Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Vakcinák, Papillomavíírus vakcinák, ATC kód: J07BM02
Hatásmechanizmus
A Cervarix egy adjuvált, nem fertőző, rekombináns vakcina, amelyet az onkogén HPV-16 és HPV-18
típusok jellemző L1 kapszid-proteinjeiből álló, nagymértékben tisztított vírusszerű részecskékből
(VLP) állítanak elő. Mivel a VLP-k nem tartalmaznak virális DNS-t, nem képesek megfertőzni a
sejteket, szaporodni vagy betegséget okozni. Állatkísérletekben kimutatták, hogy az L1 VLP
vakcinák elsősorban egy humorális immunválasz kialakulása révén fejtik ki hatásukat.
Becslések szerint a HPV-16 és a HPV-18 felelős a méhnyakrák kb. 70%-áért és a HPV-vel
összefüggő nagyfokú vulvaris és vaginalis intraepithelialis neoplasiák 70%-áért. Egyéb onkogén
HPV típusok szintén okozhatnak méhnyakrákot (kb. 30% arányban). A HPV-45, -31 és -33 a három
leggyakoribb, vakcina által le nem fedett típus, amelyeket a laphám eredetű méhnyakrákokban
(12,1%) és az adenocarcinomákban (8,5) kimutattak.
A 4.1 pontban szereplő „premalignus genitalis laesiók” kifejezés a nagyfokú Cervicalis
Intraepithelialis Neoplasiának (CIN2/3), a nagyfokú vulvaris intraepitheliális neoplasiának (VIN2/3)
és a nagyfokú vaginalis intraepithelialis neoplasiának (VaIN2/3) felel meg.
Klinikai vizsgálatok
Klinikai hatásosság 15-25 éves nőknél
A Cervarix hatékonyságát két kontrollos, kettős-vak, randomizált fázis II és fázis III klinikai
vizsgálatban értékelték, amelyekbe összesen 19.778, 15 és 25 év közötti életkorú nőt vontak be.
Egy fázis II vizsgálatba (Study No 001/007) kizárólag olyan nőket vontak be,
- akiknél az onkogén HPV DNS 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 és 68 típusokra
vonatkozó tesztek negatívak voltak,
- akik HPV-16 és 18-ra nézve szeronegatívak voltak,
- akik citológiai lelete normális volt.
Az elsődleges hatékonysági végpont a HPV-16 és/vagy HPV-18 fertőzés incidenciája volt. A
12 hónapig tartó perzisztens fertőzést hatékonysági pót-végpontként értékelték.
A fázis III vizsgálatba (008 jelzésű vizsgálat) a nőket a HPV-fertőzés jelenlétére vonatkozó előzetes
szűrés nélkül, azaz a kiindulási citológiai és HPV szerológiai vizsgálat, valamint a DNS státusz
eredményérevaló tekintet nélkül vonták be.
Az elsődleges hatékonysági végpont a HPV-16 és/vagy HPV-18 (HPV-16/18) függő CIN2+ képezte.
Klinikai vizsgálatokban a méhnyakrák pótmarkereként a 2. és 3. fokozatú (CIN 2/3) Cervicalis
Intraepithelialis Neoplasiát (CIN) és az in situ adenocarcinomát (AIS) használták. A másodlagos
végpontok közé tartozott a 6, illetve 12 hónapja perzisztáló fertőzés.
A legalább 6 hónapja perzisztáló fertőzésről szintén kimutatták, hogy a méhnyakrák releváns
pótmarkere.
HPV-16/18 fertőzés elleni profilaktikus hatékonyság egy onkogén HPV típusoknak korábban ki nem
tett populációban
A 001 jelzésű vizsgálatban a nőket (N=1 113) védőoltásban részesítették, majd a hatásosságot
legfeljebb 27 hónapon keresztül értékelték. A 001 jelzésű vizsgálatban vakcinált nők egy alcsoportját
(N=776) a 007 jelzésű vizsgálatban az első vakcina-adagtól számított 6,4 éven át (körülbelül
77 hónap) követték (az átlagos követési idő 5 év volt). A 001 jelzésű vizsgálatban öt esetben
észleltek 12 hónapja fennálló HPV-16/18 fertőzést a kontroll-csoportban (ebből 4 HPV-16; 1 pedig
HPV-18 volt), és egy HPV-16 esetet a vakcinált csoportban. A 007 jelzésű vizsgálatban a Cervarix
hatékonysága 100%-os volt (95% CI: 80,5; 100)a 12 hónapon át fennálló HPV-16/18 fertőzéssel
szemben. Tizenhat esetben észleltek perzisztáló HPV-16 infekciót, öt esetben pedig perzisztáló HPV-
18 infekciót - mindegyik eset a kontroll-csoportban fordult elő.
