Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por sziruphoz. Fehér vagy sárgásfehér színű, cseresznye és banán illatú por. Az elkészített szirup fehér vagy sárgásfehér szuszpenzió jellegzetes cseresznye/banán ízzel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Sumamed 100 mg/5 ml por sziruphoz (20 ml) 400 + 100 mg azitromicint tartalmaz (524,1 mg azitromicin-dihidrát formájában) palackonként. Sumamed forte 200 mg/5 ml por sziruphoz (15 ml) 600 + 200 mg azitromicint tartalmaz (838,6 mg azitromicin-dihidrát formájában) palackonként. Sumamed forte 200 mg/5 ml por sziruphoz (30 ml) 1200 + 200 mg azitromicint tartalmaz (1467,6 mg azitromicin-dihidrát formájában) palackonként. Az elkészített szirupok 5 ml többletet tartalmaznak, a maradéktalan adagolás elérése érdekében. Ismert hatású segédanyagok Sumamed 100 mg/5 ml por sziruphoz 3880,54 mg szacharózt tartalmaz 5 ml elkészített szirupban. Sumamed forte 200 mg/5 ml por sziruphoz 3775,7 mg szacharózt tartalmaz 5 ml elkészített szirupban. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása szacharóz vízmentes trinátrium-foszfát hidroxipropilcellulóz xantán gumi cseresznye aroma banán aroma vanília aroma vízmentes kolloid szilícium-dioxid Javallat4.1 Terápiás javallatok A Sumamed 100 mg/5 ml por sziruphoz és a Sumamed forte 200 mg/5 ml por sziruphoz az alább felsorolt fertőzések kezelésére javasolt, amennyiben azokat az azitromicinre bizonyítottan vagy vélhetően érzékeny kórokozók okozzák (lásd 5.1 pont): Felső légúti fertőzések: bakteriális pharyngitis/tonsillitis, sinusitis (megfelelően diagnosztizált), otitis media (megfelelően diagnosztizált). Alsó légúti fertőzések: bakteriális bronchitis (megfelelően diagnosztizált), enyhe vagy közepesen súlyos, területen szerzett pneumonia. Enyhe és közepesen súlyos bőr- és lágyrészfertőzések: erythema migrans (a Lyme-kór első stádiuma), erysipelas, impetigo és másodlagos gennyes bőrgyulladás. Figyelembe kell venni az antibakteriális gyógyszerek helyes alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás 45 kg testtömeg alatti gyermekek és serdülők Az alsó és felső légúti fertőzések, továbbá a bőr és lágyrészfertőzések (kivétel az erythema migrans) kezeléséhez szükséges összmennyiség 30 mg/ttkg, mégpedig naponta egyszer 10 mg/ttkg, három napon át. A gyermekek és serdülők napi adagját testtömegük alapján kell kiszámítani: Testtömeg Sumamed 100 mg/5 ml por sziruphoz Sumamed 200 mg/5 ml por sziruphoz 5 kg 2,5 ml (50 mg) - 6 kg 3,0 ml (60 mg) - 7 kg 3,5 ml (70 mg) - 8 kg 4,0 ml (80 mg) - 9 kg 4,5 ml (90 mg) - 10 kg 5,0 ml (100 mg) 2,5 ml (100 mg) 12 kg - 3,0 ml (120 mg) 14 kg - 3,5 ml (140 mg) 16 kg - 4,0 ml (160 mg) 18 kg - 4,5 ml (180 mg) 20 kg 5,0 ml (200 mg) 22 kg - 5,5 ml (220 mg) 24 kg - 6,0 ml (240 mg) 26 kg - 6,5 ml (260 mg) 28 kg - 7,0 ml (280 mg) 30 kg - 7,5 ml (300 mg) 32 kg - 8,0 ml (320 mg) 34 kg - 8,5 ml (340 mg) 36 kg - 9,0 ml (360 mg) 38 kg - 9,5 ml (380 mg) 40 kg - 10 ml (400 mg) 42 kg - 10,5 ml (420 mg) 44 kg - 11 ml (440 mg) Újszülöttkorban, ill. az 5 kg testtömeg alatti gyermekek esetében elegendő klinikai tapasztalat hiányában csak igen óvatosan alkalmazható. Az azitromicin hatékonynak bizonyult gyermekeknél a Streptococcus által okozott pharyngitis kezelésében napi egyszeri 10 mg/ttkg vagy 20 mg/ttkg dózisban 3 napon át. A két dózist összehasonlítva a klinikai vizsgálatokban hasonló hatékonyságot találtak, bár a bakteriális eradikáció a 20 mg/ttkg dózis esetén kifejezettebb volt. Ugyanakkor a penicillin az általánosan választandó szer a Streptococcus pyogenes által okozott pharyngitis és a szövődményként kialakuló reumás láz profilaxisában. Az erythema migrans kezeléséhez szükséges teljes adag 60 mg/ttkg: az első napon 20 mg/ttkg, majd a 2-5. napokon 10 mg/ttkg, naponta egyszer. Felnőttek és ? 45 kg testtömegű gyermekek és serdülők Az alsó és felső légúti fertőzések, továbbá (az erythema migrans kivételével) a bőr- és lágyrészfertőzések kezelésére az azitromicin teljes adagja 1500 mg, amit három napon át naponta egyszer 500 mg adagban kell bevenni. Az erythema migrans kezelésére alkalmazott azitromicin teljes adagja 3000 mg - az első napon naponta egyszer 1000 mg, majd a 2-5. napon naponta egyszer 500 mg. Idősek Időseknél ugyanolyan adagolás alkalmazandó, mint a felnőtteknél. Miután időseknél jelen lehetnek proarrhytmiás állapotok, fokozott óvatosság ajánlott a cardialis arrhythmia és torsades de pointes kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.4 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás (GFR: 30-80 ml/perc/1,73 m2) esetén az adag módosítása