Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tiszta, oldatos injekció 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 40 mg adalimumab 0,8 ml-es, egyadagos injekciós üvegben. Az adalimumab egy rekombináns humán monoklonális antitest, melyet kínai hörcsög petefészek sejtekben állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit, citromsav-monohidrát, trinátrium-citrát, nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát, dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát, nátrium-klorid, poliszorbát 80, nátrium-hidroxid, injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A Humira metotrexáttal kombinálva a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis kezelésére javallott olyan 2 - 17 éves gyermekeknél és serdülőknél, akik nem reagáltak megfelelően egy vagy több, betegséget befolyásoló reumaellenes szerre (disease-modifying antirheumatic drug, DMARDS). A Humira egyedül is adható metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a további metotrexát-kezelés nem megfelelő (a monoterápiában mutatott hatásossággal kapcsolatban lásd az 5.1 pontot). A Humira-t 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetén nem vizsgálták. Gyermekkori Crohn-betegség A Humira súlyos aktivitású Crohn-betegség kezelésére javallott olyan gyermekeknél (6-17 éveseknél), akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre, beleértve a primer étrendi kezelést, egy kortikoszteroidot és egy immunmodulánst, vagy akik nem tolerálták ezeket a szereket, illetve akiknél ezek a kezelések kontraindikáltak. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Humira-val történő kezelést csak olyan szakorvos kezdhet el, illetve folytathat, aki jártas a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis diagnosztikájában és kezelésében. A Humira-val kezelt betegek egy Betegkészenléti Kártyát kapnak. A helyes injekciós technika elsajátítása után a betegek, ha az orvos úgy ítéli meg, akár önmaguknak is beadhatják a Humira-t, szükség szerinti orvosi ellenőrzés mellett. Gyermekpopuláció Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis 2 - 12 éves korig A Humira ajánlott adagja polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben 2 - 12 éves korig 24 mg/testfelszín m2, kéthetente legfeljebb egyszer adott 20 mg adalimumab (2 - <4 éves betegek esetén) és kéthetente legfeljebb egyszer adott 40 mg adalimumab (4 - 12 éves betegek esetén) subcutan injekció formájában. Az injekció térfogata a beteg testmagassága és testtömege alapján állapítható meg (1. táblázat). 1. táblázat A Humira adagja milliliterben (ml) a gyermekek testmagassága és testtömege alapján, polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis javallatban Testmagasság Teljes testtömeg (kg) (cm) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 80 0,2 0,3 0,3 0,3 90 0,2 0,3 0,3 0,4 0,4 0,4 100 0,3 0,3 0,3 0,4 0,4 0,4 0,5 0,5 110 0,3 0,3 0,4 0,4 0,4 0,5 0,5 0,5 0,5 0,6 0,6 120 0,3 0,4 0,4 0,4 0,5 0,5 0,5 0,6 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 130 0,4 0,4 0,5 0,5 0,5 0,6 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 0,7 140 0,4 0,4 0,5 0,5 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 0,7 0,7 0,8* 150 0,5 0,5 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 0,7 0,7 0,8* 0,8* 160 0,5 0,5 0,6 0,6 0,7 0,7 0,7 0,8* 0,8* 0,8* 0,8* 170 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 0,8* 0,8* 0,8* 0,8* 0,8* 180 0,6 0,7 0,7 0,8* 0,8* 0,8* 0,8* 0,8* 0,8* *A legnagyobb egyszeri adag 40 mg (0,8 ml) Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis 13 - 17 éves korig A 13 - 17 éves serdülők adagja a testfelszíntől függetlenül minden második héten 40 mg. A teljes 40 mg-os adag beadása a rendelkezésre álló 40 mg-os injekciós tollal és a 40 mg-os előretöltött fecskendővel is lehetséges. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai választ rendszerint 12 hetes kezelési időn belül érik el. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni, ha a beteg ezen időszak alatt nem reagál a kezelésre. A Humirának 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. Gyermekkori Crohn-betegség Gyermekkori Crohn-betegségben szenvedő, 40 kg alatti betegek: A Humira ajánlott indukciós kezelési sémája súlyos Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél a 0. héten 40 mg, amit a 2. héten 20 mg követ. Amennyiben gyorsabb terápiás válaszra van szükség, úgy a 0. héten 80 mg (a dózis 2 injekcióra elosztva egy nap alatt beadható), a 2. héten 40 mg is alkalmazható, figyelembe véve, hogy a nagyobb indukciós dózis adásakor a nemkívánatos események kockázata is nagyobb. Az indukciós kezelés után a javasolt dózis minden második héten 20 mg subcutan adott injekció. Néhány nem megfelelően reagáló betegnél előnyös lehet a Humira adásának gyakoriságát heti 20 mg-ra emelni. Gyermekkori Crohn-betegségben szenvedő, legalább 40 kg-os betegek: A Humira ajánlott indukciós kezelési sémája súlyos Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél a 0. héten 80 mg, amit a 2. héten 40 mg követ. Amennyiben gyorsabb terápiás válaszra van szükség, úgy a 0. héten 160 mg (a dózis 4 injekcióra elosztva egy nap alatt beadható vagy 2-2 injekció adható2 egymást követő napon), a 2. héten 80 mg is alkalmazható, figyelembe véve, hogy a nagyobb indukciós dózis adásakor a nemkívánatos események kockázata is nagyobb. Az indukciós kezelés után a javasolt dózis minden második héten 40 mg subcutan adott injekció. Néhány nem megfelelően reagáló betegnél előnyös lehet a Humira adásának gyakoriságát heti 40 mgra emelni. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. A teljes 40 mg-os adag beadása a rendelkezésre álló 40 mg-os injekciós tollal és a 40 mg-os előretöltött fecskendővel is lehetséges. A Humirának 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. Vese- és/vagy májfunkció károsodás Ezen betegpopulációkban nem állnak rendelkezésre adatok, így dózisra javaslat nem tehető. Az alkalmazás módja A Humira subcutan injekció formájában kerül beadásra. Az alkalmazásra vonatkozó teljes körű utasítás a betegtájékoztatóban található. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív tuberkulózis vagy más súlyos fertőzés, mint szepszis vagy opportunista fertőzések (lásd 4.4 pont). Középsúlyos, súlyos szívelégtelenség (NYHA III/IV) (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Fertőzések A TNF-antagonistákat kapó betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzésekre. A károsodott légzésfunkció növelheti a fertőzések kialakulásának kockázatát. Ezért a Humira-val való kezelés előtt, alatt és után a betegeknél gondosan figyelni kell a fertőzéseket, beleértve a tuberkulózist is. Tekintettel arra, hogy az adalimumab teljes eliminációja akár négy hónapot vehet igénybe, a megfigyelés ezen idő alatt is szükséges. Humira-val való kezelés nem kezdhető aktív fertőzésben szenvedő betegek esetében, beleértve a krónikus és lokális fertőzéseket is, amíg a fertőzés nem gyógyul meg. A tuberkulózis által veszélyeztetett betegeknél és azoknál a betegeknél, akik olyan területekre utaztak, ahol nagy a tuberkulózis vagy az endemiás mycosisok, mint például a histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis kockázata, a Humira-kezelés kockázatát és előnyét a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell (lásd Egyéb opportunista fertőzések). Szoros megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél a Humira-val való kezelés során alakul ki új fertőzés, és teljes diagnosztikus kivizsgáláson kell átesniük. Olyan