Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Sárga és fehér színű, ovális alakú, kétrétegű tabletta, mélynyomású H9 kóddal ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy tabletta 80 mg telmizartánt és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmaz. Segédanyagok: Egy tabletta 99 mg laktóz-monohidrátot és 338 mg szorbitot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrat Magnézium-sztearát Kukoricakeményítő Meglumin Mikrokristályos cellulóz Povidon (K25) Vörös vas-oxid (E172) Nátrium-hidroxid Karboximetil-keményítő-nátrium (A-típusú) Szorbit (E420). Javallat4.1 Terápiás javallatok Esszenciális hypertonia kezelése. A PritorPlus állandó dózisösszetételű (80 mg telmizartánt és 25 mg hidroklorotiazidot tartalmazó) kombinált készítmény, melynek alkalmazása abban az esetben javallt, ha a Pritor Plus 80 mg/12,5 mg (80 mg telmizartán /12,5 mg hidroklorotiazid) tablettával nem állítható be megfelelően a beteg vérnyomása, vagy ha a beteg állapota korábban telmizartán és külön adott hidroklorotiazid mellett stabilizálódott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Felnőttek A PritorPlus tablettát naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezések közötti időben, kevés folyadékkal kell bevenni. Alkalmazása azoknak a betegeknek javasolt, akiknek a vérnyomása telmizartánnal önmagában nem megfelelően beállított. Az állandó összetételű kombináció alkalmazása előtt ajánlott az összetevők adagját külön-külön egyénre szabottan meghatározni. Ha klinikailag indokolt, közvetlenül át lehet térni monoterápiáról az állandó kombináció alkalmazására • A PritorPlus 80 mg / 25 mg tabletta akkor adható, ha a Pritor Plus 80mg/ 12,5 mg tablettával nem állítható be megfelelően a beteg vérnyomása, vagy ha a beteg állapota korábban telmizartán és külön adott hidroklorotiazid mellett stabilizálódott. A Pritor Plus 40 mg/ 12,5 mg-os és 80 mg/ 12,5 mg-os dóziserősségben is rendelkezésre áll. Veseműködés zavarai: Időszakosan ajánlott ellenőrizni a veseműködést (lásd 4.4 pont). Májműködés zavarai: Enyhe-középsúlyos májkárosodás esetén a napi adag nem lehet több egy PritorPlus 40 mg/12,5 mg tablettánál. Súlyos májkárosodásban nem javasolt a PritorPlus alkalmazása. A tiazid-diuretikumokat beszűkült májműködésű betegek esetében körültekintően kell alkalmazni . Időskor: Nem szükséges módosítani az adagolást. Gyermekkor és serdülőkor: A PritorPlus nem javasolt 18 év alatti gyermekek számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagaival vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 6.1 pont). • Más szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység (a hidroklorotiazid szulfonamidszármazék). • A terhesség második és harmadik trimesztere és a szoptatás (lásd 4.6 pont). • Cholestasis és az epeutak obstruktív rendellenességei, • Súlyos májműködési zavar. • Súlyos veseműködési zavar (kreatinin clearance < 30 ml/perc). • Refrakter hypokalaemia, hypercalcaemia. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Májkárosodás: a PritorPlus tabletta nem adható cholestasisban, epeúti elzáródásban, vagy súlyos májelégtelenségben (lásd 4.3 pont), ugyanis a telmizartán javarészt az epével ürül ki a szervezetből. Ezekben a betegekben a telmizartán hepaticus clearance-ének csökkenése várható. Ezen kívül, beszűkült májműködésű, vagy progrediáló májbetegségben szenvedő betegeken körültekintően kell alkalmazni, mert ezekben az állapotokban a folyadék- és elektrolit-háztartás egyensúlyának kisebb megingásai is májcomát idézhetnek elő. Májkárosodásban nincsenek klinikai tapasztalatok a PritorPlus alkalmazásával. Renovascularis hypertonia: kétoldali arteria renalis szűkület, vagy az egyetlen funkcionáló vese artériájának szűkülete esetén, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható szerekkel való kezelés súlyos hipotenzió és veseelégtelenség kialakulásának veszélyével jár. Veseműködés zavara és vesetranszplantáció: a PritorPlus nem adható súlyos veseműködési zavar esetén (kreatinin clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.3 pont). Veseátültetésen nemrégiben átesett