Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán "D9EI", másik oldalán "5" jelzéssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 mg donepezil-hidrokloridot (5,22 mg donepezil-hidroklorid-monohidrát formájában, amely megfelel 4,56 mg donepezilnek) tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 91 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag laktóz monohidrát mikrokristályos cellulóz (E460) karboximetilkeményítő-nátrium (A típus) hidroxipropilcellulóz (E463) magnézium-sztearát (E470b) Filmbevonat hipromellóz (HPMC 2910, E464) laktóz monohidrát makrogol 4000 titán-dioxid (E171) Javallat4.1 Terápiás javallatok A donepezil-hidroklorid az enyhe és közepesen súlyos Alzheimer-kór tüneti kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek/idősek A kezelést 5 mg/nap dózissal kell kezdeni (napi egyszeri adagolással). Az 5 mg/nap dózist legalább egy hónapon keresztül kell alkalmazni a kezelésre adott korai klinikai válaszok megállapítása és a donepezil-hidroklorid dinamikus egyensúlyi (steady state) koncentrációk elérése érdekében. A kezelés egy hónapos klinikai értékelését követően az 5 mg/nap dózist szükség szerint növelni lehet 10 mg/nap donepezil-hidrokloridra (napi egyszeri adagolással). A maximális javasolt napi dózis 10 mg. A 10 mg/nap-nál nagyobb dózisok hatását klinikai vizsgálatokban nem tanulmányozták. Az ezzel a hatáserősséggel nem megvalósítható vagy nem alkalmazható dózisokhoz a készítmény más erősségben is elérhető. A kezelés elindítását és felügyeletét Alzheimer-kór diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvos végezze. A diagnózist az elfogadott irányelvek alapján (pl. DSM IV, ICD10) alapján kell felállítani. A donepezil-kezelés csak akkor kezdhető meg, ha a beteg rendszeres gyógyszerbevételének felügyelete megoldott. A fenntartó kezelés mindaddig alkalmazható, amíg terápiás haszna a beteg számára fennáll. Ezért a donepezil-hidroklorid klinikai kedvező hatását folyamatosan újra kell értékelni. A kezelés megszakítását abban az esetben kell mérlegelni, ha már nem tapasztalható a terápiás hatás. A donepezil-hidrokloridra adott egyéni választ nem lehet előre kiszámítani. A kezelés megszakításakor a donepezil-hidroklorid kedvező hatásainak fokozatos csökkenése tapasztalható. Vese- és májkárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a szokásos dózisok adhatók, mivel a donepezil-hidroklorid clearance-e ebben az állapotban nem változik. A fokozott expozíció lehetősége miatt enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén (lásd 5.2 pont) a dózist az egyéni tolerabilitás figyelembevételével kell emelni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről nincsenek adatok. Gyermekek és serdülők A donepezil-hidroklorid nem javasolt a gyermekek és serdülők esetében. Az alkalmazás módja A Donesyn tablettákat szájon át, este, közvetlenül lefekvés előtt kell bevenni. Alvászavarok esetén, beleértve a kóros álmokat, a rémálmokat vagy az insomniát (lásd 4.8 pont) meg kell fontolni a Donesyn reggeli bevételét. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, piperidin-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A donepezil-hidroklorid hatását nem vizsgálták súlyos Alzheimer-kórban, más típusú dementiákban vagy memória-károsodásokban (pl. korral járó kognitív hanyatlásban) szenvedő betegek esetében. Anesthesia Kolineszteráz-gátlóként a donepezil-hidroklorid az altatás alatt valószínűleg fokozza a szukcinilkolin-típusú izomrelaxációt. Cardiovascularis betegségek Farmakológiai hatásuk miatt a kolineszteráz-gátlók vagotoniás hatással lehetnek a szívfrekvenciára (pl. bradycardia). Különösen fontos ezeknek a hatásoknak a lehetősége azoknál a betegeknél, akik "sick sinus"-szindrómában vagy egyéb, cardialis supraventricularis ingervezetési zavarban szenvednek, mint például a sinoatrialis vagy az atrioventricularis blokkban. Syncopet és görcsrohamokat