosság Egy subcutan alkalmazott LITAK-kal végzett klinikai vizsgálat keretében 63 hajas sejtes leukémiéban szenvedő beteget kezeltek (a betegséget 33 betegnél frissen diagnosztizálták, 30 beteg esetén relapszáló vagy progresszív volt). A klinikai válasz átlagos aránya 97% volt hosszú távú remisszióval, és a betegek 73%-a teljes remisszióba került a kezelést követő négy év elteltével. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A parenterálisan beadott kladribin biohasznosulása teljes; a plazma koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értéke összehasonlítható folyamatos, vagy szakaszos, 2 órás intravénás infúzió beadása után, illetve subcutan injekció beadása után. Eloszlás 0,14 mg/kg kladribin subcutan bolus injekcióban való alkalmazása után a Cmax 91 ng/ml értéket átlagosan mindössze 20 perc után érték el. Egy másik vizsgálat során, amelyben 0,10 mg/ testtömegkilogramm/nap adagolást alkalmaztak, a folyamatos intravénás infúzió után mért maximális plazma koncentráció (Cmax) 5,1 ng/ml volt (tmax: 12 óra) a subcutan bolus injekció 51 ng/ml értékével (tmax: 25 perc) összevetve. A kladribin intracelluláris koncentrációja 128-375-ször nagyobb, mint a plazma koncentrációja. A kladribin eloszlási térfogatának középértéke: 9.2 l/kg. A kladribin átlagos plazma protein kötődése 25%, amely azonban nagy egyéni eltéréseket mutat (5-50%). Biotranszformáció A kladribin előgyógyszer intracellulárisan metabolizálódik, elsősorban a dezoxicitidin kináz által 2-klór-dezoxi-adenozin-5'-monofoszfát alakul át, amely a nukleozid-monofoszfát-kináz segítségével tovább phosphorilalódik nukleozid monophosphaton keresztül diphosphattá, és nukleozid difoszfát kináz segítségével az aktív metabolittá, 2-klór-dezoxi-adenozin-5'-trifoszfáttá (CdATP). Elimináció Embereken végzet farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a kladribin plazma koncentrációjának görbéje megfelel egy 35 perces, illetve 6,7 órás 2- vagy 3-szakaszos modellnek ?- és ß-felezési idővel. Subcutan bolus injekció után a kladribin szérum koncentrációjának biexponenciális csökkenése olyan 2 órás intravénás infúzió eliminációs paramétereihez hasonló, ahol a felezési idő kezdeti értéke körülbelül 2 óra, végső értéke pedig 11 óra. A kladribin nukleotidok intracelluláris retenciós ideje in vivo egyértelműen megnyúlik, a plazmában mért retenciós időhöz képest: Leukémiás sejtekben kezdetben 15 órás (t1/2), majd azt követően több mint 30 órás felezési időket mértek. A kladribint nagy része a vesén keresztül választódik ki. A nem metabolizált kladribin vesén keresztül 24 órán belül távozik a szervezetből. A 2 órás intravénás adag 15%-a, illetve a subcutan adag 18%-a eliminálódik ezen az úton. A maradék ismeretlen úton távozik a szervezetből. Az átlagos plazma clearance 0,10 mg/testsúly-kilogramm/nap adagolás mellett, intravénás infúzió után 794 ml/perc, subcutan bolus injekció után 814 ml/perc. Speciális betegcsoportok Vese- és májelégtelenség Nem végeztek vizsgálatokat a kladribin használatára vonatkozóan, vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 és 4.4 pont). Nagyon korlátozott klinikai tapasztalattal rendelkezünk e téren, és a LITAK biztonságossága ilyen betegek esetében nem alátámasztott. A LITAK ellenjavallt közepes és súlyos veseelégtelenségben, illetve közepes és súlyos májelégtelenségben szenvedő beteg esetében (lásd 4.3 pont). Alkalmazás gyermekeknél és serdülőknél A LITAK használatát gyermekeken nem vizsgálták (lásd 4.2 pont). Idősek Kevés tapasztalattal rendelkezünk 65 évesnél idősebb betegek esetében. Az idős betegeket egyéni megítélés alapján kell kezelni, és a vérkép, valamint a vese- és májfunkciók gondos monitorozása ajánlott. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A kladribin akut toxicitása egerekben mérsékelt, az LD50 érték intraperitoneális beadás mellett 150 mg/kg. Egy cynomolgus majmokon végzett, 7-14 napos folyamatos intravénás infúziós vizsgálatban a célszervek az immunrendszer (? 0,3 mg/kg/nap), a csontvelő, a bőr, a nyálkahártya, az idegrendszer, a herék (? 0,6 mg/kg/nap) és a vesék (? 