betegekben nincsenek tapasztalatok a PritorPlus alkalmazásával. Enyhe-középsúlyos vesekárosodásban szenvedők PritorPlus kezelésével kevés a tapasztalat, ezért célszerű időszakosan ellenőrizni a szérum kálium, kreatinin és húgysav szintjét. Vesekárosodásban a tiazid-diuretikumok adása kapcsán azotaemia fordulhat elő. Intravascularis hypovolaemia: symptomaticus hipotenzió léphet fel, különösen a gyógyszer első adagja után azon betegekben, akikben kifejezett volumen- és/vagy nátriumhiány alakult ki nagy dózisú diuretikus kezelés, diétás sómegvonás, ill. hasmenés vagy hányás következtében. Ennek megfelelően, a PritorPlus adagolásának elkezdése előtt ezeket az állapotokat normalizálni kell. Egyéb, a renin-angiotenzin–aldoszteron rendszer stimulációjával járó állapotok: olyan betegekben, akiknek a vascularis tónusa és a vesefunkciója elsősorban a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos congestiv szívelégtelenség vagy vesebetegség, ideértve az arteria renalis stenosisát), az e rendszerre ható gyógyszerekkel való kezelés során akut hypotensiót, hyperazotaemiát, oliguriát vagy ritkán akut veseelégtelenséget észleltek (lásd 4.8 pont). Primer aldosteronismus: a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása útján ható gyógyszerek primer aldosteronismusban rendszerint hatástalanok, ezért nem javasolt a PritorPlus alkalmazása. Aorta- és mitralis stenosis, hypertrophiás obstruktív cardiomyopathia: más vazodilatátorokhoz hasonlóan fokozott óvatosság ajánlott aortastenosis vagy mitralis stenosis és hypertrophiás obstruktív cardiomyopathia esetén. Anyagcsere- és endokrin hatások: a tiazidok csökkenthetik a glükóz-tolerenciát. Diabetesben az inzulin vagy az orális antidiabetikumok adagjának módosítása válhat szükségessé. A latens diabetes a tiazid-kezelés ideje alatt manifesztálódhat. Tiazid-diuretikumok alkalmazása során a szérum koleszterin- és trigliceridszintje emelkedik, mindazonáltal, a PritorPlus tablettában található, 12,5 mg-os adagokkal kapcsolatosan alig vagy egyáltalán nem észleltek ilyen hatást. A tiazid-kezelés során hyperuricaemia, ill. típusos köszvényes roham alakulhat ki. Elektrolitegyensúly zavar: mint a diuretikummal kezelt betegeknél általában, megfelelő időközönként meg kell határozni a szérum-elektrolitok szintjét. A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid, felboríthatják a folyadék- és elektrolit-háztartás egyensúlyát (hypokalaemia, hyponatraemia és hypochloraemiás alkalosis alakulhat ki. Ennek figyelmeztető jelei: szájszárazság, szomjúságérzés, gyengeség, levertség, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalmak vagy - görcsök, izomgyengeség, alacsony vérnyomás, oliguria, tachycardia, gastrointestinalis zavarok, pl. émelygés, hányás (lásd a 4.8 pont). - Hypokalaemia Noha a tiazid-diuretikumokkal végzett kezelés ideje alatt kialakulhat hypokalaemia, az egyidejűleg alkalmazott telmizartán csökkentheti a diuretikum okozta hypokalaemiát. Fokozott a hypokalaemia kockázata májcirrózisban szenvedőknél, erős diuresis kialakulása esetén, elégtelen per os elektrolitbevitel esetén, továbbá egyidejű kortikoszteroid vagy adrenokortikotróp hormon (ACTH) kezelés esetén (lásd 4.5 pont). - Hyperkalaemia Ezzel ellentétben, a PritorPlus telmizartán komponense angiotenzin II (AT1) receptorokat gátló hatásának köszönhetően hyperkalaemia fordulhat elő. Jóllehet a PritorPlus alkalmazása során nem észleltek klinikai szempontból számottevő hyperkalaemiát, a hyperkalaemia kialakulásának kockázati tényezői közé tartozik a beszűkült veseműködés és/vagy a szívelégtelenség, valamint a diabetes mellitus. Kálium-megtakarító diuretikumokat, káliumpótló készítményeket, ill. káliumot tartalmazó sóhelyettesítő készítményeket óvatosan kell adni PritorPlus-t szedő betegeknek (lásd 4.5 pont). - Hyponatraemia és hypochloraemiás alkalosis Nincs arra bizonyíték, hogy a PritorPlus csökkentené vagy megelőzné a diuretikum-okozta hyponatraemia kialakulását. A klorid-hiány rendszerint csekély, általában nem szükséges korrigálni. - Hypercalcaemia A tiazidok csökkenthetik a vizelettel történő