A HPV-023 vizsgálatban az első adagot követően a 001/007 vizsgálat brazíliai kohorszának
résztvevőit (N = 437) követték átlagosan 8,9 éven át (szórás: 0,4 év). A vizsgálat befejezésekor a
HPV-023 vizsgálatban, a vakcinált csoportban nem észleltek HPV-16-tal, illetve HPV-18-cal
összefüggő fertőzést vagy hisztopatológiai elváltozást. A placebo-csoportban négy, 6 hónapon át
tartó és egy, 12 hónapon át tartó fertőzés eset fordult elő. A vizsgálat nem rendelkezett megfelelő
statisztikai erővel ahhoz, hogy ezekben a végpontokban igazolja a különbséget a vakcinált és a
placebo-csoport között.
Profilaktikus hatékonyság HPV-16/18 ellen HPV-16 és/vagy HPV-18 fertőzésnek ki nem tett nőknél
A HPV-008 jelzésű vizsgálatban elsődleges hatásossági elemzést a protokoll szerint kezelt
kohorszban (According to Protocol avagy ATP kohorsz: olyan nőkből áll, akik 3 vakcina dózist
kaptak és az elemzésben vizsgált HPV típusra nézve DNS-negatívak, valamint szeronegatívak voltak
a 0. hónapban és DNS negatívak maradtak a 6. hónapban). Ebben a kohorszban a kiindulási
időpontban normális és low-grade citológiájú nők szerepeltek. Csak a nagyfokú citológiájú nők
kerültek kizárásra (a teljes populáció 0,5%-a). Az ATP kohorszban az esetszámlálás a harmadik
vakcina dózis beadását követő 1. napon kezdődött.
Összességében a beválogatott nők 74%-a volt HPV-16- és HPV-18-negatív (vagyis DNS-negatív és
szeronegatív a vizsgálatba való belépésnél).
A HPV-008 vizsgálat két analízisét végezték el: egy esemény-vezérelt analízist végeztek akkor,
amikor legalább 36 HPV-16/18 fertőzéshez kapcsolható CIN2+ eset halmozódott fel az ATP
kohorszban, továbbá elvégezték a vizsgálatot záró analízist is.
A vakcina hatásosságát a CIN 2+ elsődleges végpontban a vizsgálat zárásakor az 1. táblázat mutatja.
Egy kiegészítő elemzésben értékelték a Cervarix hatásosságát a HPV-16/18 által okozott CIN3+
végpontban.
1. táblázat: A vakcina HPV-16/18 fertőzéssel kapcsolatos nagyfokú cervicalis laesiók elleni
hatékonysága (ATP kohorsz)
HPV-16/18
végpont
ATP kohorsz
(1)
Vizsgálatot záró analízis
(3)
Cervarix
(N = 7338)
Kontroll-csoport
(N = 7305)
% Hatásosság (95%-os CI)
n(2)
n
CIN2+ 5 97 94,9% (87,7;98,4)
CIN3+ 2 24 91,7% (66,6;99,1)
N = az egyes vizsgálati csoportokba bevont személyek száma
n = esetszám
(1)
ATP: olyan nők csoportja, akik 3 oltást kaptak, és akik a releváns HPV típusokkal (HPV-16 és HPV-18)
szemben a 0. hónapban DNS-negatívak és szeronegatívak, illetve a 6. hónapban DNS-negatívak voltak.
(2)
4 CIN 2+, valamint 2 CIN 3+ esetet foglal magában, amelynél a laesióban egy másik onkogén HPV típust
azonosítottak az egyidejűleg kimutatott HPV-16 és HPV-18 mellett. Ezeket az eseteket kizárták a HPV-
hozzárendelési elemzésben (lásd a táblázat alatt).