nem szükséges. Az azitromicin alkalmazása óvatosságot igényel 30 ml/perc/1,73 m2 értéknél kisebb GFR-rel rendelkező betegeknél. Májkárosodásban szenvedő betegek Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban a dózis módosítása nem szükséges. Súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél az azitromicin csak fokozott óvatossággal alkalmazható. (lásd 4.4 pont). Azitromicinnel nem végeztek vizsgálatokat ilyen betegek bevonásával. Az alkalmazás módja A Sumamed szirupot naponta egyszer kell bevenni, étkezés közben vagy attól függetlenül. A dózist a mellékelt 0,5 ml-enkénti beosztású adagolófecskendővel kell kimérni. Teendő elfelejtett adag esetén Az elfelejtett, kihagyott adagot a lehető leghamarabb pótolni kell, a további adagokat ezt követően 24 óránként kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, eritromicinnel, egyéb makrolid és ketolid antibiotikumokkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység Hasonlóan az eritromicinhez és más makrolidekhez, beszámoltak súlyos ritka allergiás reakciók, például angioneurotikus ödéma és (ritkán halálos kimenetelű) anafilaxia, bőrgyógyászati reakciók, például akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP), Stevens-Johnson-szindróma (SJS), (ritkán halálos kimenetelű) toxikus epidermális nekrolízis (TEN), valamint eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciók előfordulásáról. Az azitromicin szedésével kapcsolatos reakciók közül néhány visszatérő tünetekhez vezetett, és hosszabb megfigyelési és kezelési időt igényelt. Amennyiben allergiás reakció lép fel, a gyógyszer szedését abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell indítani. Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy az allergiás tünetek kiújulhatnak a tüneti kezelés abbahagyásakor. Májkárosodás Mivel az azitromicin eliminációja elsősorban a májon keresztül történik, súlyos májbetegségben szenvedő betegeknek az azitromicint fokozott óvatossággal kell adni. Az azitromicinnel kapcsolatosan beszámoltak fulmináns májgyulladásról, ami potenciálisan életveszélyes májelégtelenséghez vezetett (lásd 4.8 pont). Néhány beteg feltehetően már korábban fennálló májbetegségben szenvedett, vagy más májkárosító hatású gyógyszert is szedett. Haladéktalanul májfunkciós teszteket/vizsgálatokat kell végezni májműködési zavarra utaló jelek és tünetek megjelenésekor, például hirtelen kialakuló gyengeség esetén, mely sárgasággal, sötét vizelettel, fokozott vérzési hajlammal vagy hepaticus encephalopathiával jár. Májműködési zavar kialakulása esetén az azitromicin alkalmazását abba kell hagyni. Ergot alkaloidok Ergot származékokkal kezelt betegeknél egyes makrolid antibiotikumok együttes adása ergotizmust váltott ki. Arra vonatkozóan nincsenek adatok, hogy fennáll-e az ergot alkaloidok és az azitromicin közötti kölcsönhatás lehetősége. Mindazonáltal az ergotizmus elméleti lehetősége miatt az azitromicin nem adható együtt ergot származékokkal (lásd 4.5 pont). Felülfertőződések Mint minden antibiotikum, így az azitromicinnel végzett kezelés esetén is fennáll a felülfertőződések (köztük a gombás fertőzések) kialakulásának lehetősége. Clostridium difficile-hez társuló hasmenés Clostridium difficile-hez társuló hasmenésről (Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD) majdnem az összes antibiotikum, így az azitromicin alkalmazásával kapcsolatosan is beszámoltak. A CDAD súlyossága az enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű colitisig terjedhet. Az antibiotikumokkal végzett kezelés megváltoztatja a vastagbél normál flóráját, mely a C. difficile elszaporodásához vezet. A C. difficile A és B toxinokat termel, amelyek szerepet játszanak a CDAD kialakulásában. A C. difficile toxint termelő hipervirulens törzsei fokozzák a morbiditást és a mortalitást, mivel az ezek által okozott fertőzések rezisztensek lehetnek az antimikrobiális kezeléssel szemben és colectomiát tehetnek szükségessé. CDAD-re kell gondolni minden olyan betegnél, akinél antibiotikum-kezelést követően hasmenés lép fel. Az orvosi anamnézist gondosan kell felvenni, mivel CDAD-ről az antibiotikum-kezelést követő 2 hónapon túl is beszámoltak. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR<30 ml/perc/m2) betegeknél az azitromicin szérumszint 33%-os emelkedését észlelték (lásd 5.2 pont). A cardialis repolarisatio idejének és a QT-szakasz hosszának a megnyúlása A cardialis repolarisatio idejének és a QT-szakasz hosszának a megnyúlását észlelték egyéb makrolidokkal, beleértve az azitromicint is, történő kezelés során, mely cardialis arrhythmiák és a torsades de pointes fokozott kockázatát jelenti (lásd 4.8 pont). Ezenkívül, mivel a következő esetek a kamrai arrhytmia, beleértve a torsades de pointes-t is, fokozott kockázatát jelentik, ami szívmegállást eredményezhet, az azitromicint proarrhytmiás állapotokban (különösen nőknél és időseknél) fokozott óvatossággal szabad alkalmazni: * a QT-szakasz veleszületett vagy diagnosztizált megnyúlása esetén * jelenlegi kezelés együttes alkalmazása olyan gyógyszerrel, melyről ismert, hogy a QT-szakasz megnyúlását okozza IA osztályú (kinidin és prokainamid), III osztályú (dofetilid, amiodaron és szotalol) antiarrhytmiás szerekkel, ciszapriddal és terfenadinnal, antipszichotikumokkal, mint a pimozid, antidepresszánsokkal, mint a citaloprám, fluorokinolonokkal, mint a moxifloxacin és a levofloxacin, és hidroxiklorokinnal. * elektrolitzavar, elsősorban hypokalaemia és hypomagnesemia esetén * klinikailag releváns bradycardia, cardialis arrhytmia vagy súlyos cardialis insufficientia esetén. Myasthenia gravis A myastheina gravis tüneteinek exacerbációját, ill. myasthenia szindrómás rohamot írtak le olyan betegeknél, akik azitromicin terápiában részesültek (lásd 4.8 pont). Streptococcus infekciók A Streptococcus pyogenes által okozott pharyngitis/tonsillitis kezelésének és az akut rheumás láz profilaxisának is első választandó szere rendszerint a penicillin. Streptococcus pyogenes által okozott tonsillopharyngitis eseteiben alternatív gyógyszer az azitromicin, amennyiben penicillin vagy béta-laktám antibiotikum nem alkalmazható (pl. penicillin-allergia esetén). Az azitromicin általában hatékony az oropharynxban lévő Streptococcusok ellen, de nem áll rendelkezésre olyan adat, ami bizonyítaná az azitromicin hatásosságát az akut rheumás láz megelőzésére. Gyermekek Mycobacterium Avium komplex (MAC) fertőzés megelőzésének vagy kezelésének biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél nem igazolták. Segédanyagok Szacharóz A Sumamed 100 mg/5 ml por sziruphoz 3880,54 mg szacharózt tartalmaz 5 ml elkészített szirupban. A Sumamed forte 200 mg/5 ml por sziruphoz 3775,7 mg szacharózt tartalmaz 5 ml elkészített szirupban. Ritkán előforduló örökletes fruktóz-intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. A készítmény szacharóztartalmát diabetes mellitus esetén figyelembe kell venni. Nátrium Ez a gyógyszer 35,23 mg nátriumot tartalmaz 5 ml elkészített szirupban, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,76%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nincsenek arra utaló jelek, hogy az azitromicin befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az ajánlottnál nagyobb adagok mellett jelentkező tünetek hasonlóak voltak a rendes adagok mellett kialakuló mellékhatásokhoz. A makrolid antibiotikumok túladagolásának jellemző tünetei a reverzíbilis hallásvesztés, erős hányinger, hányás és hasmenés. Túladagolás esetén általános tüneti és szupportív kezelés ajánlott. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók QT-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerek Az azitromicin csak kellő körültekintéssel alkalmazható olyan betegeknél, akik a QT-szakaszt megnyújtó, potenciálisan szívritmuszavart indukáló gyógyszereket (pl. hidroxiklorokint) kapnak (lásd 4.4 pont). Antacidumok Amikor az egyidejűleg alkalmazott antacidumoknak az azitromicin farmakokinetikájára gyakorolt hatását vizsgálták, összességében nem észleltek változást a biohasznosulásban, bár az azitromicin plazmában mért csúcskoncentrációja kb. 25%-kal lecsökkent. Az egyidejűleg azitromicinnel és antacidumokkal kezelt betegek esetén a két készítmény nem adható együtt. Azitromicin retard granulátum belsőleges szuszpenzió együttes adása az egyszeri 20 ml dózisú comagaldrox-szal (alumínium-hidroxid és magnézium-hidroxid) nem befolyásolja az azitromicin felszívódás sebességét és mértékét. Az azitromicint az antacidum előtt legalább 1 órával vagy utána 2 órával kell bevenni. Cetirizin Egészséges önkénteseknél az azitromicin 5 napon keresztül történő adásakor egyensúlyi állapotban 20 mg cetirizin adása nem okozott farmakokinetikai kölcsönhatást és a QT-szakasz kifejezett változását. Didanozin (dideoxi-inozin) Úgy tűnik, a placebóhoz képest naponta 1200 mg-os azitromicin és naponta 400 mg didanozin egyidejű alkalmazása 6, HIV-pozitív személynél nem befolyásolta a didanozin farmakokinetikáját. Digoxin és kolchicin (P-gp szubsztrátok) Makrolid antibiotikumok, mint az azitromicin, együttes adása P-glikoprotein-szubsztráttal, mint pl. digoxinnal vagy kolchicinnel, a P-glikoprotein-szubsztrát emelkedett vérszintjét