kalcium-ürítést, ill. a szérum kalciumszint intermittáló és kismértékű emelkedését idézhetik elő, a kalcium-anyagcsere ismert rendellenességeinek fennállása nélkül. A kifejezett hypercalcaemia lappangó hyperparathyreosis jele lehet. A mellékpajzsmirigy működés vizsgálatok elvégzése előtt fel kell függeszteni a tiazidok adását. - Hypomagnesaemia A tiazidok fokozzák a vizelettel történő magnézium-ürítést, emiatt hypomagnesaemia alakulhat ki (lásd 4.5 pont). Szorbit és laktóz-monohidrát: Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot és szorbitot tartalmaz, ezért a ritkán előforduló, örökletes fruktóz-intoleranciában és/vagy galaktóz-intoleranciában, Lapp-laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Etnikai különbségek: Egyéb angiotenzin-antagonistákhoz képest a telmizartán láthatóan kevésbé csökkenti a vérnyomást fekete bőrű, mint nem fekete bőrű betegekben. Ennek feltehetően az az oka, hogy a fekete bőrű hypertoniás populációban gyakoribb az alacsony reninszint. Egyéb: Miként más antihypertensiv szerek esetében is, ischaemiás szívbetegségben vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben a vérnyomás túlzott csökkentése myocardialis infarctus vagy stroke kialakulásához vezethet. Általános: Túlérzékenységi reakció hidroklorotiaziddal szemben nem feltétlenül csak olyan betegekben fordulhat elő, akiknek a kórelőzményében túlérzékenység vagy asthma bronchiale szerepel, de nagyobb a valószínűsége ilyen kórelőzmény esetén. Tiazid-diuretikumokkal kezelt betegeken systemas lupus erythematosus fellángolását vagy aktiválódását is észlelték. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Nem szabad azonban figyelmen kívül hagyni gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor, hogy a vérnyomáscsökkentő kezelés során olykor szédülés és álmosság léphet fel. 4.9 Túladagolás A telmizartán túladagolásáról nincsenek humán adatok. A telmizartán hemodialízissel nem távolítható el a vérkeringésből. Nem ismert, hogy a hemodialízis milyen mértékben alkalmas a keringésben lévő hidroklorotiazid eltálvolítására. Tünetek: A telmizartán túladagolása után leginkább hipotenzió és tachycardia kialakulása várható, azonban bradycardia is felléphet. A hidroklorotiazid-túladagolás erőteljes diuresis kiváltásával elektrolit-hiányt (hypokalaemiát, hypochloraemiát) és dehydratiót idéz elő. A túladagolás leggyakoribb tünete a nausea és az aluszékonyság. A hypokalaemia izomgörcsöket okozhat és/vagy súlyosbíthatja az egyidejűleg adott digitálisz glikozidok, ill. egyes antiarrhythmiás szerek okozta szívritmuszavarokat. Kezelés: A beteg állapotát gondosan monitorozni kell, tüneti és szupportív kezelés szükséges. A kezelés a bevétel óta eltelt idő hosszától és a tünetek súlyosságától függ. Javasolt a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Kedvező hatásúnak bizonyulhat túladagoláskor az aktív szén is. A szérum elektrolitok és a kreatininszintjét sűrűn kell ellenőrizni. Hipotenzió kialakulása esetén hanyatt kell fektetni a beteget, és gyors intravénás elektrolit-és folyadékpótlást kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek Lítium: A szérum lítium koncentrációjának reverzíbilis emelkedését, ill. toxicitásának fokozódását észlelték, ha lítiumot és angiotenzin konvertáló enzim gátlót együttesen adtak. Ritkán angiotenzin II receptor antagonisták adásakor is beszámoltak erről (pl. PritorPlus). Ezért lítium és PritorPlus együttes adása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Ha elengedhetetlen ennek a kombinációnak az alkalmazása, akkor ennek ideje alatt a szérum lítium szintjét gondosan monitorozni kell. Káliumvesztést és hypokalaemiát okozó gyógyszerek (pl. a káliumürítést fokozó egyéb diuretikumok, hashajtók, kortikoszteroidok, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G nátrium, szalicilsav és származékai): Ilyen anyagok és hidroklorotiazid- telmizartán kombináció egyidejű alkalmazásakor ajánlatos ellenőrizni a plazma káliumszintjét. Az említett gyógyszerek potencírozhatják a hidroklorotiazid szérum káliumszintet csökkentő hatását (lásd 4.4 pont). Káliumszintet emelő és