(3)
átlagban 40 hónapos követési idő a 3. dózis után
Az esemény-vezérelt analízisben a CIN2+ elleni hatásosság 92,9% (96,1% CI:79,9;98,3), míg CIN3+
ellen 80% (96,1% CI: 0,3;98,1) volt. Ezen felül a vakcina HPV-16 és HPV-18 CIN2+ elleni
statisztikailag szignifikáns hatásosságát egyenként is igazolták.
A többféle HPV típussal fertőzött esetek további vizsgálatában a laesio kialakulásáért
legvalószínűbben felelőssé tehető HPV típusok megállapítása (HPV-hozzárendelés) céljból azokat a
HPV típusokat vették figyelembe, amelyeket a két korábbi citológiai minta legalább egyikében
polimeráz láncreakcióval (PCR) azonosítottak azon típusokon felül, amelyeket a laesióban mutattak
ki. Ez a post hoc analízis kizárta azokat az eseteket (mind az oltásban részesült, mind a placebo
csoportban), amelyeket nem tekintettek ok-okozati kapcsolatban állónak a vizsgálat idején
bekövetkezett HPV-16 vagy HPV-18 fertőzéssel.
A HPV típus hozzárendelési post hoc analízisben 1 CIN2+ eset volt a vakcinált csoportban, szemben
a kontroll csoportban észlelt 92 esettel (hatásosság 98,9% (95% CI: 93,8;100)), míg CIN3+ eset nem
volt a vakcinált csoportban, szemben a kontroll-csoport 22 esetével (hatásosság 100% (95% CI:
81,8:100)) a vizsgálatot záró analízisben.
Az esemény-vezérelt analízisben a vakcina ATP kohorszban megfigyelt hatásossága a HPV-16/18
fertőzéssel összefüggő CIN1 ellen 94,1% (96,1% CI: 83,4;98,5) volt. A vakcina ATP kohorszban
megfigyelt hatásossága a HPV-16/18 fertőzéssel összefüggő CIN1+ ellen 91,7% (96,1% CI:
82,4;96,7) volt. A vizsgálatot záró analízisben a vakcina ATP kohorszban megfigyelt hatásossága a
HPV-16/18 fertőzéssel összefüggő CIN1 ellen 92,8% (95% CI: 87,1;96,4) volt.
A vizsgálati elemzés végén a vakcina-csoportban 2, míg a kontroll-csoportban 7 HPV-16-tal vagy
HPV-18-cal összefüggő VIN2+ vagy VaIN2+ esetet figyeltek meg az ATP-kohorszban. A vizsgálat
nem rendelkezett olyan statisztikai erővel, hogy ezekben a végpontokban bizonyítsa a különbséget a
vakcina- és a kontoll-csoport között.
A vakcina HPV-16/18-cal kapcsolatos virológiai végpontokban (6, illetve 12 hónapos perzisztáló
fertőzés) az ATP kohorszban megfigyelt hatásosságát a vizsgálat zárásakor a 2. táblázat mutatja.
2. táblázat: A vakcina hatásossága HPV-16/18 fertőzéssel kapcsolatos virológiai végpontokban
(ATP kohorsz)
HPV-16/18 végpont ATP kohorsz
(1)
Vizsgálatot záró analízis
(2)
Cervarix
(N = 7338)
Kontroll-csoport
(N = 7305)
% Hatásosság (95%-os
CI)
n/N n/N
6 hónapja perzisztáló
fertőzés
35/7182 588/7137 94,3% (92,0;96,1)
12 hónapja
perzisztáló fertőzés
26/7082 354/7038 92,9% (89,4;95,4)
N = az egyes vizsgálati csoportokba bevont személyek száma
n = esetszám
(1)
ATP: olyan nők csoportja, akik 3 oltást kaptak, és akik a releváns HPV típusokkal (HPV-16 és HPV-18)
szemben a 0. hónapban DNS-negatívak és szeronegatívak, illetve a 6. hónapban DNS-negatívak voltak.