esetekben, amikor új, súlyos fertőzés vagy sepsis alakul ki a Humira-val való kezelést meg kell szakítani, és megfelelő antimikrobiális és gombaellenes kezelést kell kezdeni, amíg a fertőzés meg nem gyógyul. Az orvos különös gonddal döntsön a Humira adása mellett olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisébenvisszatérő, gyakori fertőzések illetve fertőzésekre való hajlamosító tényező szerepel, az immunoszuppresszív szerek egyidejű alkalmazását is beleértve. Súlyos fertőzések: Humira-val kezelt betegeknél leírtak súlyos fertőzéseket, beleértve a sepsist is, melyeket bakteriális, mycobacterialis, invazív gomba-, parazita- és vírusfertőzés, vagy egyéb opportunista fertőzés, például listeriosis, legionellosis és pneumocystis fertőzés okozott. A klinikai vizsgálatokban további súlyos fertőzéseket köztük pneumoniát, pyelonephritist, septicus arthritist, valamint septicaemiát észleltek. A fertőzésekkel kapcsolatban hospitalizációról vagy fatális kimenetelről számoltak be. Tuberculosis: Humira-val kezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be, beleértve a reaktivációt és új tuberculosis kialakulását is. A bejelentések pulmonalis és extrapulmonalis (azaz disszeminált) eseteket tartalmaztak. Humira-val való kezelés megkezdése előtt minden beteget meg kell vizsgálni aktív és inaktív ("látens") tuberculosis irányában. A felmérés során részletesen értékelni kell a beteg tuberculosissal kapcsolatos kórtörténetét, hogy a beteg kapcsolatba került-e aktív tuberculosisban szenvedő beteggel, valamint, hogy a múltban vagy jelenleg immunszuppresszív kezelés alatt állt-e. Minden beteg esetében a megfelelő szűrő vizsgálatok (úgy mint tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen) elvégzése szükséges (helyi irányelvek követendők). A szűrővizsgálatok elvégzésének tényét és azok eredményét javasolt feltüntetni a Betegkészenléti Kártyán. A kezelést indikáló orvosnak számolnia kell az ál-negatív tuberculin bőrteszt lehetőségével is, különösen a súlyos állapotú, illetve az immundeficiens betegek esetében. Ha a diagnózis aktív tuberculosis, a Humira-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.3 pont). Az alábbiakban felsorolt összes esetben nagyon gondosan mérlegelni kell a Humira-kezelés kockázat/haszon arányát. Ha látens tuberculosist diagnosztizálnak, a helyi ajánlásokkal összhangban lévő, antituberkulotikus profilaktikus kezelésnek a Humira alkalmazásának megkezdése előtt el kell kezdődnie. Humira-kezelés indítása előtt az antituberkulotikus profilaktikus kezelést azoknál a betegeknél is fontolóra kell venni, akik a tuberculosis több vagy jelentős kockázati tényezőjével rendelkeznek, bár a tuberculosis tesztjük negatív, valamint akiknek az anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, de annak megfelelő kezelése nem igazolható. A profilaktikus antituberkulotikus kezelés ellenére előfordultak tuberculosis reaktiválódásának esetei Humirával kezelt betegeknél. Egyes betegeknél, akiket korábban sikeresen kezeltek aktív tuberculosis ellen, a Humira-kezelés alatt ismét tuberculosis alakult ki. A betegeket tájékoztatni kell, hogy Humira-kezelés alatt vagy után tuberculosisra jellemző tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás, kisebb fokú láz, fáradékonyság) fellépése esetén forduljanak orvoshoz. Egyéb opportunista fertőzések: A Humira-kezelést kapó betegeknél opportunista fertőzéseket, köztük invazív gombafertőzéseket észleltek. Ezek a fertőzések a TNF-antagonistákat kapó betegeknél nem kerültek következetesen felismerésre, és ez a megfelelő kezelés késlekedését eredményezte, ami néha halálos kimenetelhez vezetett. Azoknál a betegeknél, akiknél olyan panaszok és tünetek alakulnak ki, mint például a láz, rossz közérzet, fogyás, verejtékezés, köhögés, dyspnoe és/vagy pulmonalis infiltrátumok illetve sokkal vagy anélkül jelentkező egyéb súlyos, szisztémás betegségek, invazív gombafertőzésre kell gyanakodni, és a Humira adását azonnal abba kell hagyni. Ezeknél a betegeknél a diagnózis megállapítását és az empírikus gombaellenes kezelés megkezdését olyan szakemberrel történő konzultációt követően kell elvégezni, aki jártas az invazív gombafertőzések kezelésében. Hepatitis B reaktiválódása Idült hepatitis B vírushordozó betegeknél (azaz a felszíni antigén pozitív) a hepatitis B reaktiválódása fordult elő, amennyiben TNF-antagonista (köztük Humira)-kezelésben részesültek. Néhány esetben ez halálhoz vezetett. A Humira-kezelés elkezdése előtt a betegeket HBV fertőzés irányában vizsgálni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a hepatitis B infekció vizsgálatának eredménye pozitív, konzultáció javasolt egy, a hepatitis B kezelésében jártas orvossal. A Humira terápiára szoruló HBV hordozókat a kezelés ideje alatt, illetve a befejezését követő néhány hónapon keresztül gondosan meg kell figyelni, hogy jelentkeznek-e rajtuk aktív HBV fertőzésre utaló panaszok és tünetek. A HBV hordozóknak a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából végzett TNF-antagonista és antiretrovirális szer kombinációjával végzett kezeléséről nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódása alakul ki, abba kell hagyni a Humira adását, és hatékony antiretrovirális szer adását, valamint megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. Neurológiai vonatkozások A TNF-antagonisták, beleértve a Humira-t, ritkán a központi idegrendszeri demyelinizációs betegség (közte a sclerosis multiplex és az opticus neuritis) és a perifériás demyelinizációs betegség (közte a Guillan-Barré szindróma) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai bizonyítékának új megjelenésével vagy súlyosbodásával társultak. A gyógyszert felíró orvosnak különös gonddal kell eljárnia olyan esetekben, amikor Humira-kezelés lehetősége felmerül régi vagy friss központi idegrendszeri vagy perifériás demyelinizációs betegségben szenvedő betegeknél. Allergiás reakciók A klinikai vizsgálatok során a Humira alkalmazásával összefüggő súlyos allergiás reakciók ritkán fordultak elő. Nem súlyos allergiás reakciók nem gyakran fordultak elő a Humira-val végzett klinikai vizsgálatok során. Humira alkalmazását követően jelentettek súlyos allergiás reakciót, beleértve az anafilaxiát. Ha anafilaxiás vagy más súlyos allergiás reakció előfordulna, a Humira adását azonnal abba kell hagyni, és a megfelelő kezelést kell elkezdeni. Immunszuppresszió Rheumatoid arthritisben szenvedő, Humira-val kezelt 64 beteg vizsgálata során nem tapasztaltak csökkent késői típusú hyperszenzitivitási reakciót, alacsonyabb immunglobulin szinteket, illetve nem észleltek változást az effektor-T-, B- és NK-sejtek, monocyták/macrophagok és neutrophilek számában. Malignus és lymphoproliferativ betegségek A TNF-antagonistákkal végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a TNF-antagonistát kapott betegek körében nagyobb számban észleltek malignomákat, beleértve a lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő. Posztmarketing alkalmazás körülményei között TNF-antagonistával kezelt betegek körében leukémia eseteket jelentettek. A kockázat megítélését nehezíti, hogy a lymphoma és a leukémia háttérkockázata nagyobb olyan rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos betegségük van. Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a lymphoma, leukaemia vagy más malignus betegségek kialakulásának lehetséges rizikója nem zárható ki. A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során a TNF-blokkoló szerekkel, köztük az adalimubabbal kezelt (a kezelés megkezdése ? 