jelentettek. Az ilyen betegek vizsgálatakor a gátolt ingerületvezetésre, valamint hosszú sinus csomó eredetű szünetek előfordulására is gondolni kell. A forgalomba hozatalt követően QTc-megnyúlásról és torsade de pointes-ról számoltak be (lásd 4.5 és 4.8 pont). Körültekintő alkalmazás javasolt azoknál a betegeknél, akiknek saját vagy családi anamnézisében QTc-megnyúlás szerepel, akiket a QTc-intervallumot befolyásoló gyógyszerrel kezelnek, illetve akik már fennálló releváns szívbetegségben (pl. dekompenzált szívelégtelenség, nemrég lezajlott myocardialis infarctus, bradyarrhythmia) szenvednek vagy akiknél releváns elektrolitzavar (hypokalaemia, hypomagnesaemia) áll fenn. Előfordulhat, hogy klinikai (EKG) monitorozásra van szükség. Gastrointestinalis betegségek A fekély kialakulására nagyobb kockázatot mutató pácienseket, pl. azokat, akiknek már volt fekélye vagy azokat, akik egyidejűleg nem szteroid gyulladáscsökkentőt (NSAID) szednek, a tüneteket illetően rendszeres megfigyelés alatt kell tartani. Mindazonáltal a donepezil-hidrokloriddal végzett klinikai vizsgálatok során sem a peptikus fekély, sem a gastrointestinalis vérzés előfordulási gyakorisága nem volt gyakoribb a placebóhoz képest. Urogenitalis betegségek Bár a klinikai vizsgálatok során nem figyelték meg, a kolinomimetikumok vizeletelfolyási zavart okozhatnak. Neurológiai betegségek Görcsrohamok: A kolinomimetikumokról feltételezik, hogy közvetett hatás révén generalizált konvulziót okozhatnak. A görcsök jelentkezése azonban az Alzheimer-kór tünete is lehet. A kolinomimetikumok extrapiramidalis tüneteket válthatnak ki, illetve súlyosbíthatják azokat. Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) A donepezil alkalmazásakor nagyon ritkán neuroleptikus malignus szindróma kialakulásáról számoltak be, főként olyan betegeknél, akik egyidejűleg antipszichotikumot is szedtek. Az NMS egy potenciálisan életet veszélyeztető állapot, amelyre a hipertermia, izommerevség, vegetatív instabilitás, módosult tudatállapot és emelkedett szérum kreatin-foszfokináz szint jellemző. További tünetek lehetnek a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. A kezelést meg kell szakítani, amennyiben a betegnél az NMS jelei és tünetei jelentkeznek, vagy megmagyarázhatatlan magas láz alakul ki, NMS-re jellemző további klinikai tünetek nélkül. Tüdőbetegségek Kolinomimetikus hatásuk révén a kolineszteráz-gátlókat asztmás anamnézisű vagy obstruktív légúti betegségben szenvedő betegeknek csak nagy körültekintéssel szabad adni. Kerülni kell a donepezil-hidroklorid egyidejű adását egyéb acetilkolineszteráz-gátlókkal, vagy a kolinerg rendszer egyéb agonistáival, illetve antagonistáival. Súlyos májkárosodás Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok. Vascularis dementia mortalitás klinikai vizsgálatok Három 6 hónapos időtartamú klinikai vizsgálatot végeztek a valószínű vagy lehetséges vascularis dementiára vonatkozó NINDS-AIREN kritériumokat teljesítő személyek körében. A NINDS-AIREN kritériumokat arra tervezték, hogy azonosítani lehessen azokat a betegeket, akiknél a dementia kizárólag vascularis okokra vezethető vissza, és ki lehessen zárni az Alzheimer-kóros eseteket. Az első tanulmányban a mortalitási ráta 2/198 (1,0%) volt az 5 mg donepezil-hidrokloriddal, 5/206 (2,4%) a 10 mg donepezil hidrokloriddal és 7/199 (3,5%) a placebóval. A második tanulmányban a mortalitási ráta 4/208 (1,9 %) volt az 5 mg donepezil-hidrokloriddal, 3/215 (1,4%) a 10 mg donepezil-hidrokloriddal és 1/193 (0,5%) a placebóval. A harmadik tanulmányban a mortalitási ráta 11/648 (1,7%) volt az 5 mg donepezil-hidrokloriddal és 0/326 (0%) a placebóval. A három VaD tanulmányban a mortalitási ráta numerikusan magasabb (1,7%) volt a donepezil-hidroklorid csoport, mint a placebocsoport (1,1%) esetében, a különbség azonban statisztikailag nem volt szignifikáns. A halálozások többsége akár a