hyperkalaemiát okozó gyógyszerek (pl. ACE-inhibitorok, káliumvisszatartó diuretikumok, káliumpótló készítmények, káliumot tartalmazó sóhelyettesítő készítmények, ciklosporin és egyéb gyógyszerek, mint heparin-natrium): Ilyen gyógyszerek és hidroklorotiazidtelmizartán kombináció egyidejű alkalmazásakor ajánlatos ellenőrizni a plazma káliumszintjét. Más, a renin-angiotenzin rendszert gátló gyógyszerek alkalmazásával szerzett tapasztalatok alapján, a felsorolt gyógyszerek emelhetik a szérum káliumszintjét, ezért együttes adásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek, melyek hatását a szérum káliumszint zavara befolyásolja: Időközönként ellenőrizni kell a káliumszintet és az EKG-t, ha a PritorPlus-t ilyen gyógyszerekkel (pl. digitálisz glikozidok, antiarrhythmikumok), valamint a következő, torsades de pointes kamrai tachycardiát okozó gyógyszerekkel (köztük egyes antiarrhythmiás szerek) adják együtt, a hypokalaemia ugyanis torsades de pointes kialakulására hajlamosít: - I a osztályú antiarryhythmiás szerek (pl.kinidin, hidrokinidin, dizopiramid) - III osztályú antiarryhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid) - egyes antipszichotikumok (pl. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, primozid, haloperidol, droperidol) - egyéb szerek: (pl. bepridil, cizaprid, difemanil, eritromicin iv., halofantrin, mizolasztin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin iv.) Digitálisz glikozidok: a tiazid okozta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia elősegíti a digitálisz okozta szívritmuszavarok kialakulását (lásd 4.4 pont). Egyéb vérnyomáscsökkentők: a telmizartán fokozhatja az egyidejűleg adott egyéb antihypertensivumok vérnyomáscsökkentő hatását. Antidiabetikumok (orális készítmények és inzulin): az antidiabetikum adagolásának módosítása válhat szükségessé (lásd 4.4. pont). Metformin: körültekintően kell alkalmazni a metformint, a hidroklorotiazid okozta esetlegesen funkcionális veseelégtelenség következtében kialakult laktát acidosis veszélye miatt. Kolesztiramin és kolesztipol gyanták: a hidroklorotiazid felszívódása csökken anioncserélő gyanták jelenlétében. Nem szteroid gyulladásgátlók: A nem szteroid gyulladáscsökkentők (úgymint a gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetil-szalicilsav, COX-2 gátlók és nem szelektív nem szteroid gyulladáscsökkentők) csökkenthetik a tiazid-diuretikumok vizelethajtó, natriureticus és vérnyomáscsökkentő hatását, és csökkenthetik az angiotenzin II receptor antagonisták antihipertenzív hatását. Néhány károsodott vesefunkciójú betegnél (pl.: dehidrált betegek, idős betegek beszűkült vesefunkcióval) az angiotenzin II receptor antagonisták és ciklooxigenáz-gátlók egyidejű alkalmazása a vesefunkció további rosszabbodását, esetleg heveny veseelégtelenséget eredményezhet, mely általában reverzíbilis. Emiatt a kombináció csak óvatosan alkalmazható, különösen időseknél. A betegeket megfelelően hidrálni kell, illetve megfontolandó a vesefunkciónak az egyidejű kezelés megkezdését követően, illetve azután bizonyos időközönként történő ellenőrzése. Presszoraminok (pl. norepinefrin): a presszoraminok hatása csökkenhet. Nem-depolarizáló izomrelaxánsok (pl. tubokurarin): a hidroklorotiazid potencírozhatja a nemdepolarizáló izomrelaxánsok hatását; Köszvény elleni szerek (pl. probenecid, szulfinpirazon és allopurinol): a hidroklorotiazid hatására emelkedhet a szérum húgysav szintje, ezért az uricosuriás szerek adagolásának módosítása válhat szükségessé. Indokolt lehet a probenecid és a szulfinpirazon adagjának emelése. Tiazid egyidejű adása esetén fokozódhat az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakció kockázata. Kalciumsók:a tiazid-diuretikumok a kalciumürítés csökkentése révén emelhetik a szérum kalciumszintjét. Ha kalciumpótló készítmények alkalmazása szükséges, monitorozni kell a szérum kalciumszintjét és a mért értékeknek megfelelően módosítani az adagokat Béta-blokkolók és diazoxid: a tiazidok fokozhatják a béta-blokkolók és a diazoxid vércukorszint emelő hatását. Anticholinerg szerek (pl. atropin, biperidén): a