(2)
átlagban 40 hónapos követési idő a 3. dózis után
Az esemény-vezérelt analízisben a hatásosság a 6 hónapja perzisztáló fertőzés ellen 94,3% (96,1%
CI:91,5;96,3), a 12 hónapja perzisztáló fertőzés ellen 91,4% volt (96,1% CI: 89,4;95,4).
Hatásosság a vizsgálat kezdetén igazoltan HPV-16 és HPV-18 fertőzésben szenvedő nők körében.
Nem volt a HPV típusok által okozott betegség elleni védelemre utaló bizonyíték azon személyeknél,
akik már a vizsgálatba való belépéskor HPV-pozitívak voltak. Ugyanakkor az egyik, vakcina által
lefedett HPV-típussal már fertőzött (HPV DNS-pozitív) személyek védettekké váltak a másik,
vakcinával lefedett HPV típus által okozott klinikai betegséggel szemben.
Hatásosság a HPV 16 és 18 típus ellen korábban bekövetkezett fertőzésben vagy betegségben
szenvedő és nem szenvedő nők körében
A Teljes Beoltott Kohorsz (TVC, Total Vaccinated Cohors) minden résztvevőt magában foglalt, aki
legalább egy vakcina dózisban részesült, függetlenül a kiindulási időpontban megállapított HPV DNS
státuszától, citológiai eredményétől és szerológiai státuszától. Ez a kohorsz jelenleg/korábban
bekövetkezett HPV-fertőzéssel elő, illetve nem fertőzött nőket foglalt magában. A TVC-ben az
esetszámlálás az első dózis beadását követő 1. napon kezdődött.
A vakcina HPV-16/HPV-18-cal összefüggő nagyfokú cervicalis laesiók TVC kohorszban megfigyelt
hatásosságát a vizsgálat zárásakor 3. táblázat mutatja.
3. táblázat: A vakcina hatásossága a HPV-16/HPV-18-cal összefüggő nagyfokúcervicalis laesiók
ellen (TVC)
HPV-16/18
végpont
TVC(1)
Vizsgálatot záró analízis
(2)
Cervarix
(N = 8694)
Kontroll-csoport
(N = 8708)
% Hatásosság (95% -os CI)
n n
CIN2+ 90 228 60,7% (49,6;69,5)
CIN3+ 51 94 45,7% (22,9;62,2)
N = az egyes vizsgálati csoportokba bevont személyek száma
n = esetszám
(1)
TVC: magában foglal minden beoltott vizsgálati alanyt (aki legalább egy vakcina dózist kapott), a kiindulási
HPV DNS státusztól, citológiától és szerostátusztól függetlenül. Ebbe a kohorszba tartoznak azok a nők,
akiknél korábbról fennálló fertőzések/laesiók álltak fenn.
(2)
átlagban 44 hónapos követési idő az 1. dózis után
43
A vakcina HPV-16/18-cal összefüggő virológiai végpontokban (6 hónapja, ill. 12 hónapja perzisztáló
fertőzés) megfigyelt hatásosságát a vizsgálat zárásakor 4. táblázat mutatja.
4. táblázat: A vakcina hatásossága a HPV-16/18-cal összefüggő virológiai végpontokban (TVC)
HPV-16/18 végpont TVC(1)
Vizsgálatot záró analízis
(2)
Cervarix
Kontroll-csoport % Hatásosság (95%-os CI)
n/N n/N
6 hónapja perzisztáló
fertőzés
504/8863 1227/8870 60,9% (56,6;64,8)
12 hónapja
perzisztáló fertőzés
335/8648 767/8671 57,5% (51,7;62,8)
N = az egyes vizsgálati csoportokba bevont személyek száma
n = esetszám
(1)
TVC: magában foglal minden beoltott vizsgálati alanyt (aki legalább egy vakcina dózist kapott), a kiindulási
HPV DNS státusztól, citológiától és szerostátusztól függetlenül.
(2)
átlagban 44 hónapos követési idő az 1. dózis után
A vakcina általános hatása a cervicalis HPV betegség okozta teherre
A HPV-008 vizsgálatban a nagyfokú cervicalis laesiók incidenciáját hasonlították össze a placebo és
a vakcinával kezelt csoportban, függetlenül a laesióban kimutatott HPV DNS típustól. A TVC és a
TVC-naív kohorszokban igazolták a vakcina hatásosságát a vizsgálat zárásakor a nagyfokú cervicalis
laesiók ellen (5. táblázat).
