Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Belsőleges por Szabadon folyó fehér kristályos por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRecordati Rare Diseases, Inc. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 g vízmentes betain 1 g porban. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nincsenek. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az alábbi hiányállapotok, illetve defektusok következtében fennálló homociszteinuria adjuváns kezelésére: • cisztationin-béta-szintáz (CBS) hiány, • 5,10-metilén-tetrahidrofolát-reduktáz (MTHFR) hiány, • kobalamin (cbl) kofaktor metabolizmus. A Cystadane kiegészítő kezelésként alkalmazandó egyéb terápiák, például B6-vitamin (piridoxin), B12-vitamin (kobalamin) és folát kezelések, illetve specifikus étrend mellett. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Cystadane kezelést homocisztinuriás betegek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell végezni. Adagolás Gyermekek és felnőttek A készítmény ajánlott teljes napi adagja 100 mg/ttkg/nap, napi 2 adagban beadva. A dózist azonban egyénre szabva kell beállítani a homocisztein és a metionin plazmaszintje alapján. Néhány betegnél 200 mg/ttkg/nap mennyiséget meghaladó adag volt szükséges a terápiás cél eléréséhez. CBS-hiányban szenvedő betegek esetén dózisnöveléskor fokozott óvatossággal kell eljárni a hipermetioninémia kockázata miatt. Ezeknél a betegeknél a metioninszintet gondosan monitorozni kell. Speciális populációk Beszűkült máj- vagy vesefunkció A vízmentes betain veseelégtelenségben vagy nem alkoholos steatosis hepatisban szenvedő betegeknél történő alkalmazása során szerzett tapasztalatok nem indokolják a Cystadane adagolási rendjének a módosítását. Az alkalmazás módja Kinyitás előtt a tartályt óvatosan fel kell rázni. A mellékelt három adagolókanál 100 mg, 150 mg illetve 1 g vízmentes betain por kimérésére szolgál. Ajánlott egy púpozott adagolókanálnyi port kivenni a tartályból, és ezt követően egy lapos felületet, például egy késhátat végighúzni az adagolókanál tetején a felesleg eltávolításához. Ily módon a következő vízmentes betain-adagokat kapjuk: kis adagolókanál: 100 mg, közepes méretű adagolókanál: 150 mg és nagy adagolókanál: 1 g. A port vízben, gyümölcslében, tejben, babatápszerben vagy ételben kell elkeverni a teljes feloldódásig, és ezt követően azonnal be kell venni. A terápia monitorozása A kezelés célja a plazma összhomocisztein-szintek 15 µM alatt vagy a lehető legalacsonyabb szinten tartása. Az egyensúlyi koncentrációra adott válasz általában egy hónapon belül következik be. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Hatóanyaggal szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hipermetioninémiával járó súlyos agyödéma nem gyakori eseteiről számoltak be CBS-hiányban szenvedő betegeknél vízmentes betain-terápia során (lásd 4.8 pont). A kezelés megszakítását követően teljes gyógyulás következett be. - A plazma metioninkoncentrációját 1000 µM alatt kell tartani. A plazma metioninszintet ajánlott a kezelés kezdetén, majd ezt követően nagyjából évente, kétévente mérni. Ha a metionin koncentrációja a 700 µmol/l-es első biztonsági küszöbérték fölé emelkedik, a beteget gyakrabban kell monitorozni, és ellenőrizni kell, hogy az előírt étrendet betartja-e. A metioninszint csökkentése érdekében mind étrendbeli változtatásokat, mind a Cystadane adagjának csökkentését vagy a Cystadane kezelés időszakos megszakítását is mérlegelni kell. - Agyödémára utaló tünetek fellépése esetén (pl. reggeli fejfájás hányással és/vagy látászavar) ellenőrizni kell a plazma metioninszintet és az előírt étrend betartását, és a Cystadane kezelést meg kell szakítani. - Amennyiben a kezelés visszaállítása után az agyödémára utaló tünetek újra megjelennek, a vízmentes betain kezelést véglegesen fel kell függeszteni. Az esetleges gyógyszerkölcsönhatások veszélyének a minimálisra csökkentésére 30 perces szünetet kell beiktatni a vízmentes betain és az aminosav-keverékek és/vagy vigabatrint vagy GABAanalógokat tartalmazó gyógyszerek bevétele között (lásd 4.5 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Cystadane nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Túladagolásról nem számoltak be. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az in vitro vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy a vízmentes betain kölcsönhatásba léphet az aminosav-keverékekkel és a vigabatrint vagy GABA-analógokat tartalmazó gyógyszerekkel. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Általában véve a vízmentes betain kezelés mellett tapasztalt mellékhatások nem tűnnek súlyosnak és főként az emésztőrendszert érintik. Emésztőrendszeri panaszok, mint például a hasmenés, glossitis, hányinger, gyomortáji diszkomfortérzés, hányás és fogproblémák nem gyakran előfordulhatnak. A leggyakrabban jelentett kezelés alatti mellékhatás a metioninszint emelkedése a vérben. A kezelés megszakítása után teljesen gyógyulást tapasztaltak (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A bejelentett nemkívánatos hatások szervrendszerek szerint, a gyakorisági kategóriákon belül kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: étvágytalanság Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: agitáció, ingerlékenység Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: agyödéma* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: hasmenés, glossitis, hányinger, gyomorpanasz, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: hajhullás, csalánkiütés, a bőr rendellenes szaga Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: húgyúti inkontinencia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: emelkedett vér-metioninszintek* Kiválasztott mellékhatások leírása *Súlyos agyödéma és hipermetioninémia nem gyakori eseteiről számoltak be CBS-hiányban szenvedő betegeknéél, a vízmentes betain-terápia megkezdését követő 2. hét - 6. hónap közötti időszakban, amit a kezelés megszakítása után teljes gyógyulás követett. Az agyödéma tünetei közé tartozik a reggeli fejfájás hányással és/vagy látászavarral. Ezekben a betegekben jelentősen emelkedett, 1 000 és 3 000 µM közötti plazma metioninszinteket mértek. Mivel agyödémát hipermetioninémiás betegekben is jelentettek, feltételezik, hogy a vízmentes betain-terápia következtében fellépő másodlagos hipermetioninémia egy lehetséges hatásmechanizmust képez. A konkrét javaslatokat lásd a 4.4 pontban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb tápcsatorna és anyagcsere gyógyszerek, ATC kód: A16A A06. Hatásmechanizmus Kimutatták, hogy a vízmentes betain csökkenti a plazma homociszteinszinteket három típusú homociszteinuria, nevezetesen CBS-hiány, MTHFR-hiány és kobalamin-defektus esetén. Ennek a hatásnak a mértéke a hiperhomociszteinémia abszolút súlyossági fokától függött, és súlyos hiperhomociszteinémia esetén magasabb volt. Farmakodinámiás hatások A vízmentes betain metilcsoport-donorként vesz részt a remetilációban, melynek során a homocisztein metioninná alakul át a homocisztinuriás betegekben. Ennek eredményeként ezekben a betegekben a plazma homocisztein szinteknek a kezelés előtti szintek 20-30%-ára kell csökkenniük. Azt is kimutatták, hogy a vízmentes betain növeli a plazma metionin és S-adenozil-metionin (SAM) szinteket MTHFR-hiányos és kobalamin-defektusos betegekben. Túlzott metionin-felhalmozódást észleltek olyan CBS-hiányos betegekben, akik nem követtek korlátozott metionin-tartalmú étrendet. Kimutatták, hogy a vízmentes betain-pótlás javította a homocisztinuriás betegek liquorában észlelhető anyagcsere-rendellenességeket. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az emelkedett plazma homocisztein szintek kardiovaszkuláris eseményekkel társulnak, mint például a trombózis, valamint osteoporosissal, csontrendszeri rendellenességekkel és a szemlencse elmozdulásával. Obszervációs vizsgálatokban a kezelőorvos a vízmentes betainnal kezelt betegek mintegy 75%-ánál jelentett (kardiovaszkuláris és neurológiai fejlődési jellegű) klinikai javulást. E betegek többsége egyéb kezelést is kapott, például B6-vitamint (piridoxin), B12-vitamint (kobalamin) és folátot, változó biokémiai válaszreakciókkal. Az esetek többségében a vízmentes betain hozzáadása a kezeléshez tovább csökkentette a plazma homocisztein szintjeit. Valószínű, hogy ezeknél a betegeknél, a terápia összetett jellegénél fogva (étrend, gyógyszerterápia, szupportív terápia), a vízmentes betain-kezelés klinikai hatásait némileg túlbecsülték. A homocisztinuria késői diagnosztizálása tünetekkel rendelkező betegekben a kötőszövetek (szemszövetek, csontszövetek) állandósult, további kezeléssel nem gyógyítható károsodásához, és ily módon maradványbetegséghez vezet. A rendelkezésre álló klinikai adatok nem teszik lehetővé