donepezil-hidrokloridot, akár a placebót szedő betegek esetében éreredetű okokra volt visszavezethető, amelyek várhatóak voltak ebben az érrendszeri alapbetegségben szenvedő idős populációban. A súlyos nem halálos és halálos éreredetű események analízise nem mutatott eltérést az előfordulási rátában a donepezil-hidrokloridot és a placebót szedő csoport között. Az Alzheimer-betegségben végzett összevont vizsgálatok (n=4146), és mikor ezen Alzheimer-betegségben végzett vizsgálatokat egyéb demenciában, köztük vasculáris demenciában végzett vizsgálatokkal összevonták (n= 6888 összesen), a kapott mortalitási arány a placebocsoportokban számszerűleg meghaladta a donepezil-hidroklorid csoportoknál kapott értéket. Segédanyagok: Ez a készítmény laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorbcióban a készítmény nem szedhető. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Donepezil-hidroklorid kis-, vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A dementia károsíthatja a gépjárművezetési képességeket, illetve ronthatja a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ezen túlmenően, a donepezil-hidroklorid gyengeséget, szédülést, izomgörcsöket okozhat, leginkább a kezelés elején, vagy a dózis emelésekor. A kezelőorvosnak rutinszerűen felül kell vizsgálnia a donepezil-hidrokloridot szedő betegek gépjárművezetéshez, illetve bonyolult gépek kezeléséhez szükséges képességeit. 4.9 Túladagolás Egyszeri per os dózist alkalmazva egerekben és patkányokban 45, illetőleg 32 mg/kg volt a donepezil-hidroklorid becsült medián halálos dózisa, amely a humán terápiás napi 10 mg-os maximális dózis 225-szörösének, illetve 160-szorosának felel meg. Állatokban dózisfüggő kolinerg excitációs jeleket észleltek, köztük csökkent spontán mozgást, hanyattfekvő helyzetet, járásbizonytalanságot, könnyezést, clonusos görcsöket, csökkent légzést, nyáladzást, miosist, fasciculatiót és alacsonyabb testfelszíni hőmérsékletet. Kolineszteráz-gátlók túladagolása kolinerg krízist okozhat, amelyre súlyos hányinger, hányás, nyáladzás, izzadás, bradycardia, alacsony vérnyomás, légzésdepresszió, collapsus és konvulzió jellemző. Fokozódó izomgyengeség előfordulhat, amely a légzőizmok érintettsége esetén halált okozhat. Túladagoláskor általános szupportív-kezelés alkalmazandó. Antidotumként tercier antikolinerg szerek, például atropin adható. Intravénás atropin-szulfátot a hatás eléréséig titrálva ajánlott beadni: iv. 1,0-2,0 mg-os dózissal kezdve, majd a további dózisokat a klinikai válasz alapján adva. A vérnyomás és szívfrekvencia atípusos változásait észlelték egyéb kolinomimetikumok és kvaterner antikolinerg szerek (pl. glikopirrolát) együttes adásakor. Nem ismert, hogy a donepezil-hidroklorid és/vagy metabolitjai dialízissel (hemodialízissel, peritonealis dialízissel vagy hemofiltrációval) eltávolíthatóak-e a szervezetből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A donepezil-hidroklorid és/vagy bármely metabolitja emberben nem gátolják a teofillin, a warfarin, a cimetidin, vagy a digoxin metabolizmusát. A donepezil metabolizmusát nem befolyásolja a vele egyidejűleg beadott digoxin vagy cimetidin. In vitro vizsgálatok szerint a citokróm P450 3A4 izoenzim és kisebb mértékben a 2D6 izoenzim részt vesz a donepezil metabolizmusában. In vitro gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok szerint a CYP3A4-inhibitor ketokonazol, illetve a 2D6-inhibitor kinidin gátolja a donepezil-hidroklorid metabolizmusát is. Így ezek és más CYP3A4-gátlók, mint pl. az itrakonazol, az eritromicin és a CYP2D6 gátlók, mint pl. a fluoxetin gátolhatják a donepezil-hidroklorid metabolizmusát. Egészséges önkénteseken végzett vizsgálat során a ketokonazol kb. 30%-kal emelte az átlagos donepezil-hidroklorid szinteket. Enzim-induktorok, mint pl. a rifampicin, a fenitoin, a karbamazepin és az alkohol csökkenthetik a donepezil-hidroklorid szintjét. Mivel a gátló vagy