A TVC-naív kohorsz a TVC egyik alcsoportja, amely olyan nőket foglal magában, akiknek normális
a citológiája, és akik a kiindulási időpontban HPV-negatívak voltak 14 onkogén típusra és
szeronegatívak HPV-16-ra, illetve HPV-18-ra.
5. táblázat. A vakcina hatásossága nagyfokú cervicalis laesiók ellen, függetlenül a laesióban
kimutatott HPV DNS típustól
Vizsgálatot záró analízis
(3)
Cervarix Kontroll-csoport % Hatásosság
(95%-os CI)
N Esetszám N Esetszám
CIN2+
TVC-naív(1)
5466 61 5452 172 64,9% (52,7;74,2)
TVC(2)
8694 287 8708 428 33,1% (22,2;42,6)
CIN3+
TVC-naív(1)
5466 3 5452 44 93,2% (78,9;98,7)
TVC(2)
8694 86 8708 158 45,6% (28,8;58,7)
N = az egyes vizsgálati csoportokba bevont személyek száma
(1)
TVC-naív kohorsz: magában foglal minden beoltott vizsgálati alanyt (aki legalább egy vakcina dózist kapott), akinek
normális a citológiája, akik a kiindulási időpontban negatívak a 14 onkogén HPV típusra és szeronegatívak voltak
HPV-16-ra és HPV-18-ra.
(2)
TVC: magában foglal minden beoltott vizsgálati alanyt (aki legalább egy vakcina dózist kapott), a kiindulási HPV
DNS státusztól, citológiától és szerostátusztól függetlenül.
(3)
átlagban 44 hónapos követési idő az 1. dózis után
A vizsgálatot záró analízisben a Cervarix a TVC-naív kohorszban 70,2%-kal (95% CI: 57,8;79,3),
míg a TVC kohorszban 33,2%-kal (95% CI: 20,8;43,7) csökkentette meghatározott cervicalis terápiás
eljárások elvégzését (amelyek közé az elektromos-kaccsal végzett excisio (LEEP), a szikével végzett
konizáció és a lézeres eljárások tartoznak).
A keresztvédelemben mutatott hatásosság
A Cervarix keresztvédelemben való hatásosságát a hisztopatológiai és virológiai végpontokban
(perzisztáló fertőzés) a HPV-008 vizsgálatban 12, vakcina által le nem fedett onkogén HPV típusban
értékelték. A vizsgálat statisztikai ereje nem tette lehetővé az egyes HPV típusok által okozott
betegségek elleni hatásosság értékelését. A primer végponttal kapcsolatos analízisben zavaró
tényezőt jelentettek a CIN 2+ laesiókban bekövetkező többszörös egyidejű fertőzések. A
hisztopatológiai végpontoktól eltérően a virológiai végpontokat kevésbé zavarják a többszörös
fertőzések.
A HPV-31, -33 és -45 esetében konzisztens keresztvédelem mutatkozott a 6 hónapos perzisztáló
fertőzés és a CIN2+ végpontokban, az összes vizsgálati kohorszban.
A vakcina vizsgálatot záró hatásosságát az általa le nem fedett egyes onkogén HPV típusok ellen a
6 hónapos perzisztáló fertőzés és CIN2+,végpontokban a 6. táblázat mutatja (ATP kohorsz).