18 éves életkor) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22 éves korig) malignitásokról számoltak be, melyek némelyike végzetes kimenetelű volt. Az esetek mintegy fele lymphoma volt. A többi eset sokféle különböző malignitás volt, köztük ritka malignitások is, amelyek rendszerint immunszuppresszióhoz társultak. A TNF-blokkolókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél a malignitások kialakulásának kockázata nem zárható ki. Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T-sejtes lymphoma eseteket észleltek. A T-sejtes lymphoma e ritkán előforduló típusa nagyon agresszív lefolyású és rendszerint halálos kimenetelű. A Humira-kezelés során észlelt hepatosplenikus T-sejtes lymphoma esetek némelyike olyan fiatal felnőtt betegeknél fordult elő, akiket gyulladásos bélbetegség miatt egyidejűleg azatioprinnel, illetve 6-merkaptopurinnal kezeltek. Az azatioprin vagy a 6-merkaptopurin Humira-val történő egyidejű adásának lehetséges kockázatát alaposan mérlegelni kell. A hepatosplenikus T-sejtes lymphoma kialakulása nem zárható ki a Humira-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezidáig nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akik kórtörténetében malignitás szerepelt, vagy akiknél a Humira-kezelést malignitás kialakulását követően is folytatták. Ezért ezen betegek Humira-kezelésbe való bevonásának mérlegelésekor fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4.8 pont). Minden betegnél, de főként azoknál, akiknek az anamnézisében extenzív immunszuppresszív kezelés szerepel, illetve olyan psoriasisos betegeknél, akik PUVA-kezelést kaptak, a Humira-kezelés kezdete előtt és az alatt vizsgálni kell a nem melanomás bőrrák előfordulását. Melanoma és Merkel-sejtes carcinoma előfordulásáról is beszámoltak TNF-antagonistával kezelt betegeknél, beleértve az adalimumabot is (lásd 4.8 pont). Egy másik TNF-antagonista szer, az infliximab hatásait középsúlyos-súlyos idült obstruktív tüdőbetegségben (COPD) értékelték egy feltáró klinikai vizsgálattal. Az infliximabbal kezelt betegeken több rosszindulatú (javarészt tüdő-, fej-, vagy nyaki) daganatot észleltek, mint a kontrollcsoportban. A kórelőzmény alapján mindegyik beteg erős dohányos volt. Ennélfogva, COPD-ban szenvedő, valamint az erős dohányzás miatt rosszindulatú daganat kialakulása szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegeken körültekintően kell alkalmazni a TNF-antagonistákat. A rendelkezésre álló adatok alapján nem ismert, hogy az adalimumab-kezelés befolyásolja-e a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának kockázatát. A kezelés megkezdése előtt és a betegség teljes lefolyása alatt azokat a colitis ulcerosában szenvedő betegeket, akiknél dysplasia vagy vastagbélrák kialakulásának fokozott kockázata áll fenn (pl. hosszan fennálló colitis ulcerosában vagy primer cholangitis sclerotisansban szenvedő betegeknél) vagy akiknek az anamnézisében dysplasia vagy vastagbélrák szerepel, rendszeresen szűrni kell dysplasia irányában. A szűrővizsgálat során kolonoszkópiát és szövettani mintavételt is kell végezni a helyi ajánlásoknak megfelelően. Hematológiai reakciók TNF-antagonisták használata kapcsán ritkán pancytopeniáról számoltak be, belelértve az aplasticus anaemiát is. A Humira kapcsán hematológiai mellékhatásokról, köztük klinikailag jelentős cytopeniáról (pl. thrombocytopenia, leukopenia) számoltak be. Minden betegnél javasolt az azonnali orvosi felügyelet, amennyiben Humira-kezelés alatt a vérképváltozásra utaló jelek és tünetek jelentkeznek (pl. állandósult láz, véraláfutások, vérzés, sápadtság). A Humira-kezelés megszakítását fontolóra kell venni, ha a betegnél igazolt, jelentős hematológiai eltérések vannak. Védőoltások Egy vizsgálat 226 rheumatoid arthritises, adalimumabbal vagy placebóval kezelt résztvevőjén hasonló antitest-választ figyeltek meg a Pneumococcus 23 szerotípusát tartalmazó standard oltóanyaggal, valamint a trivalens influenza vírus vakcinával szemben. Nincs adat arról, hogy Humira-val kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén bekövetkezhet-e a fertőzés másodlagos transzmissziója. Ajánlott, hogy - ha lehetséges -, a gyermekkorú betegeknél a Humira-kezelés megkezdése előtt adjanak be minden védőoltást a hatályos védőoltási irányelvek alapján. A Humira-val kezelt betegeknek - élő kórokozót tartalmazó vakcinák kivételével - adható egyidejűleg védőoltás. Az anya terhesség alatti utolsó adalimumab injekciójától számított 5 hónapig nem javasolt az olyan csecsemők élő kórokozót tartalmazó vakcinával való oltása, akik in utero adalimumab hatásának voltak kitéve. Pangásos szívelégtelenség Egy másik TNF- antagonistával végzett klinikai vizsgálat során a pangásos szívelégtelenség súlyosbodását illetve a pangásos szívelégtelenséggel összefüggésben levő halálesetek számának növekedését tapasztalták. A pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról szintén beszámoltak Humiraval kezelt betegeknél. A Humira-t csak fokozott óvatossággal szabad használni enyhe szívelégtelenségben (NYHA I/II stádium) szenvedők kezelésére. A Humira kontraindikált a középsúlyos-súlyos szívelégtelenség eseteiben (lásd 4.3 pont). A Humira-kezelést fel kell függeszteni minden olyan beteg esetében, akinél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodása, illetve új tünet megjelenése tapasztalható. Autoimmun folyamatok A Humira-val való kezelés során auto-antitestek képződése előfordulhat. A Humira hosszútávú hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert. Ha a Humira alkalmazása után lupus-szerű szindrómára utaló tünetek jelentkeznek, továbbá kettős szálú DNS elleni antitestek jelennek meg, akkor nem szabad folytatni a Humira adását (lásd 4.8 pont). Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása Klinikai vizsgálatokban súlyos fertőzéseket tapasztaltak előnyösebb klinikai hatás nélkül anakinra és egy másik TNF-antagonista, az etanercept együttes adásakor, amennyiben a kombinált kezelés hatását az önmagában adagolt etanercept hatásával hasonlították össze. Az etanercept és anakinra kombinációs kezelésnél észlelt mellékhatások természete miatt hasonló toxicitás várható az anakinra és más TNF-antagonista kombinációnál is. Ezért az adalimumab és anakinra kombináció adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Az adalimumab és egyéb biológiai betegségmódosító rheumaellenes gyógyszerek (pl. anakinra és abatacept) vagy egyéb TNF-antagonisták egyidejű alkalmazása nem javasolt fertőzések - köztük súlyos fertőzések - lehetséges fokozott kockázata és egyéb potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt.(lásd 4.5 pont). Sebészet Sebészeti beavatkozások során Humira-val kezelt betegek körében biztonságossági tapasztalatok korlátozottan állnak rendelkezésre. Az adalimumab hosszú felezési idejét a tervezett műtéti beavatkozás során figyelembe kell venni. Humira-kezelés alatt műtéti beavatkozást igénylő beteget infekció tekintetében szorosan monitorizálni kell és megfelelő módon kell ellátni. A Humira-val kezelt arthroplasztikán áteső betegekkel szerzett biztonságossági tapasztalatok korlátozottak. Vékonybél-elzáródás A Crohn-betegség kezelésének hatástalansága műtéti kezelést igénylő, heges szűkület jelenlétére utalhat. A rendelkezésre álló adatok alapján a Humira nem idéz elő bélszűkületet, és nem is súlyosbítja a már kialakult stricturát. Időskori alkalmazás A Humira-val kezelt, 65 éves kor feletti betegeknél a súlyos fertőzések gyakorisága magasabb volt (3,5%), mint a 65 évnél fiatalabbaknál (1,5%). Némelyiküknél ez végzetes volt. Idősek kezelésekor különös figyelmet kell fordítani a fertőzés veszélyére. Gyermekek Lásd feljebb a Védőoltások részben. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Humira csekély mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Humira alkalmazását követően vertigo és látásromlás fordulhat elő (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatok során nem észleltek dózis-korlátozó toxicitásra utaló jeleket. A legmagasabb vizsgált dózis az intravénásan beadott 10 mg/kg-os dózis többszöröse volt, amely az ajánlott dózis kb. 15-szörösét teszi ki. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Humira-t vizsgálták monoterápiában, illetve metotrexáttal együtt adva rheumatoid arthritises, polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises, valamint arthritis psoriaticában szenvedő betegek körében is. Ha a Humira-t kombinációban adták metotrexáttal az antitestképződés alacsonyabb volt, mint monoterápiában. A Humira metotrexát nélküli alkalmazása fokozott antitestképződést, továbbá az adalimumab-clearance fokozódását és a hatásosság csökkenését eredményezte (lásd 5.1 pont). A Humira és az anakinra kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont "Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása"). A Humira és az abatacept kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.4 pont "Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása"). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Humira-t 8152 beteg bevonásával tanulmányozták pivotális, kontrollos és nyílt vizsgálatokban, 60 hónapig vagy még tovább. Ezekbe a vizsgálatokba rövidebb vagy hosszabb ideje rheumatoid arthritisben, polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, valamint spondylitis ankylopoeticában, a spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában vagy psoriasisban szenvedő betegeket választottak be. A 2. táblázat adatai pivotális, kontrollos vizsgálatokon alapulnak, amelyek során 5312 beteg részesült Humira-kezelésben és 3133 beteg kapott placebót vagy aktív összehasonlító gyógyszert a kontrollos periódusban és a spontán jelentés során. Azon betegek aránya, akik a pivotális vizsgálatok kettős-vak, kontrollos részében mellékhatások miatt abbahagyták a kezelést, a Humira-val kezelt betegcsoportban 5,7 %, míg a kontroll kezelt betegeknél 6,2% volt. A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a fertőzések (pl. nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis), az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (erythema, pruritus, suffusio, fájdalom vagy duzzanat), a fejfájás és a mozgásszervi eredetű fájdalom. Súlyos mellékhatásokról is beszámoltak a Humira alkalmazása során. A TNF-antagonisták, így a Humira is befolyásolja az immunrendszert, és alkalmazásuk megváltoztathatja a szervezet fertőzésekkel és daganatokkal szembeni védekezőképességét. A Humira alkalmazása során beszámoltak fatális és életveszélyes fertőzésekről (beleértve a sepsist, az oppurtunista fertőzéseket és a TBC-t), a HBV reaktiválódásáról és különböző malignus betegségekről is (beleértve a leukaemiát, a lymphomát és hepatosplenicus T-sejtes lymphomát). Súlyos haematologiai, neurológiai és autoimmun folyamatokról is beszámoltak, mint pl. pancytopenia, aplasticus anaemia, központi és perifériás demyelinisatiós betegségek néhány esete, lupus erythematosus, lupus-szal összefüggő betegségek és Stevens-Johnson szindróma. Gyermekek Gyermekkorú betegeknél megfigyelt nemkívánatos hatások Általában véve a gyermekbetegeknél megfigyelt nemkívánatos események gyakorisága és típusa hasonló volt azokhoz, mint amiket a felnőtt betegeknél észleltek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázatban a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások vannak szervrendszer és gyakoriság szerint felsorolva (nagyon gyakori ? 1/10; gyakori ? 1/100 - ? 1/10; nem gyakori ? 1/1000 - ? 1/100, ritka ? 1/10 000 - ? 1/1000 és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A különböző indikációk esetén előforduló legnagyobb előfordulási gyakoriság került feltüntetésre. A szervrendszeri kategóriák oszlopában csillag (*) jelzi, ha valahol máshol a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban további információ található. 2. táblázat Nemkívánatos hatások Szervrendszerenkénti csoportosítás Gyakoriság Mellékhatás Nagyon gyakori légúti fertőzések (beleértve az alsó- és a felső légúti fertőzéseket, pneumoniát, sinusitist, pharyngitist, nasopharyngitist és a herpes vírus okozta pneumoniát is) Gyakori szisztémás fertőzések (beleértve a sepsist, candidiasist és az influenzát is), bélfertőzések (beleértve a vírusos gastroenteritist is), bőr- és lágyrészfertőzések (beleértve a paronychiát, cellulitist, impetigót, necrotisáló fasciitist és a herpes zostert is), fülfertőzések, oralis fertőzések (beleértve a herpes simplexet, oralis herpest és a fogfertőzéseket is), a nemi szervek fertőzései (beleértve a vulvovaginalis mycoticus fertőzéseket is), húgyúti fertőzések (beleértve a pylonephritist is), gombás fertőzések, ízületi fertőzések Fertőző betegségek és parazitafertőzések* Nem gyakori Neurológiai fertőzések (beleértve a vírusos meningitist is), opportunista fertőzések és tuberculosis (beleértve a coccidioidomycosist, histoplasmosist és a mycobacterium avium complex fertőzést is), bakteriális fertőzések, szemfertőzések, diverticulitis1) Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)* Gyakori bőrrák, kivéve a melanomát (beleértve a basalsejtes carcinomát és a planocellularis carcinomát is), jóindulatú daganat Szervrendszerenkénti csoportosítás Gyakoriság Mellékhatás Nem gyakori Ritka Nem ismert lymphoma**, solid szervek daganatai (beleértve az emlőrákot, a tüdődaganatot és a pajzsmirigy-dagnatot is), melanoma** leukaemia1) hepatosplenicus T-sejtes lymphoma1) Merkel-sejtes carcinoma (a bőr neuroendokrin daganata) 1) Nagyon gyakori leukopenia (beleértve a neutropeniát és az agranulocytosist is), anaemia Gyakori leukocytosis, thrombocytopenia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek* Nem gyakori Ritka idiopathiás thrombocytopeniás purpura pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek* Gyakori Nem gyakori Ritka hypersensitivitás, allergiák (beleértve a szezonális allergiát is) sarcoidosis1) anaphylaxia1) Nagyon gyakori Anyagcsere- és emelkedett lipidszint táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori hypokalaemia, emelkedett húgysavszint, kóros nátriumszint a vérben, hypocalcaemia hyperglykaemia, hypophosphataemia, dehidráció Pszichiátriai kórképek Gyakori hangulatváltozás (beleértve a depressziót is), szorongás, insomnia Nagyon gyakori Idegrendszeri betegségek Fejfájás és tünetek* Gyakori paraesthesiák (beleértve a hypasthesiát is), migraine, ideggyök kompresszió Szervrendszerenkénti csoportosítás Gyakoriság Mellékhatás Nem gyakori cerebrovascularis történések1), tremor, neuropathia Ritka sclerosis multiplex, demyelinisatiós betegségek (pl. neuritis nervi optici, Guillain-Barré-szindróma)1) Gyakori látásromlás, conjunctivitis, blepharitis, szem környéki duzzanat Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori diplopia A fül és az egyensúly- Gyakori vertigo érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori süketség, tinnitus Gyakori Tachycardia Nem gyakori myocardialis infarctus1), arrhythmia, pangásos szívelégtelenség Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek* Ritka szívleállás Gyakori hypertensio, kipirulás, haematoma