eredményezi. Ezért, amennyiben azitromicint és P-glikoprotein-szubsztrátot, mint pl. digoxint egyidejűleg kell adagolni, a szubsztrát emelkedett szérum-koncentrációjának lehetőségével számolni kell. Az azitromicin-kezelés alatt és annak leállítása után is szükség van a klinikai monitorozásra, és lehetőség szerint a szérum digoxinszintjének követésére. Zidovudin 1000 mg azitromicin egyszeri, illetve 1200 mg vagy 600 mg azitromicin többszöri adagolása csekély hatással volt a zidovudin, illetve glükuronid metabolitjának plazma farmakokinetikájára vagy a vizeletben történő kiválasztására. Azonban az azitromicin alkalmazása a perifériás keringésben lévő mononuclearis sejtekben megnövelte a foszforilált zidovudin, a klinikailag aktív metabolit koncentrációit. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem tisztázott, de a betegek számára hasznos lehet. Az azitromicin és a máj citokróm P450-es enzimrendszere között nincs jeletős interakció. Az eritromicinnél és egyéb makrolidoknál észlelt farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások előfordulása nem valószínű. A máj citokróm P450-es enzimrendszerének a citokróm-metabolit komplex miatti indukciója vagy inaktivációja nem fordult elő. Ergot származékok Az ergot származékok és az azitromicin kombinált alkalmazása elméletileg ergotizmust okozhat, ezért ezek egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Farmakokinetikai vizsgálatokat végeztek az azitromicin és a következő gyógyszerek közötti szignifikáns citokróm P450-mediált metabolizmus felderítésére. Atorvasztatin A naponta 10 mg atorvasztatin és 500 mg azitromicin együttes alkalmazása nem változtatta meg az atorvasztatin plazmakoncentrációit (egy HMG-CoA-reduktáz gátlást vizsgáló teszt eredménye alapján). A forgalomba hozatalt követően rabdomiolízis előfordulásáról számoltak be azitromicint és sztatinokat együtt szedő betegeknél. Karbamazepin Egy egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban nem figyeltek meg a karbamazepin vagy aktív metabolitjának plazmaszintjére gyakorolt jelentős hatást azoknál a betegeknél, akik a készítményt azitromicinnel együtt kapták. Cimetidin Az azitromicin előtt 2 órával egyszeri dózisban adott cimetidinnek az azitromicin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait elemző vizsgálatban nem észleltek változást az azitromicin farmakokinetikájában. Kumarin típusú orális antikoagulánsok Egy farmakokinetikai kölcsönhatás-vizsgálat során az azitromicin nem változtatta meg az egészséges önkénteseknek adott egyszeri 15 mg-os warfarin antikoaguláns hatását. A forgalomba hozatalt követő időszakban érkeztek bejelentések arról, hogy az azitromicin és a kumarin típusú orális antikoagulánsok együttes adását követően fokozódik az antikoaguláns hatás. Bár nem állapítottak meg ok-okozati kapcsolatot, mérlegelni kell a protrombin idő ellenőrzésének a gyakoriságát akkor, amikor kumarin típusú orális antikoagulánsokkal kezelt betegeknek adnak azitromicint. Ciklosporin Egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatokban, ahol 3 napon át 500 mg/nap per os azitromicint, majd egyszeri 10 mg/ttkg per os ciklosporint alkalmaztak, a ciklosporin Cmax és AUC0-5 értékei jelentősen megnőttek. Éppen ezért fokozott óvatosságra van szükség mielőtt a két gyógyszer együtt alkalmazzák. Amennyiben a két gyógyszer együttes alkalmazására szükség van, a ciklosporin vérszintjét monitorozni kell és annak megfelelően módosítani az adagoláson. Efavirenz Azitromicin egyszeri 600 mg-os dózisban és az efavirenz 7 napon keresztül napi 400 mg dózisban történő együttes adása nem vezetett klinikailag szignifikáns farmakokinetikai kölcsönhatásokhoz. Flukonazol Az azitromicin egyszeri 1200 mg dózisban való adása nem változtatta meg a flukonazol egyszeri 800 mg-os adagjának a farmakokinetikáját. Az azitromicin összes expozícióját és felezési idejét a flukonazol együttes adása nem változtatta meg, bár az azitromicin Cmax értékének a klinikailag nem szignifikáns mértékű (18%) csökkenését észlelték. Indinavir Az azitromicin egyszeri 1200 mg adagban való adása nem gyakorolt statisztikailag szignifikáns hatást az öt napon át napi 800 mg dózisban adott indinavir farmakokinetikájára. Metilprednizolon Egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban az azitromicinnek nem volt jelentős hatása a metilprednizolon farmakokinetikájára. Midazolám Egészséges önkénteseknél a három napon át 500 mg/nap dózisban adott azitromicin nem változtatta meg klinikailag szignifikáns mértékben az egyszeri 15 mg-os dózisban adott midazolám farmakokinetikáját és