Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antihisztaminok H1-receptor antagonisták, ATC kód: R06A X27
A dezloratadin nem szedatív, hosszú hatású hisztamin-antagonista szelektív, perifériás H1-receptorantagonista
hatással. A szájon át adott dezloratadin szelektíven blokkolja a perifériás H1
hisztaminreceptorokat, mivel a hatóanyag nem jut a központi idegrendszerbe.
A dezloratadin antiallergiás hatását in vitro vizsgálatokkal bizonyították, és megállapították, hogy gátolja
a gyulladáskeltő cytokinek (pl. IL-4, IL-6, IL-8 és IL-13) felszabadulását az emberi hízósejtekből és
basophil leukocytákból, továbbá az endothelsejtekben megakadályozza a P-szelektin sejtadhéziós
molekula expresszióját. E megfigyelések klinikai jelentősége még bizonyításra szorul.
Két, egyszeres dózisú vizsgálatban az Aerius belsőleges liofilizátumot jól tolerálták a klinikai
laboratóriumi, a fizikális vizsgálati, a vitális paraméterek és az EKG-intervallumok dokumentált
eredményei alapján. Ezenkívül az Aerius szájban diszpergálódó tablettát jól tolerálták egy többszörös
adagú vizsgálatban.
Az Aerius 5 mg szájban diszpergálódó tabletta a javasolt adagban bioegyenértékűnek mutatkozott a
dezloratadinnak az Aerius 5 mg hagyományos tabletta és az Aerius 5 mg belsőleges liofilizátum
gyógyszerformáival. Ezért az Aerius szájban diszpergálódó tabletta hatékonysága várhatóan
megegyezik az Aerius tabletta formájával.
Többszörös adagú klinikai vizsgálat során legfeljebb 20 mg/nap adagú dezloratadint 14 napon keresztül
alkalmazva, statisztikailag vagy klinikailag lényeges szív- és érrendszerre kifejtett hatást nem észleltek.

Klinikai farmakológiai vizsgálat során a dezloratadint 45 mg/nap (a terápiás adag kilencszeresének
megfelelő) dózisban alkalmazták 10 napig, és nem észlelték a QTc-intervallum megnyúlását.
Ketoconazollal és erythromycinnel végzett többszörös dózisú interakciós vizsgálatokban a dezloratadin
plazmaszintje nem változott jelentős mértékben.
A dezloratadin alig penetrál a központi idegrendszerbe. Ellenőrzött klinikai vizsgálatokban a javasolt
napi adaggal (5 mg) kezelt betegeknél az aluszékonyság incidenciája nem volt nagyobb, mint a placebót
szedőknél. A klinikai vizsgálatok során napi egyszeri 7,5 mg-os adagban adott Aerius filmtabletta nem
befolyásolta a betegek pszichomotoros teljesítményét. Felnőtteken végzett, egyszeri dózisú vizsgálatban
az 5 mg dezloratadin nem befolyásolta a repülőgép-vezetési teljesítményt beleértve a szubjektív
álmosság fokozódását -, illetve a repüléssel kapcsolatos feladatok ellátását.
A klinikai farmakológiai vizsgálatok során alkohollal együttadva nem fokozta az alkohol teljesítményt
csökkentő, ill. álmosító hatását. Nem volt lényeges különbség a pszichomotoros teljesítményben a
dezloratadinnal vagy placebóval kezelt betegcsoportok között függetlenül attól, hogy kaptak-e alkoholt,
vagy sem.
Az Aerius filmtabletta hatékonyan enyhítette az allergiás rhinitis okozta panaszokat és tüneteket, mint
például a tüsszögést, az orrváladékozást és orrviszketést, a szem viszketését, a könnyezést és a kötőhártya
vérbőségét, valamint a szájpad viszketését. A panaszokat az Aerius filmtabletta 24 órán keresztül
hatásosan csökkentette. A 12 és 17 éves kor közötti serdülőknél az Aerius tabletta hatásosságát klinikai
vizsgálatokban nem bizonyították egyértelműen.
Az allergiás rhinitist, a létező szezonális és perennialis osztályozás mellett, a tünetek időtartama szerint
intermittáló allergiás rhinitisként (IAR) és perzisztáló allergiás rhinitisként (PER) is lehet osztályozni. Az
intermittáló allergiás rhinitis meghatározása szerint a tünetek hetente kevesebb mint 4 napig vagy
kevesebb mint 4 hétig vannak jelen. A perzisztáló allergiás rhinitis meghatározása szerint a tünetek
hetente 4 vagy több napig és töb, mint 4 hétig vannak jelen.
Az Aerius a rhino-conjunctivitises életminőség-kérdőív összpontszáma alapján hatásosan csökkentette
a szezonális allergiás rhinitis okozta megterhelést. A legnagyobb javulást a gyakorlati problémák és a
mindennapos tevékenységet korlátozó panaszok terén észlelték.
A krónikus idiopathiás urticariát mint az urticariával járó állapotok modelljét vizsgálták, hiszen a
háttérben meghúzódó patofiziológia az etiológiától függetlenül hasonló, valamint azért, mert a
krónikus betegek prospektív toborzása könnyebb. Mivel a hisztamin-felszabadulás minden urticariával
járó betegség oki tényezője, ezért a dezloratadin, a krónikus idiopathiás urticaria mellett, várhatóan az
egyéb, urticariával járó állapotok tüneteinek enyhítésére is hatásos, amint ezt a klinikai ajánlások
javasolják.