Érbetegségek és tünetek Nem gyakori aorta aneurysma, arteriás occlusio, thrombophlebitis, Gyakori asthma, dyspnoe, köhögés Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek* Nem gyakori Ritka tüdőembólia1), interstitialis tüdőbetegség, krónikus obstruktív tüdőbetegség, pneumonitis, pleuralis folyadékgyülem1) tüdőfibrosis1) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasi fájdalom, hányinger és hányás Szervrendszerenkénti csoportosítás Gyakoriság Mellékhatás Gyakori gastrointestinalis vérzés, dyspepsia, gastrooesophagealis reflux betegség, sicca-szindróma Nem gyakori Ritka pancreatitis, dysphagia arc-oedema bélperforatio1) Nagyon gyakori emelkedett májenzimszintek Máj- és epebetegségek, illetve tünetek* Nem gyakori Ritka Nem ismert cholecystitis és cholelithiasis, steatosis hepatis, emelkedett bilirubinszint hepatitis a hepatitis B reaktiválódása1) autoimmun hepatitis1) májelégtelenség1) Nagyon gyakori bőrkiütés (beleértve az exfoliativ bőrkiütést is), Gyakori súlyosbodó, illetve újonnan kialakuló psoriasis (beleértve a palmoplantaris pustulosus psoriasist)1), urticaria, suffusio (beleértve a purpurát is), dermatitis (beleértve az eczemát is), onychoclasia, hyperhydrosis, alopecia1) pruritus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Ritka éjszakai verítékezés, hegesedés erythema multiforme1), Stevens-Johnson szindróma1), angiooedema1), cutan vasculitis1) Nagyon gyakori mozgásszervi eredetű fájdalom A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori izomspasmus (beleértve a kreatinin-foszfokinázszint emelkedését is a vérben) Szervrendszerenkénti csoportosítás Gyakoriság Mellékhatás Nem gyakori Ritka rhabdomyolysis, szisztémás lupus erythematosus lupus-szerű szindróma1) Gyakori beszűkült vesefunkció, haematuria Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori nocturia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori erectilis dysfunctio Nagyon gyakori az injekció beadási helyén jelentkező reakciót (beleértve az injekció beadási helyén jelentkező reakciót erythemát is) Gyakori mellkasi fájdalom, oedema, láz1) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók* Nem gyakori Gyulladás Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei* Gyakori véralvadási zavar vagy vérzékenység (beleértve az aktivált parciális thromboplastin-idő megnyúlását is), az autoantitest vizsgálat pozitívvá válása (beleértve a kettős szálú DNS-ellenes antitestet is), a vér laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori halláskárosodás * valahol máshol, a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban további információ található. ** a nyílt, kiterjesztett vizsgálatokat is beleértve. 1) a spontán beszámolókat is beleértve. Kiválasztott mellékhatások leírása Beadást követő helyi reakció A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban, a Humira-val kezelt betegek 13,6 %-ánál alakult ki lokális reakció az injekció helyén (bőrpír és/vagy viszketés, vérzés, fájdalom vagy duzzadás), míg a placebo vagy aktív kontroll csoportban a betegek 7,6 %-ánál. A helyi reakciók általában nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. Fertőzések A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban a fertőzések arányszáma a Humira-val kezelt csoportban beteg-évenként 1,51 volt, míg beteg-évenként 1,44 volt aplacebo és az aktív kontroll-készítménnyel kezelt betegek csoportjában. A fertőzések döntő többsége nasopharyngitis, felső légúti és húgyúti fertőzés volt. A Humira-kezelést a fertőzés megszűnését követően a betegek nagy részénél folytatni lehetett. A súlyos fertőzések incidenciája 0,04 volt betegévenként a Humira-t kapottak csoportjában, míg 0,03 volt betegévenként a placebóval és az aktív kontroll kezelt betegek csoportjában. A Humira-val felnőttek és gyermekek bevonásával végzett kontrollos és a nyílt vizsgálatokban súlyos fertőzésekről (beleértve halálos kimenetelű fertőzést, amely csak ritkán fordult elő) számoltak be többek között tuberculosisról (miliaris és extrapulmonális előfordulással) és invazív opportunista fertőzésekről (pl. disszeminált vagy extrapulmonalis histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystosis, candidiasis, aspergillosis és listeriosis). A tuberculosisos megbetegedések többsége a Humira-kezelés első 8 hónapjában következett be és a látens betegség kiújulásaként manifesztálódhatott. Rosszindulatú és lymphoproliferativ betegségek Humira-val juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegek körében végzett vizsgálatokban 605,3 betegévnyi expozíciónak kitett 203 betegnél, akiknek életkora 2 - 17 év között volt, nem figyeltek meg malignitást. Ezen kívül egy Crohn-betegségben szenvedő betegek körében Humira-val végzett vizsgálatban 258,9 betegévnyi expozíciónak kitett 192 betegnél nem figyeltek meg malignitást. A Humira hatásait közepesen vagy súlyos aktivitású rheumatoid arthritisben, spondylitis ankylopoeticában, spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben, arthritis psoriaticában, psoriasisban, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeken értékelő legalább 12 hét időtartamú, felnőttek körében végzett pivotális vizsgálatok kontrollált szakaszaiban a következőképpen alakult a rosszindulatú daganatok gyakorisága (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével): az 1000 beteg-évre számított gyakoriság (95%- os konfidencia intervallum) a 4622 Humira-val kezelt beteg esetében 6,8 (4,3, 10,8) míg az 2828 fős kontroll-csoportban 5,9 (2,9, 11,8) volt. (A kezelés medián időtartama a Humira-csoportban 5,1 hónap, a kontroll-csoportban 4,0 hónap volt.) A nem melanomás bőrrák 1000 beteg-évre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) a Humira-val kezelt betegek esetében 9,8 (6,7, 14,4), míg a kontroll csoportban 4,4 (2,0, 9,8) volt. E bőrrákok közül a laphám carcinoma 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) a Humira-csoportban 2,6 (1,3, 5,5), a kontroll-csoportban 0,7 (0,1, 5,2) volt. A lymphomák 1000 beteg-évre vetített gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) a Humira-val kezelt betegek körében 0,8 (0,2, 3,0) , a kontrollok esetében 1,5 (0,4, 5,9) volt. E vizsgálatok kontrollos szakaszai és a folyamatban lévő, valamint befejezett nyílt kiterjesztéses vizsgálatok összevont értékelése során, melyben összesen 5611 beteget kb. 3,3 év medián időtartamig követtek (több, mint 23 551 betegév), a rosszindulatú daganatok 1000 betegévre számított gyakorisága 8,5 volt. A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre vetített, megfigyelt aránya kb. 10,4, míg a lymphomáké kb. 1,3 volt. A Humira forgalomba hozatala után (2003. január és 2010. december között), javarészt rheumatoid arthritises betegeken szerzett tapaszalatok alapján, a rosszindulatú daganatok bejelentett gyakorisága kb. 2,7/1000 beteg-kezelési év - a lymphomákat és a nem melanomás bőrrákot figyelmen kívül hagyva. Az utóbbiak 1000 beteg-kezelési évre számított gyakorisága (sorrendben) 0,2, illetve 0,3 (lásd a 4.4 pontban). Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T-sejtes lymphomát jelentettek (lásd 4.4 pont). Autoantitestek A betegektől vett vérsavó mintákban különböző időpontokban vizsgálták az autoantitesteket az I - V. rheumatoid arthritis vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban, a negatív kiindulási antinukleáris antitest titerrel rendelkező betegek közül a Humira-val kezeltek 11,9%-ánál, míg a placebo és aktív kontroll kezelt betegek 8,1%-ánál fejlődött ki antinukleáris antitest titer pozitivitás a 24. hétre. Az összes rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica vizsgálatban a 3441 Humira-val kezelt beteg közül 2- nél alakultak ki újonnan fellépő lupus-szerű szindróma klinikai jelei. A beteg állapota javult, amint a kezelést abbahagyták. Egy beteg esetében sem alakult ki lupus-nephritis vagy központi idegrendszeri tünet. Hepatobiliaris események Rheumatoid arthritisben és arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél végzett,fázis III klinikai vizsgálatokban a 4-104 hetes ellenőrzött periódusban az ALT-nek a normálérték felső határának ? 3-szorosára történő emelkedése a Humira-val kezeltek 3,7%-ánál, míg a kontroll kezelést kapó betegek 1,6%-ánál fordult elő. Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél Humira-val végzett, 12-24 hetes, fázis III vizsgálatokban az ALT-nek a normálérték felső határának ? 3-szorosára történő emelkedése a Humira-val kezelt betegek 1,8%-ánál, a kontroll kezelés mellett is a betegek 1,8%-ánál fordult elő. A JIA vizsgálatban a kisszámú transzaminázszint-emelkedés csekély mértékű és hasonló volt a placebo-kezelésben és az adalimumab-expozícióban részesült betegeknél, és leginkább a metotrexáttal kombinációban fordult elő. Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél Humirával végzett, 4-52 hetes,,fázis III vizsgálatokban az ALT-nek a normálérték felső határának ? 3-szorosára történő emelkedése a Humira-val kezelt betegek 0,9%-ánál, a kontroll kezelés mellett is a kezelt betegek 0,9%-ánál fordult elő. A klinikai vizsgálatokban a magasabb ALT-vel rendelkező betegek tünetmentesek voltak valamennyi indikációban. Az esetek többségében az emelkedés átmeneti volt, és a kezelés folytatása mellett megszűnt. A forgalomba hozatalt követően is beszámoltak májelégtelenségről és kevésbé súlyos, olyan májbetegségekről is, amelyek megelőzhetik a májelégtelenséget, mint pl. a hepatitis, beleértve az autoimmun hepatitist az adalimumabbal kezelt betegeknél. Egyidejű azatioprin/6-merkaptopurin-kezelés Felnőttkori Crohn-betegségben végzett vizsgálatok során a rosszindulatú daganatokkal és súlyos fertőzésekkel kapcsolatos nemkívánatos események nagyobb gyakoriságát észlelték Humira és azatioprin/6-merkaptopurin kombinációs kezelés során, mint az önmagában adott Humira-kezelés esetén. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szelektív immunszupresszív szerek. ATC kód: L04AB04 Hatásmechanizmus Az adalimumab specifikusan kötődik a TNF-hez és semlegesíti a TNF biológiai hatását azáltal, hogy megakadályozza a TNF interakcióját a p55 és p75 sejtfelszíni TNF receptorokkal. Továbbá az adalimumab módosítja azokat a biológiai válaszokat, melyeket a TNF indukál, illetve szabályoz, beleértve a leukocyták vándorlásáért felelős adhéziós molekulák szintjeinek változtatását (ELAM-1, VCAM-1 és ICAM-1, melyek IC50 értékei 0,1 - 0,2 nM). Farmakodinámiás hatások A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek Humira-val való kezelését követően gyors csökkenés tapasztalható az akut fázis fehérjék (C reaktív protein-CRP), a süllyedés, illetve a citokinek (IL-6) szintjeiben, összehasonlítva a kezelés előtti kiindulási értékekkel. A porcszövet pusztulását eredményező szöveti remodelingért felelős matrix metalloproteinázok (MMP-1 és MMP-3) szérum szintjeiben is csökkenés tapasztalható a Humira alkalmazása után. A Humira-val kezelt betegeknél rendszerint a krónikus gyulladás hematológiai paramétereiben is javulás tapasztalható. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában is a CRP-szint gyors csökkenését figyelték meg Humira-kezelést követően. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a gyulladásos markereket expresszáló sejtek számának csökkenését figyelték meg a vastagbélben, beleértve a TNF? csökkent expresszióját is. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai az adalimumabbal kezelt betegeknél a nyálkahártya gyógyulására utaló bizonyítékot mutattak. Klinikai hatásosság és biztonságosság Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) A Humira biztonságosságát és hatásosságát két vizsgálatban (JIA I és II) értékelték aktív polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekeknél, akiknél a JIA kezdeti formája eltért (leggyakrabban rheumatoid faktor pozitív vagy negatív polyarthritis és extendált oligoarthritis fordult elő). JIA-I A Humira biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték 171 (4 - 17 éves) polyarticularis JIA-ban szenvedő gyermek esetében. A nyílt elrendezésű bevezetési szakaszban (OL LI) részt vevő betegeket két csoportba, a MTX-tal (metotrexát) kezelt és MTX-tal nem kezelt csoportba különítették el. A nem-MTX csoportba azok a betegek tartoztak, akik korábban még nem részesültek MTX-kezelésben (naive), vagy a vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt legalább két héttel abbahagyták a MTX-kezelésüket. A betegeknél továbbra is stabil dózisokban alkalmaztak nem szteroid gyulladásgátlókat és/vagy prednizolont (? 0,2 mg/ttkg/nap vagy maximum 10 mg/nap). Az OL LI szakaszban minden beteg 24 mg/m2,legfeljebb 40 mg Humira-t kapott kéthetente 16 héten keresztül. A betegek életkor szerinti megoszlását és az OL LI szakaszban kapott legkisebb, közepes, illetve legnagyobb dózist a 3. táblázat mutatja. 3. táblázat A betegek megoszlása az életkor szerint és az OL LI szakaszban kapott adalimumab dózis Korcsoport A betegek száma a kiindulási időpontban (%) A legkisebb, medián, illetve legnagyobb dózis 4 - 7 évesek 31 (18,1) 10, 20, ill. 25 mg 8 - 12 évesek 71 (41,5) 20, 25, ill. 40 mg 13 - 17 évesek 69 (40,4) 25, 40, ill. 40 mg Azok a betegek, akik 16. héten Pediátriai ACR 30 választ mutattak, alkalmasak voltak arra, hogy véletlenszerűen besorolják őket a kettős-vak (DB) fázisba, melyben minden második héten 24 mg/m2, de legfeljebb 40 mg Humira-t vagy placebót kaptak további 32 héten át, vagy a betegség fellángolásáig. A betegség fellángolásának kritériumait a következőképpen határozták meg: a 6 Pediátriai ACR alapkritérium közül 3 vagy több esetében legalább 30%-os romlás a kiindulási állapothoz képest, legalább 2 vagy több aktív ízület megléte, és a 6 kritérium közül legfeljebb 1-ben észlelhető 30%-nál nagyobb mértékű javulás. A 32. hét után vagy a betegség fellángolása esetén a betegek alkalmasak voltak arra, hogy beválasszák őket a nyílt kiterjesztéses fázisba. 4. táblázat Pediátriai ACR 30 válasz a JIA vizsgálatban Betegcsoport MTX-tal kezelt Nem-MTX-tal kezelt Szakasz OL-LI, 16 hét Pediátriai ACR 30 válasz (n/N) 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) Hatásossági végpontok Kettős-vak, 32 hét Humira / MTX (N = 38) Placebo / MTX (N = 37) Humira (N = 30) Placebo (N = 28) A betegség fellángolása a 32. hét végéna (n/N) 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c A betegség fellángolásáig eltelt medián időtartam > 32 hét 20 hét >32 hét 14 hét a A 48. heti Pediátriai ACR 30/50/70 válaszok szignifikánsan magasabbak, mint a placebóval kezelt betegeknél kapott értékek b p = 0,015 c p = 0,031 Azok közül, akiknél terápiás válasz alakult ki a 16. héten (n = 144), a Pediátriai ACR 30/50/70/90 válaszok a nyílt kiterjesztéses szakaszban akár 6 éven át fennmaradtak azoknál, akik Humira-t kaptak a vizsgálat teljes ideje alatt. Összesen 19 beteget kezeltek 6 évig vagy ennél hosszabb ideig, közülük 11-en tartoztak a 4 - 12 évesek, míg 8-an a 13 - 17 évesek kiindulási korcsoportjába. A Humira és MTX-kombinációjával kezelteknél az összesített terápiás válaszok általában jobbak voltak és kevesebb betegnél