farmakodinámiáját. Nelfinavir 1200 mg azitromicin és nelfinavir egyensúlyi (steady state) adagjának (naponta 3-szor 750 mg) együttes adása az azitromicin koncentrációk emelkedését okozta. Klinikailag jelentős mellékhatást nem tapasztaltak, és a dózist sem kellett módosítani. Rifabutin Az azitromicin és a rifabutin egyidejű alkalmazása egyik gyógyszer szérumkoncentrációját sem befolyásolta. Egyidejűleg azitromicinnel és rifabutinnal kezelt betegeknél neutropeniát figyeltek meg. Bár a neutropeniát a rifabutin alkalmazásával hozták összefüggésbe, az azitromicinnel való kombináció esetén nem állapítottak meg ok-okozati összefüggést (lásd 4.8 pont). Szildenafil Átlagos egészséges férfi önkénteseknél nem volt arra utaló jel, hogy a (3 napon keresztül napi 500 mg dózisban adott) azitromicin hatást gyakorolna a szildenafil vagy a fő keringő szildenafil-metabolit AUC és Cmax értékeire. Terfenadin A farmakokinetikai vizsgálatokban nem jelentettek az azitromicin és a terfenadin közti kölcsönhatásokat. Ritkán jelentettek olyan eseteket, amikor az ilyen interakció nem zárható ki teljes bizonyossággal, azonban nem volt specifikus bizonyíték arra, hogy az interakció valóban bekövetkezett-e. Teofillin Egészséges önkénteseknél egyidejűleg alkalmazott azitromicin és teofillin között nem mutattak ki klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót. Triazolám 14 egészséges önkéntesnél az 1. napon 500 mg azitromicin, majd a 2. napon 250 mg azitromicin 0,125 mg triazolámmal való együttes adása a triazolám egyik farmakokinetikai változó paraméterére sem gyakorolt jelentős hatást, összehasonlítva a triazolám és -placebo kombinált alkalmazásával. Trimetoprim/szulfametoxazol A trimetoprim/szulfametoxazol DS (160 mg/800 mg) 7 napon át történő adása esetén a 7. napon 1200 mg dózisban adott azitromicin nem gyakorolt szignifikáns hatást a trimetoprim vagy a szulfametoxazol csúcskoncentrációjára, az összexpozíciójára vagy a vizelettel történő exkréciójára. Az azitromicin szérumkoncentrációi hasonlóak voltak azokhoz, amelyeket más vizsgálatok során észleltek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások szervrendszerenként és az alább meghatározott gyakorisági kategóriánként kerülnek felsorolásra. A gyógyszer forgalomba hozatalát követően tapasztalt mellékhatások dőlt betűvel kerülnek kiemelésre. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100-<1/10); nem gyakori (?1/1000-<1/100); ritka (?1/10 000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Az azitromicinnel kapcsolatban esetlegesen vagy valószínűleg előforduló mellékhatások a klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján az alábbiak. MEDRA szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazita-fertőzések candidiasis, hüvelyi fertőzés, pneumonia, gombás fertőzés, bakteriális fertőzés, pharyngitis, gastroenteritis, légzési rendellenesség, rhinitis, szájüregi candidiasis pseudo-membranosus colitis (lásd 4.4 pont) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek leukopenia, neutropenia, eosinophilia thrombocyto-penia, haemolyticus anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek angiooedema, túlérzékenység anafilaxiás reakció (lásd 4.4 pont) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek étvágytalanság Pszichiátriai kórképek idegesség, álmatlanság izgatottság agresszivitás, szorongás, delírium, hallucináció Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás szédülés, somnolentia, dysgeusia, paraesthesia syncope, konvulzió, hypaesthesia, pszicho-motoros hiperaktivitás, anosmia, ageusia, parosmia, myasthenia gravis (lásd 4.4 pont) Szem-betegségek és szemészeti tünetek látás romlása A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei fülbetegségek, vertigo halláskárosodás, beleértve a süketséget és/vagy tinnitust Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio torsades de pointes (lásd 4.4 pont), arrhythmia (lásd 4.4 pont), beleértve a kamrai tachycardiát is, QT-szakasz megnyúlása az EKG-n (lásd 4.4 pont) Érbetegségek és tünetek hőhullám hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe, epistaxis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés hányás, hasi fájdalom, hányinger székrekedés, flatulencia, dyspepsia, gastritis, dysphagia, hasi feszülés, szájszárazság, eructatio, szájüregi fekély, fokozott nyálelválasztás pancreatitis, a nyelv elszíneződése Máj- és epebetegségek illetve tünetek kóros májfunkció, cholestaticus icterus máj-elégtelenség (amely ritkán halálos kimenetelű is lehet) (lásd 4.4 pont), fulmináns hepatitis, májnekrózis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, pruritus, urticaria, dermatitis, száraz