serkentő hatás mértéke nem ismert, ezekkel a gyógyszerkészítményekkel való kombinációkat fokozott körültekintéssel kell alkalmazni. Ugyanakkor fennáll a lehetősége annak, hogy a donepezil-hidroklorid és az antikolinerg szerek között kölcsönhatás alakuljon ki. Ugyancsak fennáll a szinergizmus lehetősége szukcinilkolinnal, egyéb neuromusculáris blokkolókkal, kolinerg agonistákkal vagy béta-blokkolókkal, amelyek a szív ingerületvezetését befolyásolják. QTc-megnyúlásról és torsade de pointes-ról számoltak be a donepezil alkalmazásakor. Körültekintően kell eljárni, ha a donepezilt egyéb, a QTc-intervallumot megnyújtó gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, és klinikai (EKG) monitorozásra lehet szükség. Ide tartoznak többek között: - az I/A osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin) - a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol) - bizonyos antidepresszánsok (pl. citaloprám, eszcitaloprám, amitriptilin) - egyéb antipszichotikumok (pl. fenotiazin-származékok, szertindol, pimozid, ziprazidon) - bizonyos antibiotikumok (pl. klaritromicin, eritromicin, levofloxacin, moxifloxacin) 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakoribb nemkívánatos események közé a hasmenés, az izomgörcs, a fáradtság, a hányinger, a hányás és az álmatlanság tartozik. Az egyedi izolált eseteket kivéve a jelentett nemkívánatos eseményeket az alábbi táblázat tartalmazza szervrendszerek és gyakoriság szerint bontva. A gyakorisági kategóriák meghatározásai: nagyon gyakori (> 1/10) gyakori (> 1/100 - < 1/10), nem gyakori (> 1/1000 - < 1/100) ritka (>1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések megfázás Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek anorexia Pszichiátriai kórképek hallucinációk**, agitáció**, agresszív viselkedés**, rendellenes álmok, rémálmok** libido fokozódása, hiperszexualitás Idegrendszeri betegségek és tünetek syncope*, szédülés, insomia, görcsök* extrapiramidális tünetek neuroleptikus malignus szindróma pleurothotonus (Pisa-szindróma) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek bradycardia sino-atrialis blokk, atrioventricularis blokk polimorf kamrai tachycardia, beleértve a torsade de pointes-ot; QT-szakasz megnyúlása az elektrokardiogramon Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés, hányinger hányás, hasi panaszok gastrointes-tinalis vérzés, gyomor- és nyombélfekély Máj- és epebetegségek illetve tünetek májműködési zavarok (beleértve a hepatitist)*** A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, viszketés A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei izomgörcsök rhabdo-myolysis**** Vese- és húgyúti betegségek és tünetek húgyúti inkontinencia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fejfájás kimerültség, fájdalom Laboratóriumi vizsgálatok eredményei az izom kreatin-kináz szérumszint enyhe emelkedése Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények balesetek, beleértve az elesést * A beteg ájulás és görcs vonatkozásában történő kivizsgálásánál az ingerületvezetési blokk és a tartós sinus szünet lehetőségét is mérlegelni kell (lásd 4.4 pont). ** A hallucináció, rendellenes álmok, rémálmok az izgatottság és az agresszív viselkedési tünetek az adag csökkentésekor vagy a kezelés felfüggesztésekor megszűntek. *** Ismeretlen okú májműködési zavar esetén a donepezil-hidroklorid-kezelés abbahagyását meg kell fontolni. **** Rhabdomyolysis előfordulását jelentették a neuroleptikus malignus szindrómától függetlenül és szoros időbeli kapcsolatban a donepezil-kezelés elkezdésével, vagy a dózis növelésével. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: demenciaellenes gyógyszerek, kolineszteráz-gátlók; ATC-kód N06DA02 Hatásmechanizmus A donepezil-hidroklorid specifikusan és reverzíbilisen gátolja az agy fő kolineszterázát, az acetilkolineszterázt. A dopenezil-hidroklorid in vitro több, mint 1000-szer erősebben gátolja ezt az enzimet, mint a butiril-kolineszterázt, amely elsősorban a központi idegrendszeren kívül fordul elő. Alzheimer-kór A klinikai vizsgálatokban résztvevő, Alzheimer-kórban szenvedő betegeknek napi egyszeri 5 mg, illetve 10 mg dózisban adott donepezil-hidroklorid - beadás után mérve - 63,5%-os, illetve 77,3%-os dinamikus egyensúlyi (steady state) acetilkolineszteráz gátlást idézett elő (vörösvértest membránon vizsgálva). A donepezil-hidroklorid acetilkolinészteráz (AChE) gátlása a vörösvértestekben bizonyítottan összefügg az ADAS-cog-ban (amely a kognitiv funkciók egyes aspektusait értékelő szenzitív skála) észlelt változásokkal. Nem vizsgálták, hogy a donepezil-hidroklorid a betegség alapját képező neuropatológiai elváltozás előrehaladását képes-e befolyásolni. Így nem állítható, hogy a donepezil-hidroklorid hatással van a betegség előhaladására. A donepezil-hidroklorid kezelés hatásosságát négy placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták, amelyekből 2 vizsgálat hat hónapig és 1 vizsgálat egy évig tartott. A 6 hónapos klinikai vizsgálat során a donepezil-hidroklorid-kezelés befejezésekor végzett értékeléskor három hatékonysági kritérium kombinációját alkalmazták: az ADAS-Cog (a kognitiv teljesítmény mértékeként), a Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (a globális funkció mércéje) és az Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (a közösségi dolgok, az otthoni tevékenységek és hobbik, valamint az öngondoskodásra való képességek mércéje). A kezelés szempontjából reszpondernek tekintették azokat a betegeket, akik teljesítették az alábbiakban felsorolt kritériumokat. Válasz = Az ADAS-Cog javulása legalább 4 ponttal. A CIBIC+ nem romlott. A dementia értékelő skála Napi Élet Tevékenységei alskálája nem romlott. % Válasz Beválogatás szerinti populáció n = 365 Értékelhető populáció n = 352 Placebocsoport 10% 10% Donepezil-hidroklorid 5 mg-csoport 18%* 18%* Donepezil- hidroklorid 10 mg-csoport 21%* 22%** * p < 0,05 ** p < 0,01 A donepezil-hidroklorid dózisfüggő módon statisztikailag szignifikáns növekedést eredményezett azon betegek százalékos arányában, akiket reszpondernek tekintettek a kezelés szempontjából. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A maximális plazmaszint 3 - 4 órával az orális adagolás után alakul ki. A plazmakoncentráció és a görbe alatti terület az alkalmazott adaggal arányosan nő. A terminális diszpozíciós felezési idő kb. 70 óra, ezért az ismételt napi egyszeri dózisok alkalmazása a dinamikus egyensúlyi helyzet (steady state) fokozatos elérését eredményezi. A megközelítő dinamikus egyensúlyi állapot a kezelés kezdetét követő 3 héten belül alakul ki. Amennyiben a dinamikus egyensúlyi állapot kialakult, a plazma donepezil-hidroklorid koncentrációja és a hozzá kapcsolódó farmakodinámiás aktivitás csak kis variabilitást mutat a nap folyamán. A táplálkozás nem befolyásolja a donepezil-hidroklorid felszívódását. Eloszlás A donepezil-hidroklorid megközelítőleg 95%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Aktív metabolitjának, a 6-O-dezmetil-donepezilnek a plazmafehérjékhez való kötődése nem ismert. A donepezil-hidroklorid szöveti megoszlását vizsgálták ki teljesen. Ugyanakkor egészséges férfi önkéntesekben végzett vizsgálatban az egyszeri 5 mg-os dózisban adott 14C-el jelzett donepezil-hidroklorid megközelítőleg 28%-át 240 órával a beadást követően nem nyerték vissza. Ez azt jelentheti, hogy a donepezil-hidroklorid és/vagy a metabolitjai 10 napon túl is a szervezetben maradhatnak. Biotranszformáció, elimináció A donepezil-hidroklorid a vizelettel ürül ki részben változatlan formában, részben - a citokróm P450 rendszeren keresztül metabolizálódva - többféle metabolit formájában, amelyeknek csak egy részét sikerült még azonosítani. 