gastrointestinalis motilitás és a gyomorürülés ütemének csökkentése révén fokozhatják a tiazid-diuretikumok biohasznosulását. Amantadin: a tiazidok növelhetik az amantadin mellékhatásainak kockázatát. Citotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát): a tiazidok a renalis kiválasztás csökkentése révén fokozhatják a citotoxikus gyógyszerek myelosuppressiv hatását. Farmakológiai tulajdonságaik alapján várható, hogy a következő gyógyszerek fokozhatják valamennyi típusú vérnyomáscsökkentő, köztük a telmizartán antihipertenzív hatását: baklofen, amifoztin. Ezenkívül az ortosztatikus hipotenziót az alkohol, barbiturátok, nyugtatók, illetve az antidepresszánsok súlyosbíthatják. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Állandó dózisösszetételű kombináció A mellékhatások összesített előfordulási gyakorisága és megoszlása a PritorPlus 80 mg/ 25 mg-ot szedők és a Pritor Plus 80 mg/ 12,5 mg-mal kezeltek közt hasonló volt. A mellékhatások gyakorisága nem függött az alkalmazott gyógyszeradag nagyságától, vagy a betegek nemétől, életkorától és rasszbeli sajátosságaitól. A következő táblázat bemutatja az összes mellékhatást - szervrendszerek szerint csoportosítva - , melyeket klinikai vizsgálatokban észleltek, és a telmizartán + hidroklorotiazid kombinációjával kezelt betegekben a placebo-csoporthoz képest gyakrabban fordultak elő (p.0,05). Olyan mellékhatások, melyek a készítmény egyes összetevőinek külön-külön való adásakor felléptek, de a klinikai vizsgálatok során nem észlelték, a PritorPlus alkalmazása során kialakulhatnak. A mellékhatásokat gyakoriság szerint, a következő egyezményes módon osztályoztuk: nagyon gyakori (. 1/10), gyakori (. 1/100-<1/10), nem gyakori (. 1/1000-< 1/100), ritka (. 1/10.000- < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10.000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: Bronchitis, pharyngitis, sinusitis, felső légúti fertőzések, húgyúti fertőzések Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Túlérzékenység Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori: Elégtelen vércukorszint-beállítás diabéteszben Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek: Gyakori: Nem gyakori: Hypercholesterinaemia, hypokalaemia Hyperuricaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori: Szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Szédülés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori: Vertigo 34 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hasi fájdalom, hasmenés, emésztési zavar, gyomorhurut A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Ekzema A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: Ízületi fájdalom, osteoarthritis, hátfájdalom, a végtagizomzat görcse vagy fájdalmassága, myalgia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori: Erectilis dysfunctio Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Influenzaszerű tünetek, fájdalom Más angiotenzin II antagonistákhoz hasonlóan angioneurotikus oedema, urticaria és hasonló reakciók előfordultak. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei A telmizartán + hidroklorotiazid kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során észlelt laboratóriumi paraméter változásokat lásd előbb (lásd 4.4 pont). További tudnivaló az egyes hatóanyagokról A készítmény összetevőinek önálló alkalmazása során korábban megfigyelt mellékhatások PritorPlus tablettát szedő betegekben is előfordulhatnak, ha a klinikai vizsgálatok résztvevőin nem is észlelték azokat. Telmizartán: A mellékhatások gyakorisága hasonló volt a placebót kapó és a telmizartánnal kezelt betegeknél. A placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során a mellékhatások összesített gyakorisága általánosságban hasonló volt a telmizartánnal kezelt betegekben (41,4%) és a placebo-kezelésben részesülőkben (43,9%). A következőkben felsorolt mellékhatások az ezidáig elvégzett klinikai vizsgálatok 5788, telmizartánnal kezelt hypertoniás résztvevője esetében szerzett tapasztalatokat tükrözik: Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Fertőző betegségek