alakultak ki antitestek, mint azoknál, akik a Humira-t önmagában kapták. Ezeket az eredményeket figyelembe véve a Humira alkalmazása MTX-kombinációban, illetve monoterápiaként olyan betegeknél ajánlott, akiknél az MTX alkalmazása nem megfelelő (lásd 4.2 pont). JIA II A Humira biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt, multicentrikus vizsgálatban értékelték, amelyet 32 olyan gyermek bevonásával végeztek (életkoruk 2 - <4 év vagy 4 év és afeletti, testtömegük <15 kg volt), akik közepesen súlyos vagy súlyos aktív JIA-ban szenvedtek. A betegek 24 mg/testfelszín m2, kéthetente legfeljebb 20 mg egyszeri adag Humira-t kaptak sc. injekció formájában legalább 24 hétig. A vizsgálat alatt a legtöbb betegnél alkalmaztak kísérő MTX-ot, néhány betegnél pedig kortikoszteroidok vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) alkalmazásáról számoltak be. A Pediátriai ACR 30 válasz a 12. héten 93,5%, a 24. héten pedig 90,0% volt a megfigyelt adatok elemzése alapján. A Pediátriai ACR 50/70/90 választ elérő betegek aránya a 12. héten 90,3%/61,3%/38,7%, a 24. héten 83,3%/73,3%/36,7% volt. Azok közül, akiknél terápiás válasz (Pediátriai ACR 30 ) alakult ki a 24. héten (n = 27 a 30 betegből), a Pediátriai ACR 30 válasz a nyílt kiterjesztéses szakaszban akár 60 hétig fennmaradt azoknál, akik Humira-t kaptak ebben az időszakban. Összesen 20 beteget kezeltek 60 hétig vagy ennél hosszabb ideig. Felnőttkori rheumatoid arthritis A Humira-t több mint 3000 betegen vizsgálták az összes rheumatoid arthritisben folytatott klinikai vizsgálat során. Néhány beteg akár 60 hónapig tartó kezelést kapott. A Humira-kezelés biztonságosságát és hatásosságát rheumatoid arthritis indikációban öt randomizált, kettősvak, jól-kontrollált vizsgálattal mérték fel. Az RA I vizsgálatban 271 beteget értékeltek. A résztvevők mind középsúlyos-súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő 18 éves és 18 évesnél idősebb betegek voltak, akiknél legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer nem járt eredménnyel és korábban a metotrexát heti 12,5- 25 mg-os (10 mg metotrexát intolerantia esetén) dózisaival sem lehetett kielégítő hatást elérni, és akiknél a metotrexát dózisa a vizsgálatot megelőzően stabilan heti 10-25 mg volt. A vizsgálat során 20, 40 illetve 80 mg Humira-t vagy placebót kaptak minden második héten, 24 héten át. Az RA II vizsgálatban 544 beteget értékeltek. A betegek mind középsúlyos-súlyos rheumatoid arthritisben szenvedtek, 18 évesek vagy annál idősebbek voltak és esetükben legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer alkalmazása nem járt eredménnyel. 20 illetve 40 mg Humira-t kaptak subcutan injekció formájában minden második héten, placebóval az alternáló heteken vagy minden héten 26 héten át; illetve placebót kaptak minden héten azonos időtartamban. Egyéb betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszert nem kaphattak. Az RA III vizsgálatban 619 közepesen súlyosan és súlyosan aktív rheumatoid arthritisben szenvedő, ? 18 éves beteget értékeltek, akik nem megfelelően reagáltak a 12,5 - 25 mg közötti metotrexát dózisokra, vagy nem tolerálták a hetenkénti 10 mg metotrexátot. Ebben a vizsgálatban a betegeket három csoportra osztották. Az első csoportba tartozók placebo injekciót kaptak minden héten 52 héten át. A második csoport tagjai 20 mg Humira-t kaptak hetente 52 héten át. A harmadik csoport 40 mg Humira-t kapott minden második héten és placebo injekciót az alternáló heteken. Ezt követően a betegeket egy nyílt, kiterjesztett fázásba választották be, melynek során kéthetente 40 mg Humira-t kaptak, legfeljebb 10 évig. Az RA IV vizsgálat elsősorban a kezelés biztonságosságát volt hivatott felmérni. Ebbe a vizsgálatba 636 középsúlyos-súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő, 18 éves és 18 évesnél idősebb beteget vontak be. A vizsgálatban részt vevő betegek vagy soha nem szedtek betegséget befolyásoló reumaellenes szereket, vagy a korábban alkalmazott anti-rheumás kezelésüket folytatták, ha a kezelés legalább 28 napig változatlan volt. A kezelések metotrexát, leflunomid, hidroxiklorokin, szulfaszalazin és/vagy arany sók alkalmazását foglalták magukba. A betegeket 40 mg Humira vagy placebo adására randomizálták, a kezelést minden második héten 24 héten át kapták. Az RA V vizsgálatban 799 felnőtt, középsúlyos-súlyos, aktív korai (a betegség átlagos fennállási ideje kevesebb mint 9 hónap) rheumatoid arthritisben szenvedő, metotrexáttal még nem kezelt beteget vizsgáltak. A vizsgálat 104 hétig tartó időszaka alatt a kéthetente egyszer metotrexát kombinációbanadott 40 mg Humira, 40 mg Humira monoterápia, illetve metotrexát monoterápia hatását vizsgálták arra vonatkozóan, hogy a betegség okozta jelek és tünetek mérséklődnek-e, illetve rheumatoid arthritisben az ízületi károsodás előrehaladásának folyamata csökken-e. Az RA I, II, és III vizsgálatokban az elsődleges végpont, míg az RA IV vizsgálatban a másodlagos végpont azon betegek százalékos aránya volt, akiknél a 24 illetve 26 hét leteltével kialakult az ACR 20 válasz. Az V. vizsgálatban az elsődleges végpont az ACR 50-es választ adó betegek százalékos aránya volt a vizsgálat 52. hetében. Az RA III és RA V vizsgálatban további elsődleges végpontot jelentett az 52. hétre a betegség progressziójának lassulása (röntgenfelvételek alapján). Az RA III vizsgálatban elsődleges végpont volt még az életminőség megváltozása. ACR válasz Az ACR 20, 50 vagy 70-es választ produkáló Humira-kezelt betegek százalékos aránya állandó volt az RA I, II, és III vizsgálatokban. Minden második héten adott 40 mg-os dózissal elért eredmények összefoglalása található az 5. táblázatban. 5. táblázat ACR válasz placebo-kontrollos vizsgálatokban (Betegek százaléka) Válasz RA I vizsgálata** RA II vizsgálata** RA III vizsgálata** Placebo/ MTXc n=60 Humirab/ MTXc n=63 Placebo n=110 Humirab n=113 Placebo/ MTXc n=200 Humirab/ MTXc n=207 ACR 20 6 hónap 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 hónap NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 hónap 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 hónap NA NA NA NA 9,5% 41,5% ACR 70 6 hónap 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 hónap NA NA NA NA 4,5% 23,2% a RA I vizsgálat 24. héten, RA II vizsgálat 26. héten, RA III vizsgálat 24. és 52. héten b 40 mg Humira minden második héten alkalmazva c MTX = metotrexát ** p < 0,01, Humira versus placebo NA: nincs adat Az RA I - IV vizsgálatokban az ACR választ alkotó kritériumok (duzzadt és érzékeny ízületek száma, a beteg és az orvos értékelése a betegség aktivitásáról és a fájdalomról, rokkantsági index (HAQ), CRP (mg/dl) értéke) mindegyike egyedileg is javulást mutatott 24 illetve 26 hét elteltével a placebo csoporthoz képest. A III vizsgálatban ez a javuló tendencia 52 héten át tartott. Az RA III vizsgálat nyílt kiterjesztésének legfeljebb 10 éves követési fázisában az ACR választ adó betegek többségénél fennmaradt a válasz. Kétszázhét beteg közül 114 beteg folytatta a 2 hetenkénti 40 mg-os Humira-kezelést 5 éven keresztül. Közülük 86 (75,4%) mutatott ACR 20 választ, 72 beteg (63,2%) ACR 50 választ és 41 beteg (36%) ACR 70 választ. A 207 beteg közül 81 beteg folytatta a 2 hetenkénti 40 mg-os Humira kezelést 10 éven keresztül. Közülük 64 beteg (79,0%) adott ACR 20 választ, 56 beteg (69,1%) ACR 50 választ és 43 beteg (53,1%) ACR 70 választ. Az RA IV vizsgálatban, a Humira-val és a standard terápiával kezelt betegek szignifikánsan jobb ACR 20-as választ értek el mint a placebóval és a terápiával kezeltek (p < 0,001). Az RA I - IV vizsgálatban, a Humira-val kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan jobb ACR 20-as és 50-es választ értek el a placebo csoporttal összehasonlítva, már egy vagy két héttel a vizsgálat kezdete után. Az RA V vizsgálatban, amelybe metotrexát kezelésben korábban nem részesült korai rheumatoid arthritises betegeket vontak be, a Humira/metotrexát kombinációs kezelés gyorsabb és jelentősen nagyobb ACR választ adott, mint a metotrexát, vagy a Humira monoterápia az 52. héten és a hatás fennmaradt a 104. hétig (lásd 6. táblázat). 