14C-el jelzett donepezil-hidroklorid egyszeri 5 mg-os dózisát követően a plazma radioaktivitás a beadott adag százalékában kifejezve főként változatlan donepezil-hidroklorid (30%), 6-O-dezmetil-donepezil (11% - az egyetlen donepezilhez hasonló aktivitást mutató metabolit), donepezil-cisz-N-oxid (9%), 5-O-dezmetil-donepezil (7%) és az 5-O-dezmetil-donepezil-glukuronid konjugátuma (3%) formájában jelent meg. A teljes beadott radioaktív mennyiség megközelítőleg 57%-át nyerték vissza a vizeletből (17%-át változatlan donepezil-hidroklorid formájában), és 14,5%-a a székletben volt kimutatható, amely arra utal, hogy az elimináció elsődlegesen biotranszformáció és vesén át történő kiürülés útján valósul meg. A donepezil-hidroklorid és/vagy metabolitjainak enterohepatikus recirkulációjára utaló jel nincs. A plazma donepezil-hidroklorid koncentrációja kb. 70 órás felezési idővel csökken. Nem, rassz vagy dohányzás az anamnézisben a donepezil-hidroklorid plazmakoncentrációit klinikailag nem befolyásolja jelentős mértékben. A donepezil-hidroklorid farmakokinetikáját egészséges idősekben, Alzheimer betegségben vagy vascularis dementiában szenvedő betegeknél formálisan nem tanulmányozták. Ugyanakkor a betegek átlagos plazmaszintjei a fiatal önkéntesekével szoros egyezést mutatnak. Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a donepezil-hidroklorid dinamikus egyensúlyi koncentrációja megemelkedett; ilyen esetekben az átlagos AUC 48%-kal, az átlagos Cmax pedig 39%-kal nagyobb (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Kiterjedt állatkísérletes vizsgálatok azt igazolták, hogy ez a hatóanyag kevés olyan hatást okoz, amely eltér a szándékolt (antikolinerg stimuláns) farmakológiai hatásaitól (lásd 4.9 pont). A donepezil-hidroklorid nem bizonyult mutagénnek a bakteriális és az emlőssejt mutációs tesztekben. Bizonyos klasztogén hatást in vitro megfigyeltek, de csak kifejezetten sejttoxikus adagok mellett, amely a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációnál 3000-szer magasabb szintet jelent. A donepezil-hidrokloridnak klasztogén vagy egyéb genotoxikus hatása az egér mikronucleusz modellben in vivo nem volt. Patkányokkal és egerekkel folytatott hosszútávú karcinogenitási vizsgálatok során nem bizonyult rákkeltőnek. A donepezil-hidrokloridnak patkányok fertilitására nem volt hatása, és sem patkányokban, sem nyulakban nem bizonyult teratogénnek, de terhes patkányoknál a humán dózisok 50-szeresének alkalmazása a halvaszületéseket és az újszülöttek túlélését kismértékben befolyásolta (lásd 4.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Filmtabletták PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban (7, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100 vagy 120 db filmtabletta) és 50 tablettát tartalmazó kórházi (PVC//Al) egyadagos buborékcsomagolás. Nem mindegyik kiszerelés kerül feltétlenül kereskedelmi forgalomba. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Vipharm S.A. A. i F. Radziwiłłów 9 05-850 Ożarów Mazowiecki Lengyelország 8. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-20699/01 (28 tabletta) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. december 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. május 2. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. november 1. 10 OGYÉI/71464/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs megfelelő adat a donepezil-hidroklorid tekintetében. Állatokon végzett vizsgálatok során teratogén hatást nem mutattak ki, azonban peri- és posztnatális toxicitás előfordult (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A donepezil-hidrokloridot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben. Szoptatás Patkányoknál a donepezil-hidroklorid kiválasztódik a tejbe. Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy a donepezil-hidroklorid kiválasztódik-e a humán anyatejbe, és szoptató nőkön klinikai vizsgálatot nem végeztek. Ezért a donepezil-hidroklorid alkalmazása alatt nem szabad a szoptatni. | 