bőr, hyperhydrosis fény-érzékenységi reakció Akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP) Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis, erythema multiforme, eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-reakció (DRESS-szindróma) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei osteoarthritis, myalgia, hátfájdalom, nyaki fájdalom arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek dysuria, vesefájdalom akut vese-elégtelenség, interstitialis nephritis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek metrorrhagia, a here rendellenessége Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók oedema, asthenia, rossz közérzet, fáradtság, arcoedema, mellkasi fájdalom, pyrexia, fájdalom, perifériás oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei csökkent lymphocyta-szám, emelkedett, eosinophilszám, a vér bikarbonát-szintjének csökkenése, megnövekedett bazophilszám, megnövekedett monocitaszám, megnövekedett neutrophilszám emelkedett aszpartát- aminotranszferáz szint (GOT), emelkedett alanin-aminotranszferáz szint (GPT), emelkedett bilirubinszint, emelkedett karbamidszint, emelkedett kreatininszint, kóros káliumszint, emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett kloridszint, emelkedett glükózszint, magas thrombocytaszám, csökkent hematokrit, emelkedett bikarbonátszint, kóros nátriumszint Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények műtét utáni komplikációk A Mycobacterium Avium komplex profilaxissal vagy kezeléssel kapcsolatban esetlegesen vagy valószínűleg előforduló mellékhatások a klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján. Ezek a mellékhatások természetüket és gyakoriságukat tekintve eltérnek azoktól, amelyekről az azonnali hatóanyagleadású vagy retard gyógyszerformával kapcsolatosan jelentettek: Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek étvágytalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés, fejfájás, paraesthesia, dysgeusia hypaesthesia Szem-betegségek és szemészeti tünetek látásromlás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei süketség halláskárosodás, tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, flatulencia, hasi diszkomfort érzés, laza széklet Máj- és epebetegségek illetve tünetek hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, pruritus Stevens-Johnson-szindróma, fényérzékenységi reakció A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság asthenia, rossz közérzet Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: makrolidok, linkozamidok és sztreptograminok ATC kód: J01FA10 Hatásmechanizmus Az azitromicin a makrolid antibiotikumok egyik alcsoportjába, az azalidok közé tartozik. A molekulát úgy hozták létre, hogy egy nitrogén atomot vittek az eritromicin "A" lakton-gyűrűjébe. Az azitromicin kémiai neve: 9-dezoxi-9a-aza-9a-metil-9a homo-eritromicin A. Molekula súlya: 749,0. Az azitromicin hatásmechanizmusa a baktériumok fehérjeszintézisének gátlásán alapszik. Az azitromicin a riboszómák 50S alegységéhez kötődik, és meggátolja a peptidláncok transzlokációját. Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggések Az azitromicin esetében a legfontosabb, az azitromicin hatásosságával legjobban összefüggő PK/PD paraméter az AUC/MIC. A rezisztencia mechanizmusa Az azitromicin iránti rezisztencia lehet velejáró vagy szerzett. Általánosságban a különböző baktériumtörzsek rezisztenciája három mechanizmussal hozható kapcsolatba: a célterület megváltozása, a megváltozott antibiotikum transzport a sejtben (a permeábilitás megváltozása és efflux mechanizmus) és az antibiotikum modifikáló enzimek termelése. Teljes keresztrezisztencia van az eritromicin, az azitromicin, egyéb makrolidok és linkozaminok között a következő kórokozókra nézve: Streptococcus pneumoniae, "A" csoportú béta-hemolizáló Streptococcusok, Enterococcus faecalis és a Staphylococcus aureus, beleértve a meticillin-rezisztens S. aureust (MRSA) is. Határértékek EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) klinikai MIC határértékek (2009-es, 1.4 verzió): Patogén Fajok-kapcsolódó határértékek (É?/R>) 1 Érzékeny (mg/l) Rezisztens (mg/l) Staphylococcus spp. ?1 >2 Streptococcus spp. A,B,C,G csoport ?0,25 >0,5 Streptococcus pneumoniae ?0,25 >0,5 Haemophilus influenzae2 ?0,12 >4 Moraxella catarrhalis ?0,5 >0,5 Neisseria gonorrhoeae ?0,25 >0,5 1 Az eritromicint alkalmazták a felsorolt baktériumok egyéb makrolidokkal (azitromicin, klaritromicin és roxitromicin) szembeni érzékenységének meghatározására. A makrolidokat intravénásan alkalmazták az élő Legionella pneumophila-val szemben (eritromicin MIC ?1 mg/l a vad-típusú izolátumra). Makrolidokat alkalmaztak a Campylobacter jejuni által okozott fertőzés kezelésére (eritromicin MIC ?4 mg/l a vad-típusú izolátumra). Azitromicint alkalmaztak a S. typhi (MIC ?16 mg/l a vad-típusú izolátumra) és Shigella fajok által okozott fertőzés kezelésére. 