1 mg/kg/nap) voltak. A fatalis esetektől eltekintve, az eredmények azt mutatták, hogy a fenti hatások nagy része a gyógyszeradagolás befejezése után lassan megszűnt. A kladribin egerekben teratogén hatású (1,5-3,0 mg/kg/nap dózisban, a 6-15. gesztációs napokon adva). A sternum csontképződésére kifejtett hatások 1,5 és 3,0 mg/kg/nap dózisok esetében voltak megfigyelhetők. Megnövekedett vetélés, alacsony élő utódméretek, alacsony magzati súlyok és a koponya, törzs és végtagok fokozott torzulása volt megfigyelhető 3,0 mg/kg/nap dózis esetében. Nyulakban a kladribin teratogén hatása 3,0 mg/kg/nap dózis esetén jelentkezik (a 7-19. gesztációs napokon adva). Ennél az adagnál súlyos végtag rendellenességek, valamint a magzati átlagsúly jelentős csökkenése volt megfigyelhető. Csökkent csontképződést figyeltek meg 1,0 mg/kg/nap dózis esetében. Carcinogenesis/mutagenesis Nem végeztek hosszú távú vizsgálatokat állatokban, hogy felmérjék a kladribin carcinogen hatását. A rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet megbecsülni a kladribin rákkeltő kockázatát emberek esetében. A kladribin egy citotoxikus gyógyszer, amely mutagén hatású kitenyésztett emlős sejtekben. A kladribint beépül a DNS szálakba, és ezáltal gátolja a DNS szintézist és a repair mechanizmust. A kladribin hatása DNS töredezést és sejtpusztulást idéz elő különböző normális és leukémiás sejtekben és sejtvonalakban 5 nM - 20 µM koncentrációban. Termékenység A kladribin termékenységre kifejtett hatásait nem vizsgálták állatokon. Azonban egy cynomolgus majmokon végzett toxicitási kutatás kimutatta, hogy a kladribin megállítja a gyorsan fejlődő sejtek érését, beleértve a heresejteket is. A kladribin hatása az emberi termékenységre nem ismert. Elképzelhető, hogy antineoplasztikus ágensek, mint a kladribin, amelyek akadályozzák a DNS, RNS, valamint fehérje szintézist, káros hatással vannak a humán ivarsejtszaporodásra (lásd 4.4 és 4.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 ml I-es típusú üvegből készült injekciós üveg brómbutil gumidugóval és lepattintható alumínium kupakkal. Egy csomag 1 vagy 5 injekciós üveget tartalmaz, 5 ml oldattal. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az antineoplasztikus gyógyszerek megfelelő kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó utasításokat be kell tartani. A citotoxikus gyógyszerek kezelése fokozott elővigyázatosságot igényel. Terhes nőktől távol tartandó. Egyszer használatos kesztyű és védőfelszerelések használata ajánlatos a LITAK kezelése és beadása közben. Ha a LITAK bőrrel vagy nyálkahártyával érintkezik, azonnal öblítse le a felületet bőséges vízzel. A parenterális gyógyszereknél a beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, nem tartalmaz-e szemcsés anyagokat, illetve nincs-e elszíneződve. Az injekciós üvegek csak egyszer használhatók. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év. Hacsak a felnyitás módja nem zárja ki teljes mértékben a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát, a készítményt mikrobiológiai okokból azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnali felhasználásra, a használat közbeni tárolási idő és körülmények a használó felelősségét képezik. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2 D-79576 Weil/Rhein Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/04/275/001 EU/1/04/275/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 14/04/2004 A forgalomba hozatali engedély utolsó megújításának dátuma: 27/03/2009 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A terhesség alatt alkalmazott kladribin vélhetőleg súlyos rendellenességeket okoz. In vitro humán sejtvonalakon végzett, valamint állatkísérletek során kimutatták a kladribin teratogén és mutagén hatását. A kladribin terhesség alatt ellenjavallt. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kladribin-kezelés alatt és az utolsó kladribin-adag alkalmazását követő 6 hónapon át. Kladribin kezelés alatti terhesség esetén, a terhes nőt tájékoztatni kell a magzatkárosodás lehetséges kockázatairól. Szoptatás Nem ismert, hogy a kladribin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel fennáll a lehetőség, hogy a kladribin súlyos mellékhatásokat okoz a szoptatott csecsemőkben, a szoptatás ellenjavallt a kladribin-kezelés alatt és az utolsó kladribin-adag alkalmazását követő 6 hónapon át. Termékenység A kladribin termékenységre kifejtett hatásait állatokon nem vizsgálták. Azonban egy cynomolgus majmokon végzett toxicitási kutatás kimutatta, hogy a kladribin megállítja a gyorsan fejlődő sejtek érését, beleértve a heresejteket is. A kladribin hatása az emberi termékenységre nem ismert. Elképzelhető, hogy antineoplasztikus ágensek, mint a kladribin, amelyek akadályozzák a DNS, RNS, valamint fehérje szintézist, káros hatással vannak a humán ivarsejtszaporodásra (lásd 5.3 pont). A kladribinnel kezelt férfiakat figyelmeztetni kell arra, hogy a gyermeknemzés nem javallt a kezelést követő 6 hónapban, és arra is, a kezelés megkezdése előtt érdemes tanácsot kérni a sperma mélyfagyasztott megőrzésére vonatkozóan, mert a kladribin-kezelés infertilitást okozhat (lásd 4.4 pont). | 