6 táblázat: A vakcina hatásossága az általa le nem fedett onkogén HPV típusok ellen
ATP(1)
HPV típus 6 hónapja perzisztáló fertőzés CIN2+
Cervarix
Kontroll-
csoport
%
Hatásosság
(95% CI)
Cervarix
Kontroll-
csoport
%
Hatásosság
(95% CI)
n n n n
HPV-16-tal rokon típusok (A9 fajok)
HPV-31 58 247 76,8%
(69,0;82,9)
5 40 87,5%
(68,3;96,1)
HPV-33 65 117 44,8%
(24,6;59,9)
13 41 68,3%
(39,7;84,4)
HPV-35 67 56 -19,8%
(<0;17,2)
3 8 62,5%
(<0;93,6)
HPV-52 346 374 8,3%
(<0;21,0)
24 33 27,6%
(<0;59,1)
HPV-58 144 122 -18,3%
(<0;7,7)
15 21 28,5%
(<0;65,7)
HPV-18-cal rokon típusok (A7 species)
HPV-39 175 184 4,8%
(<0;23,1)
4 16 74,9%
(22,3;93,9)
HPV-45 24 90 73,6%
(58,1;83,9)
2 11 81,9%
(17,0;98,1)
HPV-59 73 68 -7,5%
(<0;23,8)
1 5 80,0%
(<0;99,6)
HPV-68 165 169 2,6%
(<0;21,9)
11 15 26,8%
(<0;69,6)
Egyéb típusok
HPV-51 349 416 16,6%
(3,6;27,9)
21 46 54,4%
(22,0;74,2)
HPV-56 226 215 -5,3%
(<0;13,1)
7 13 46,1%
(<0;81,8)
HPV-66 211 215 2,3%
(<0;19,6)
7 16 56,4%
(<0;84,8)
Klinikai hatásosság 26 éves és idősebb nőknél
A Cervarix hatásosságát egy kettős-vak, randomizált, fázis III klinikai vizsgálatban (HPV-015)
értékelték, amelyben összesen 5777, 26 éves és idősebb nő vett részt. A vizsgálatot
Észak-Amerikában, Latin-Amerikában, az ázsiai csendes óceáni térségben, valamint Európában
végezték, és olyan nőket válogattak be, akiknek a kórtörténetében szerepelt HPV betegség/fertőzés.
Amikor minden beteg túljutott a 48. havi vizsgálati viziten, egy időközi elemzést végeztek.
Az elsődleges hatásossági elemzést az ATP hatásossági kohorszban és a TVC-ben végezték el.
A vakcina hatásosságát 6 hónapos, perzisztens HPV 16/18 fertőzés (a méhnyakrák releváns
helyettesítő markere) ellen az alábbi táblázat összegzi.
7. táblázat: A vakcina hatásossága 6 hónapos, perzisztens HPV 16/18 fertőzés ellen az ATP
kohorszban és a TVC-ben
HPV-16/18
végpont
ATP(1)
TVC(2)
Cervarix
Kontroll-
csoport
%
Hatásosság
(97,7% CI)
Cervarix
Kontroll-
csoport
%
Hatásosság
(97,7% CI)
n/N
n/N
n/N n/N
6M PI
6/1859 34/1822
82,19%
(53,8; 95,1)
71/2767 132/2776
47%
(25,4; 62,7)
N = a résztvevők csoportonkénti száma
n = azon résztvevők csoportonkénti száma, akik legalább egy eseményt jelentettek
6M PI = 6 hónapos perzisztens fertőzés
CI = konfidencia intervallum
(1)
olyan nők, akik 3 oltást kaptak, és akik a 0. hónapban DNS-negatívak és szeronegatívak, míg a 6. hónapban
DNS-negatívak voltak a releváns HPV típussal (HPV-16 és/vagy HPV-18) szemben
(2)
olyan nők, akik legalább 1 oltást kaptak a 0. hónapban, tekintet nélkül a HPV DNS- és szerostátuszra.
Közéjük tartozik a résztvevők azon 15%-a, akiknél a kórtörténetben HPV betegség/fertőzés szerepel.
Az ATP kohorszban (3 adag vakcina, DNS-negatív státusz a 0. és a 6. hónapban a releváns HPV
típusra) a vakcina hatásossága a 6 hónapos perzisztens fertőzés ellen a HPV-31 vonatkozásában
79,1% (97,7% CI [27,6; 95,9]), míg a HPV-45 vonatkozásában 76,9% (97,7% CI [18,5; 95,6]) volt.
A TVC-ben a vakcina hatásossága a 6 hónapos perzisztens fertőzés ellen a HPV-31 vonatkozásában
23,2% (97,7% CI [-23,3; 52,5]), míg a HPV-45 vonatkozásában 67,7% (97,7% CI [35,9; 84,9]) volt.
Immunogenitás
A Cervarix-ra adott immunválasz a primer oltási sorozat után
A 2 vagy 3 stádiumú CIN elleni, illetve a HPV vakcinában lévő típusokkal megegyező vírusok
okozta perzisztáló infekció elleni védettségre utaló minimális antitest szintet nem tudtak kimutatni a
HPV vakcinákra vonatkozóan.