2 H. influenzae esetén a makrolidok MIC értéke és a klinikai kimenetel között nem szignifikáns az összefüggés. Éppen ezért, a vad-típusú H. influenzae esetében a makrolidok és a rokon antibiotikumok határértékei átmenetiként lettek kategorizálva. Érzékenység Az egyes fajokra vonatkozó szerzett rezisztencia földrajzilag és időben egyaránt változhat. A rezisztenciára vonatkozóan helyi adatok ismerete kívánatos, különösen a súlyos fertőzések kezelése esetén. A jelen tájékoztatás csak hozzávetőleges útmutatást nyújt arról, hogy a mikroorganizmusok érzékenyek-e az azitromicinre. Az azitromicin antibakteriális spektruma Általában érzékeny fajok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Staphylococcus aureus meticillin-érzékeny Streptococcus pneumoniae penicillin-érzékeny Streptococcus pyogenes Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaerob mikroorganizmusok Clostridium perfringens Fusobacterium spp. Prevotella spp. Porphyromonas spp. Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Mycobacterium avium Mycoplasma pneumoniae Fajok, amelyek esetében a szerzett rezisztencia problémát okozhat Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Streptococcus pneumoniae Penicillinre mérsékelten érzékeny törzsek Penicillin-rezisztens törzsek Eredendően rezisztens mikroorganizmusok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus - MRSA, MRSE* Anaerob mikroorganizmusok Bacteroides fragilis csoport *A meticillin-rezisztens Staphylococcus törzseknél nagyon gyakori a szerzett rezisztencia a makrolidokra, de azért szerepelnek a táblázatban, mert ritkán mégis érzékenyek lehetnek az azitromicinre. Malária kezelése gyermekeknél és serdülőknél A gyermekekkel végzett vizsgálatok értékelését követően az azitromicin alkalmazása nem ajánlott malária kezelésére sem monoterápiában, sem klorokin vagy artemizinin alapú gyógyszerekkel kombinálva, mivel a szövődménymentes malária kezelésére ajánlott anti-maláriás szerekkel szembeni non-inferioritása nem bizonyított. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os alkalmazás után az azitromicin biohasznosulása megközelítőleg 37%. A plazma csúcskoncentrációt a bevételt követő 2-3 óra elteltével éri el. Eloszlás A per os adott azitromicin a test nagy részében eloszlik. A farmakokinetikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a szövetekben az azitromicin szintje jelentősen nagyobb, mint a plazmában (a plazmában mért koncentráció mintegy ötvenszerese), mely azt jelzi, hogy az azitromicin erősebben kötődik a szövetekhez. A szérum proteinekhez való kötődése a plazmakoncentrációtól függően változik: 12% 0,5 mikrogramm/ml, és 52% 0,05 mikrogramm/ml plazmakoncentráció esetén. Egyensúlyi állapotban a számított átlagos eloszlási térfogat (VVss) 31,1 l/ttkg. Biotranszformáció és elimináció A plazmában mért terminális eliminációs felezési idő követi a szöveti kiürülés 2-4 napos felezési idejét. Az intravénásan alkalmazott azitromicin adagjának mintegy 12%-a három nap alatt változatlanul választódik ki a vizelettel. Az azitromicin változatlan formában különösen nagy koncentrációban található az emberi epében. Ugyancsak az epében 10 metabolitot mutattak ki, melyek N- és O-demetilációval, a dezozamin és az aglikon gyűrűk hidroxilációjával és a kladinóz-konjugátumok lehasításával képződnek. A folyadék kromatográfiai vizsgálatok és a mikrobiológiai analízis eredményeinek az összehasonlítása azt mutatja, hogy az azitromicin metabolitjainak nincs mikrobiológiai aktivitása. Állatkísérletekben az azitromicin magas koncentrációját észlelték a fagocita sejtekben. Megállapították azt is, hogy az aktív fagocitózis idején az azitromicin nagyobb koncentrációban szabadul fel, mint az inaktív fagociták esetében. Következésképpen az állatkísérletekben a gyulladásos helyeken az azitromicin koncentráció mért értéke magas volt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatkísérletekben a klinikai terápiás adagoknál 40-szer nagyobb adagok alkalmazása mellett az azitromicin átmeneti foszfolipidózist okozott, de a meghatározásoknak megfelelő toxikológiai következményt ezzel kapcsolatban nem tapasztaltak. A javallatok szerint adagolt azitromicin kezelés mellett toxikus reakciókat nem