Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás antihisztaminok, ATC kód: R06AA72

Hatásmechanizmus
A dimenhidrinát (a difenilhidramin klórteofillin sója) a H1 hisztamin-receptorokat bénító antihisztamin. A dimenhidrinát és más antihiszaminok antiemetikus és szédüléscsillapitó hatását a centrális antikolinerg effektusnak tulajdonítják.
A klórobutanol (triklorbutilalkohol) az általános érzéstelenítőkhöz hasonló hatásmódú centrális depresszív hatású vegyület.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A dimenhidrinát a rectumból jól felszívódik, hatása 30-45 perc múlva áll be és 3-6 óráig tart. Az anyag eloszlik a szövetekben és az agyba is bejut.
Orális adás esetén a felszívódó mennyiség több mint 50%-a a májon való első áthaladás során inaktiválódik ("first pass effect"), ami a rektális alkalmazás (végbélkúp) esetében elmarad. A dimenhidrinátból felszabadul az aktív difenilhidramin, melynek 98-99%-a plazmafehérjékhez kötődve kering a vérben, és amelyből a májban inaktív demetilációs és dezaminációs termékek keletkeznek.
A beadott dózis 50-75%-a kisebb részben difenilhidramin, nagyobb részben annak metabolitjai formájában ürül ki a vizelettel, a többi az epével választódik ki és a széklettel távozik. Az aktív difenilhidramin eliminációs felezési ideje 4-6 óra.
A klorobutanol gyorsan felszívódik. Hatása 15-60 percen alakul ki. A klorobutanol 57%-a kötődik a szérumfehérjékhez. Eloszlási volumene 233 liter/kg A klorobutanolnak kevesebb mint 10%-a ürül a vizelettel, nagyobbrészt glukuronid és szulfát konjugátum és csak kis mértékben változatlan klorobutanol formájában. Számottevő mennyiségben távozik az epével és tüdőn keresztül a kilégzett levegővel is.
A klorobutanol eliminációs felezési ideje 10-13 nap.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Dimenhidrinát
A dimenhidrinát a difenhidraminnak klórteofillinnel alkotott sója. A toxicitási adatok egy része a vegyület aktív komponensére, a difenhidraminra vonatkozik
Állatkísérleti LD50 értékek
Patkány
per os: 390 mg/kg
intraperitoneális 280 mg/kg
szubkután 474 mg/kg
intravénás 42 mg/kg

Egér
per os: 160 mg/kg
intraperitoneális 56 mg/kg
szubkután 50 mg/kg
intravénás 29 mg/kg

A dimenhidrinát patkányokon 9 hónapos adagolás során a súlygyarapodás csekély elmaradása mellett nem okozott kimutatható szervelváltozásokat. A vegyületnek patkányokon és nyulakon nem volt teratogén hatása. A mutagenicitásra és karcinogenicitásra vonatkozó vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak.

Klórbutanol
Állatkísérleti LD50 értékek
Nőstény patkány (per os) 283 mg/kg
Hím patkány (per os) 317 mg/kg
Nyúl (dermálisan) >2000 mg/kg
Egyetlen 177 mg/kg orális adag hatására a nőstényeken és a hímeken depresszió, ataxia, borzolt szőrzet, véres könnyezés, hasmenés alakult ki halálozás nélkül. Nagyobb adagok letargiát, lassult légzést, nyál- és könnyfolyást, piloerekciót, anogenitális elszineződést okoztak. 251 mg/kg és ennél nagyobb adagok beadás mortalitással járt.
Nyúlon egyetlen 2000 mg/kg adag dermális alkalmazása mérsékelt erythemát és 10%-os mortalitást okozott.
Tenyésztett kornea hámsejteken a klorobutanolnak más citotoxikus prezervatívumokkal (benzalkonium-klorid, klorohexidin, timeroszol) szemben csak csekély citotoxikus hatása volt.