6. táblázat ACR válasz az RA V vizsgálatban (a betegek százaléka) Válasz MTX (n=257) Humira (n=274) Humira/MTX (n=268) p-érték a p-érték b p-érték c ACR 20 52. hét 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043 104. hét 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,001 0,140 ACR 50 52. hét 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317 104. hét 42,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162 ACR 70 52. hét 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656 104. hét 28,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,001 0,864 a a p-érték a metotrexát monoterápia és a Humira/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint b a p-érték a Humira monoterápia és a Humira/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint c a p-érték a Humira monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján Mann- Whitney U teszt szerint Az 52. héten a Humira/metotrexát kombinációval kezelt betegek 42,9%-a klinikai remisszióba került (DAS28 < 2,6) összehasonlítva a metotrexát monoterápiát kapó 20,6% és Humira monoterápiában részesült 23,4% beteggel. A Humira/metotrexát kombinációs terápia klinikailag és statisztikailag jobb volt, mint a metotrexát (p < 0,001) és Humira monoterápia (p < 0,001) az alacsony betegségaktivitási szint elérése tekintetében, amennyiben korai mérsékelt-súlyos rheumatoid arthritisük volt. A két monoterápiás karon kapott válasz hasonló volt (p = 0,447). Radiológiai válasz Az RA III vizsgálatban, amelyben a Humira-val kezelt betegek rheumatoid arthritise átlagosan 11 éve állt fenn, az ízületek szerkezeti károsodását radiológiailag értékelték és a változást módosított teljes Sharp pontértékkel (Total Sharp Score, TSS) és összetevőivel, az eróziós pontértékkel és az ízületi rés beszűkülésének pontértékével fejezték ki. Humira-val/metotrexáttal kezelt betegeknél szignifikánsan kisebb mértékű radiológiai progressziót mutattak ki a 6. és 12. hónapban, mint a csak metotrexáttal kezelt betegeknél (lásd 7. táblázat). A nyílt, kiterjesztett fázis adatai jelzik, hogy a strukturális károsodás progressziójának csökkent mértéke 8 és 10 évig fenntartható a betegek egy részénél. Az eredetileg minden második héten 40 mg Humira-val kezelt 207 beteg közül 81-et értékeltek radiológiailag a 8. évben. Közülük 48 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melynek definíciója a Teljes Sharp pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy még alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest. Az eredetileg minden második héten 40 mg Humira-val kezelt 207 beteg közül 79-et értékeltek radiológiailag a 10. évben. Közülük 40 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melynek definíciója a Teljes Sharp pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy ennél alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest. 7. táblázat Az RA III vizsgálatban észlelt radiológiai változások átlaga 12 hónapot követően Placebo/ MTXa Humira/MTX 40 mg kéthetente Placebo/MTXHumira/ MTX (95%-os konfidencia intervallum) p-érték Teljes Sharp pontérték 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) < 0,001c Eróziós pontérték 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) < 0,001 JSNd pontérték 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002 ametotrexát b95%-os konfidencia intervallum a metotrexát és a Humira score változása közötti különbségre crank analízis alapján dÍzületi rés beszűkülése (JSN-Joint Space Narrowing) Az RA V vizsgálatban az ízületi károsodást radiológiailag is megerősítették és módosított teljes Sharp pontokban fejezték ki (lásd 8. táblázat). 8. táblázat Átlagos radiológiai változások az 52. héten az RA V vizsgálatban MTX n=257 (95%-os konfidencia intervallum Humira n=274 (95%-os konfidencia intervallum) Humira/MTX n=268 (95%- os konfidencia intervallum) p-érték a p-érték b p-érték c Teljes Sharp pont 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001 Eróziós pont 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 JSN pont 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151 a a p-érték a metotrexát monoterápia és a Humira/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint b a p-érték a Humira monoterápia és a Humira/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint c a p-érték a Humira monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján Mann- Whitney U teszt szerint Ötvenkét, illetve 104 hétig tartó kezelés után a progresszió nélküli betegek százaléka (a módosított total Sharp pont változása a kiinduláshoz képest ? 0,5) jelentősen magasabb volt a Humira/metotrexát kombinációs kezelésben részesült betegeknél (rendre 63,8%, illetve 61,2%) összehasonlítva a metotrexát monoterápia eredményével (rendre 37,4% és 33,5%, p < 0,001) és Humira monoterápiával (50,7%, p < 0,002 és 44,5%, p < 0,001). Életminőség és fizikai aktivitás Az Egészségfelmérő Kérdőív (Health Assessment Questionnaire-HAQ) rokkantsági indexének segítségével a négy eredeti és jól kontrollált vizsgálatban megvizsgálták az egészség-függő életminőséget és fizikális működést, illetve az RA III vizsgálatban ez egy előre megállapított elsődleges végpontja volt a vizsgálatnak az 52. héten. A Humira, adagolási módtól és dózistól függetlenül, mind a négy vizsgálatban a kiinduláshoz viszonyítva a vizsgált hat hónap alattstatisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a HAQ rokkantsági indexében a placebóval összehasonlítva, és az RA III vizsgálatban ugyanezt észlelték az 52. héten. A Rövid Egészségfelmérés (Short Form Health Survey (SF 36)) eredményei is alátámasztják a fentieket, a kéthetente alkalmazott 40 mg dózis esetében a fizikális komponensre (PCS) adott értékek, illetve a fájdalmat valamint a vitalitást mérő értékek is statisztikailag szignifikáns javulást mutattak. A krónikus betegségek terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőívben (FACIT) a fáradtságra adott értékek alapján statisztikailag jelentős javulás állapítható meg mindhárom vizsgálatban, amelyben ezt kiértékelték (RA I, III, IV vizsgálatok). Az RA III vizsgálatban a nyílt kezelés során a betegek többsége, akiknél a fizikai funkció javulása volt megfigyelhető, és folytatták a kezelést, a javulás 520 héten (120 hónap) keresztül fenntartható volt. Az életminőség javulását legfeljebb 156 hétig (36 hónap) mérték, és a javulás ezalatt az idő alatt fennmaradt. Az RA V vizsgálatban az 52. héten a HAQ rokkantsági indexben és az SF 36 fizikai összetevőiben mutatkozó javulás nagyobb volt (p < 0,001) a Humira/metotrexát kombinációs kezelést kapott csoportban, mint a metotrexát és Humira monoterápiákban. Ezek a változások a 104. hétig fennálltak. Gyermekkori Crohn-betegség Egy multicentrikus, randomzált, kettős-vak klinikai vizsgálatban tanulmányozták az indukciós és fenntartó Humira-kezelés hatásosságát és biztonságosságát testtömegre illesztett dózisokkal (< 40 kg vagy ? | 