az adagolás és klinikai hatékonyság közötti összefüggés megállapítását. Tolerancia kialakulása nem bizonyított. Néhány esetben az emelkedett plazma metionin szintek agyödémával társultak (lásd 4.4 és 4.8 pont). A plazma homocisztein szintek monitorozása kimutatta, hogy a vízmentes betain néhány napon belül kezd hatni, és az egyensúlyi koncentrációra adott válasz egy hónapon belül következik be. Gyermekek és serdülők A 10. életévüket be nem töltött gyermekek esetén a szokásos hatékony adagolási rend 100 mg/ttkg/nap, napi 2 adagban beadva; a naponta kétszerinél gyakoribb adagolás és/vagy a 150 mg/ttkg/nap feletti adagok nem fokozzák a gyógyszer homocisztein-csökkentő hatását. A plazma betain-koncentrációk monitorozása nem segíti a kezelés hatékonyságának meghatározását, mivel ezek a koncentrációk nem tükrözik közvetlenül a citoszolban zajló, betain homocisztein-metil-transzferáz útvonalon keresztül történő áramlást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A tartós betain-pótlást kapott homocisztinuriás betegek farmakokinetikai adatai nagyon hasonlítanak az egészséges önkéntesekéhez. Ez azt bizonyítja, hogy a betain kinetikájában észlelt eltérések minden valószínűség szerint a kezeletlen homocisztinuriában fellépő betain-depléciónak tulajdoníthatók, és csak a kezdeti kezelés során bírnak jelentőséggel. Felszívódás A vízmentes betain abszolút biohasznosulását nem határozták meg. Egészséges felnőtt önkénteseknél (életkor: 21 - 49 év) egyszeri oralis vízmentes betain adag (50 mg/ttkg) beadását követően gyors felszívódást észleltek (tmax = 0,9 ± 0,3 óra és Cmax = 0,9 ± 0,2 mM). Egy 5 napon át ismételten alkalmazott 100 mg/ttkg/nap adagolási rend mellett a felszívódás kinetikája nem változott. Eloszlás A vízmentes betain gyorsan eloszlott, viszonylag magas térfogatban (V/F = 1,3 l/kg). Egy 5 napon át ismételten alkalmazott 100 mg/ttkg/nap adagolási rend mellett a megoszlási felezési idő jelentősen megnyúlt (maximum 36 óráig), ami telíthető transzport- és újraeloszlási folyamatokra utal. Biotranszformáció A vízmentes betain metilcsoport-donor. Elimináció A lassú eliminációs sebesség mellett (átlagos felezési idő = 14 óra, átlagos teljes test clearance (CL/F) = 84 ml/óra/ttkg) a vese-clearance elhanyagolható (a teljes szisztémás clearance 5%-a), 100%-os biohasznosulást feltételezve. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Patkányokban a nagy adagokban alkalmazott betain a központi idegrendszer depresszióját és a gyomor-, bélrendszer irritációját okozta. Vízmentes betainnal nem végeztek hosszú távú karcinogenitási és reprodukciós toxicitási vizsgálatokat. Egy standard genotoxicitási vizsgálatsorozat azt igazolta, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott HDPE tartály. Dobozonként 1 db, 180 g port tartalmazó tartály és három adagolókanál. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt jól lezárva kell tartani. A gyógyszer első felbontása utáni tárolási előírásokat illetően lásd a 6.3 pontot. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan tartály: 3 év A felbontást követően: 3 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Recordati Rare Diseases Immeuble "Le Wilson" 70, Avenue du General de Gaulle F-92800 Puteaux Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/06/379/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. február 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. November 21. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A rendelkezésre álló, korlátozott számú terhességből származó adatok nem utalnak a vízmentes betain terhességre vagy a magzatra/újszülöttre gyakorolt káros hatására. A mai napig nincs egyéb releváns epidemiológiai adat. Állatokon nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat. Terhesség alatt a vízmentes betain piridoxinnal, foláttal és antikoagulánsokkal történő együttadása, megfelelő étrend kíséretében és a plazma homocisztein-szintek szoros megfigyelése mellett, nem befolyásolja a kedvező anyai és magzati kimenetelt. Ennek ellenére a Cystadane-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás Nem ismert, hogy a vízmentes betain kiválasztódik-e a humán anyatejbe (bár metabolikus prekurzora, a kolin, magas koncentrációkban van jelen az anyatejben). Adatok hiányában óvatosan kell eljárni, ha a Cystadane-t szoptató nőknek írják fel. Termékenység Nincsenek rendelkezésre álló adatok. | 