Két, hat hétig tartó placebokontrollált klinikai vizsgálatban a krónikus idiopathiás urticariában
szenvedő betegeknél az Aerius már 1 nappal a kezelés megkezdése után hatásosan csökkentette a
viszketést, a kiütések nagyságát és számát. Mindkét vizsgálatban a hatás tartósan fennmaradt az
adagolást követő 24 órán keresztül. Antihisztaminokkal krónikus idiopathiás urticariában folytatott
más vizsgálatokhoz hasonlóan az antihisztaminokra nem reagáló, kis részarányú betegeket kizárták a
vizsgálatból. A viszketés legalább 50%-os enyhülését a dezloratadinnal kezelt betegek 55%-ánál, míg
a placebokezelésben részesülők 19%-ánál tapasztaltál. Az Aerius szintén szignifikáns mértékben
csökkentette az alvászavart és a nappali funkcióromlást, melyeket ezen változók értékelésére használt
négyfokozatú skálán mértek.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A dezloratadin az adagolást követő 30 perc múlva kimutatható a plazmában. Felszívódása jó, a
maximális plazmakoncentrációt hozzávetőleg 3 óra múlva éri el; terminális felezési ideje kb.

27 óra. A felezési időnek (kb. 27 óra) és a napi egyszeri adagolásnak megfelelő mértékben kumulálódott
a dezloratadin. Az 5-20 mg dózis tartományban az alkalmazott dózis nagyságával arányos a dezloratadin
biohasznosulása.
Egy sor farmakokinetikai és klinikai vizsgálatban a résztvevők 6%-ánál magasabb
dezloratadin-koncentráció alakult ki. E lassan metabolizáló fenotípus prevalenciája hasonló volt a
felnőtteknél (6%), mint a 2-11 éves korú gyermekgyógyászati betegeknél (6%), s a feketebőrű betegek
között mindkét populációban nagyobb volt (felnőttek 18%, gyermekek 16%), mint a kaukázusiak között
(felnőttek 2%, gyermekek 3%), azonban e résztvevők biztonsági profilja nem különbözött az általános
populációra jellemzőtől.
Egy egészséges felnőtteken tabletta formulációval végzett többszörös adagú farmakokinetikai
vizsgálat során négy résztvevő bizonyult a dezloratadint lassan metabolizálónak. Ezeknél a
résztvevőknél a Cmax koncentráció hozzávetőlegesen háromszoros volt 7 óránál, a terminális felezési
idő pedig hozzávetőlegesen 89 óra.
A dezloratadin mérsékelten (83-87%-ban) kötődik plazmafehérjékhez. A dezloratadint naponta egyszer,
5-20 mg dózisban, 14 napon keresztül ismételten adva nem észleltek klinikai szempontból számottevő
akkumulációt.
A dezloratadin metabolizmusáért felelős enzimet még nem azonosították, ezért nem zárható ki teljes
mértékben a lehetőség, hogy a kölcsönhatásba léphet más gyógyszerekkel. A dezloratadin nem gátolja
a CYP3A4 működését in vivo, továbbá in vitro vizsgálatok szerint nem gátolja a CYP2D6 működését
és nem szubsztrátja, ill. inhibitora a P-glikoproteinnek.
Egyszeres dózisú, keresztezett elrendezésű vizsgálatokban az Aerius 5 mg szájban diszpergálódó
tabletta, az Aerius 5 mg hagyományos tabletta vagy az Aerius 5 mg belsőleges liofilizátum
formulációk bioegyenértékűek voltak. Az Aerius 2,5 mg tablettát gyermekgyógyászati populáción
nem értékelték, azonban a gyermekgyógyászati dóziskereső vizsgálatokkal együtt az Aerius szájban
diszpergálódó tabletta farmakokinetikai adatai alátámasztják a 2,5 mg-os adag 6-tól 11 éves korig
történő gyermekgyógyászati alkalmazását.
Étel jelenléte nem befolyásolja az Aerius belsőleges liofilizátum AUC és Cmax értékeit, viszont az étel
jelenléte megnöveli a dezloratadin Tmax idejét 2,5-ről 4 órára, a 3-OH-dezloratadin Tmax idejét pedig 4-
ről 6 órára. Egy másik vizsgálatban a grépfrútlének nem volt hatása a dezloratadinra. A víz nem volt
hatással az Aerius szájban diszpergálódó tabletta biohasznosulására.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A dezloratadin a loratadin elsődleges, aktív metabolitja. A loratadinnal és dezloratadinnal végzett nem
klinikai vizsgálatok során hasonló mértékű dezloratadin-expozíció mellett - nem volt minőségi vagy
mennyiség eltérés a dezloratadin és a loratadin toxicitása között.
A dezloratadinnal végzett hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási,
genotoxicitási, reprodukciós toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai adatok azt igazolták,
hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. A szájban diszpergálódó tablettára
vonatkozó preklinikai és klinikai irritációs vizsgálatok összesített elemzése azt mutatja, hogy a klinikai
alkalmazás során e gyógyszerformánál valószínűtlen a helyi irritáció veszélye. A rákkeltő hatás
hiányát dezloratadinnal és loratadinnal folytatott vizsgálatokkal bizonyították.