A HPV-16 és HPV-18 típusokra adott antitest-választ típus-specifikus direkt ELISA módszerrel (2.
verzió, MedImmune módszertan a GSK által módosítva) mérték, mely korrelációt mutatott a
pseudovirion-alapú neutralizációs tesztek eredményeivel (pseudovirion-based neutralisation assay
(PBNA)).
A Cervarix három adagja által indukált immunogenitást 5465, 9 és 55 év közötti nőben értékelték.
A klinikai vizsgálatokban a kiinduláskor szeronegatív alanyok több, mint 99%-ánál figyeltek meg
szerokonverziót mind a HPV-16 és a HPV-18 tekintetében a harmadik vakcina adag után egy
hónappal. A vakcina által indukált IgG geometriai átlagtitere (GMT) jelentősen meghaladta az azon
nőkben mért ellenanyagszinteket, akiknek korábban HPV-fertőzésük volt, de megszűnt (természetes
fertőzés utáni állapot). A kiinduláskor szeropozitív és szeronegatív alanyoknál egyaránt hasonló
mértékű ellenanyagszintek képződtek az oltás után.
A Cervarix-ra adott immunválasz perzisztenciája
A 001/007 jelzésű vizsgálatban (- az oltás idején 15 és 25 év közötti nőkben -) a HPV-16 és HPV-18
elleni immunválaszt az első vakcina adag beadása után legfeljebb 76 hónapig értékelték.
A 023 jelzésű vizsgálatban (001/007-es vizsgálat alcsoportja) az immunválasz értékelését 113
hónapig folytatták. Az első vakcina adag beadása után az oltott csoport 92 résztvevőjének vannak a
107-113. hónap közötti időtartamra eső immunogenitási adatai, 8,9 éves átlagos követési idővel. 46
Ezen alanyok 100%-a (95% CI: 96,1;100) ELISA-vizsgálattal értékelve HPV-16 és HPV-18
szeropozitív maradt.
A vakcina által indukált IgG GMT-k mind a HPV-16, mind a HPV-18 tekintetében a 7. hónapban
érte el a csúcsértéket, majd csökkenést követően a 18. hónaptól a 18. hónaptól kezdve a
107-113. hónap közötti időtartam alatt állandósult (plató szakasz) és ELISA-val mérvea GMT értéke
mind a HPV-16, mind a HPV-18 tekintetében legalább 10-szer magasabb volt, mint az ELISA-val
mért GMT, amely a korábban természetes HPV-fertőzésből kigyógyult nőknél volt megfigyelhető.
A 008 jelzésű vizsgálatban az immunogenitás a 48. hónapig hasonló volt, mint a 001 jelzésű
vizsgálatban megfigyelt immunválasz. Hasonló kinetikai profilt figyeltek meg a neutralizáló
antitestekkel kapcsolatban
Egy másik (014 jelzésű), 15-55 éves nők bevonásával végzett klinikai vizsgálatban minden nőnél
szerokonverziót tudtak kimutatni a HPV-16 és HPV-18 vonatkozásában a harmadik vakcinaadagot
követően (a 7. hónapban). A GMT értékek azonban alacsonyabbak voltak a 25 év feletti nőkben.
Mindazonáltal a szeropozitívás az összes alanyban fennmaradt a követési periódus végéig
(maximálisan 18. hónapig) mindkét HPV típus tekintetében, és az ellenanyagszintek legalább 1
nagyságrenddel nagyobb tartományban maradtak, mint a természetes fertőzésen átesettekben mért
titerek.
Bizonyíték az anamnesztikus (immunmemória) válaszra
A 024-es vizsgálatban (a 001/007 vizsgálat egy alvizsgálata) az első oltás után átlagban 6,8 évvel 65
személynek adtak egy adagnyi Cervarix próbaoltást. Egy héttel és egy hónappal a próbaoltás után
anamnesztikus immunválaszt figyeltek meg (ELISA-val) a HPV-16 és a HPV-18 vonatkozásában. A
próbaoltás utáni egy hónapos GMT értékek meghaladták azokat, amelyeket egy hónappal a primer, 3
oltásos oltási sorozatot követően mértek.