észleltek. Karcinogenitási potenciál Nem végeztek hosszútávú állatkísérleteket a karcinogenitási potenciál meghatározására, mivel a gyógyszer csak rövidtávú kezelésre javallt, és karcinogén aktivitásra utaló jeleket nem tapasztaltak. Mutagenitási potenciál In vivo és in vitro vizsgálati modellekben nem igazoltak genetikai és kromoszóma mutációkra való hajlamot. Reprodukciós toxicitás Az azitromicin embriotoxikus hatásait vizsgáló állatkísérletekben patkányokon és egereken nem észleltek teratogén hatást. Patkányokban az azitromicin 100 és 200 mg/ttkg/nap adagban a magzati osszifikáció és az anyai súlynövekedés enyhe elmaradását eredményezte. Peri- és posztnatális patkányvizsgálatokban 50 mg/ttkg/nap, és ennél nagyobb mennyiségű azitromicin kezelést követően enyhe retardációt figyeltek meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Sumamed 100 mg/5 ml por sziruphoz (20 ml): 20,925 g por (400+100 mg azitromicint tartalmaz) 50 ml-es fehér, gyermekbiztos és garanciazáras csavaros PP kupakkal lezárt áttetsző HDPE palackba töltve. 1 db palack + 1 db 5 ml-es, 0,5 ml-enkénti beosztású műanyag adagolófecskendő dobozban. Sumamed forte 200 mg/5 ml por sziruphoz (15 ml): 16,74 g por (600+200 mg azitromicint tartalmaz) 50 ml-es fehér, gyermekbiztos és garanciazáras csavaros PP kupakkal lezárt áttetsző HDPE palackba töltve. 1 db palack + 1 db 5 ml-es, 0,5 ml-enkénti beosztású műanyag adagolófecskendő dobozban. Sumamed forte 200 mg/5 ml por sziruphoz (30 ml), 29,295 g por (1200+200 mg azitromicint tartalmaz) 100 ml-es fehér, gyermekbiztos és garanciazáras csavaros PP kupakkal lezárt áttetsző HDPE palackba töltve. 1 db palack + 1 db 5 ml-es, 0,5 ml-enkénti beosztású műanyag adagolófecskendő dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Sumamed 100 mg/5 ml porhoz (20 ml) a mellékelt adagolófecskendő segítségével 12 ml vizet adva a teljes oldódásig rázzuk, így 500 mg azitromicint tartalmazó 25 ml homogén szuszpenziót kapunk. Az így elkészített szuszpenzió 5 ml felesleget tartalmaz, a maradéktalan adagolás elérése érdekében. Sumamed 200 mg/5 ml porhoz (15 ml) a mellékelt adagolófecskendő segítségével 9,5 ml vizet adva a teljes oldódásig rázzuk, így 800 mg azitromicint tartalmazó, 20 ml homogén szuszpenziót kapunk. Az így elkészített szuszpenzió 5 ml felesleget tartalmaz, a maradéktalan adagolás elérése érdekében. Sumamed 200 mg/5 ml porhoz (30 ml) a mellékelt adagolófecskendő segítségével 16,5 ml vizet adva a teljes oldódásig rázzuk, így 1400 mg azitromicint tartalmazó, 35 ml homogén szuszpenziót kapunk. Az így elkészített szuszpenzió 5 ml felesleget tartalmaz, a maradéktalan adagolás elérése érdekében. A szirup használat előtt felrázandó! Gyermekeknek közvetlenül az adagolás után adjunk teát vagy szörpöt a szájban maradó gyógyszer leöblítéséhez. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Elkészítés után 5 napig tárolható, 15 °C és 25 °C között tárolva. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen, Pallagi út 13. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA Sumamed 100 mg/5 ml por sziruphoz OGYI-T-5272/03 1×20 ml HDPE palackban, műanyag adagolófecskendővel Sumamed forte 200 mg/5 ml por sziruphoz OGYI-T-5272/08 1×15 ml HDPE palackban, műanyag adagolófecskendővel OGYI-T-5272/02 1×30 ml HDPE palackban, műanyag adagolófecskendővel 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély kiadásának dátuma: 1996. október 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. július 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. április 6. 18 OGYÉI/25189/2023 OGYÉI/25198/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az azitromicin tekintetében terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat. Reprodukciós toxicitást vizsgáló állatkísérletekben kimutatták, hogy az azitromicin átjut a placentán, de nem figyeltek meg teratogén hatásokat (lásd 5.3 pont). Az azitromicin terhesség alatti alkalmazásának biztonságossága még nem bizonyított, ezért az azitromicint csak akkor szabad alkalmazni terhességben, ha az előny meghaladja a kockázatot. Szoptatás Beszámoltak arról, hogy az azitromicin kiválasztódik az anyatejbe. Azonban nem rendelkezünk elegendő és jól kontrollált klinikai vizsgálatokból származó adatokkal szoptató nőknél, ami jellemezné az azitromicin anyatejbe történő kiválasztódásának farmakokinetikáját. A kezelés ideje alatt ezért a szoptatás nem ajánlott. Termékenység Termékenységre vonatkozó patkányokkal végzett vizsgálatokban az azitromicin adagolását követően csökkent vemhességi rátát állapítottak meg. Emberben ennek relevanciája ismeretlen. | 