A Cervarix fiatal felnőtt nőkön tapasztalt hatékonyságának vonatkoztatása serdülőkorúakra
Egy összesített analízisben (HPV-029,-30 és -48) a 9 éves lánygyermekek 99,7%-ánál következett be
szerokonverzió a HPV-16 és 100%-ánál a HPV-18 vonatkozásában a harmadik adag után (a
7. hónapban). A GMT a 10–14 éves lánygyermekekkel összehasonlítva legalább 1,4-szer, míg a 15–
25 éves lányokkal/nőkkel összehasonlítva legalább 2,4-szer magasabb volt.
Két klinikai vizsgálatba (HPV-012 és -013) 10-14 éves leánygyermekeket vontak be. A harmadik
vakcina adag után (a 7. hónapban) minden alanynál szerokonverziót figyeltek meg a HPV-16 és a
HPV-18 tekintetében is. A GMT értékek legalább kétszer magasabbak voltak, mint a 15 - 25 éves
nőkben mértek.
Olyan klinikai vizsgálatokban (HPV-070 és HPV-048), amelyeket 2 adagos oltási rend alapján (0. és
6. hónap vagy 0. és 12. hónap) oltott 9-14 éves lányokkal, valamint a Cervarix-ot a szokásos rend
szerint a 0., 1., és 6. hónapban kapó 15-25 éves fiatal nőkkel végeztek, minden résztvevőnél
szerokonverzió alakult ki mind a HPV-16 és a HPV-18 típusra is egy hónappal a második adagot
követően. A 2 adagot követő immunválasz a 9-14 éves lányoknál nem volt gyengébb, mint a
15-25 éves fiatal nőknél 3 adagot követően.
A fenti immunogenitási adatok alapján a Cervarix hatásossága a 9–14 éves életkorban bizonyított.
Immunogenitás a 26 éves és idősebb nőknél
A 26 éves és idősebb nők bevonásával végzett fázis III vizsgálatban (HPV-015), a 48. havi
időpontban (azaz 42 hónappal a teljes oltási sor befejezését követően) a kezdetben szeronegatív nők
100%-a maradt szeropozitív az anti-HPV-16 antitestekre, míg 99,4%-a az anti-HPV-18 antitestekre.
Minden, kezdetben szeropozitív nő szeropozitív maradt mind a HPV-16, mind a HPV-18 antitestekre
nézve. Az antitest-titerek legmagasabb értékeit a 7. hónapban mérték, majd a 18. hónapig fokozatos
csökkenést figyeltek meg, ami stabilizálódással és a 48. hónapig terjedő plató-értéket ért el.
Immunogenitás HIV-fertőzött nőknél
A Dél-Afrikában végzett HPV-020 vizsgálatban, 22 HIV-vel nem fertőzött és 42 HIV-fertőzött
személyt (WHO 1. klinikai stádium: ATP immunogenitási kohorsz) oltottak be Cervarix vakcinával.
Minden személy szeropozitív volt az ELISA meghatározásban mind a HPV 16-ra, mind a 18-ra egy
hónappal a harmadik adag beadását követően (7. hónap), és a HPV 16 és 18 szeropozitivitás a 12.
hónapig fennmaradt. A GMT-k alacsonyabbak voltak a HIV-fertőzött csoportban (nem átfedő 95%
konfidencia intervallum). E megfigyelés klinikai relevanciája nem ismert. Funkcionális antitesteket
nem határoztak meg. Nincs információ a perzisztens fertőzés és a HIV-fertőzött nők prekancerózus
elváltozásai elleni védőhatásról.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Nem értelmezhető.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, akut és ismételt dózistoxicitási, a lokális
toleranciára vonatkozó, fertilitási, embryo-foetalis és posztnatális (a szoptatás végéig terjedő
időszakra vonatkozó) - toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták,
hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
A szerológiai adatok arra utalnak, hogy patkányokban a laktációs periódusban az anti-HPV-16 és
anti-HPV-18 antitestek bejutnak az anyatejbe. Nem ismert azonban, hogy az emberi anyatejbe is
kiválasztódnak-e a vakcina által indukált antitestek.