és parazitafertőzések: Gyakori: Fertőzéses tünetek (pl. húgyúti fertőzés, beleértve a cystitist), felsőlégúti fertőzés mint pharyngitis, sinusitis Pszichiátriai kórképek: Nem gyakori: Szorongás Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nem gyakori: Látászavar A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Nem gyakori: Vertigo Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: Hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, Nem gyakori: Szájszárazság, flatulentia Ritka: Gyomorpanaszok A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori: Ekzema Nem gyakori: Hyperhidrosis A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei: Gyakori: Arthralgia, hátfájdalom (pl. ischialgia), izomgörcs vagy végtagfájdalom, myalgia Nem gyakori: Tendinitis Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Gyakori: Mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség Ezenkívül, a telmizartán forgalomba hozatalát követően a következőket észlelték: erythema, pruritus, ájulás, álmatlanság, depresszió, hányás, hypotensio (pl.orthostaticus hypotonia), bradycardia, tachycardia, májműködési zavar, májbetegség, vesekárosodás, beleértve a heveny veseelégtelenséget (lásd 4.4 pontot), hyperkalaemia, dyspnoe, anaemia, eosinophilia, thrombocytopenia, gyengeség, a kezelés hatástalansága. A felsorolt mellékhatások gyakorisága nem ismert. Más angiotensin II antagonistákhoz hasonlóan telmizartán alkalmazása során is észleltek szórványosan angioneurotikus oedemát, urticariát és hasonló reakciókat. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei A kezelés ideje alatt olykor a haemoglobinszint csökkenését vagy a húgysavszint emelkedését figyelték meg, ami gyakrabban fordult lelő telmizartán kezelés alatt, mint a placebo kezelés alatt. A kreatinin szint emelkedését és a májenzimek aktivitásának fokozódását is megfigyelték telmizartán kezelés alatt, azonban ezen laboratóriumi vizsgálatok eredményeinek megváltozása a placebocsoporthoz hasonló vagy annál kisebb gyakorisággal fordult elő Ezen kívül, a telmizartan forgalomba hozatala után esetenként a vér kreatinin-foszfokináz (CPK) szintjének emelkedéséről számoltak be. Hidroklorotiazid: A hidroklorotiazid hypovolaemiát okozhat, ill. súlyosbíthatja azt, aminek következtében felborulhat az elektrolit-háztartás egyensúlya (lásd 4.4 pont). Hidroklorotiazid monoterápia során a következő ismeretlen gyakoriságú mellékhatásokat észlelték: Fertőző betegségek és parazitafertőzések Sialoadenitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia (többek között aplasticus anaemia), haemolyticus anaemia, csontvelő-depresszió, leukopenia, neutropenia, agranulocytosis, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágytalanság, étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek Depresszió, nyugtalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülékenység, paresthaesia, alvászavar Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás, xanthopsia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Szívritmuszavar Érbetegségek és tünetek: Orthostaticus hypotonia, necrotizáló vasculitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek: Respiratoricus distress, pneumonitis és tüdővizenyő Emésztőszervi betegségek és tünetek Székrekedés, hasnyálmirigy-gyulladás, hasmenés, gyomorpanaszok Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Sárgaság (hepatocelluláris vagy cholestaticus icterus) A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Cutan lupus erythematosus, Cutan vasculitis, fényérzékenységi reakciók, bőrkiütés, urticaria, toxikus epidermális necrolysis A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Asthenia, izomgörcs Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Interstitialis nephritis, vesekárosodás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Hyperglykaemia, glycosuria, hyperuricaemia, elektrolit-zavarok (pl. hyponatraemia és hypokalaemia), hypercholesterinaemia és hypertriglyceridaemia. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II antagonisták és diuretiumok, ATC kód: C09DA07 A PritorPlus az angiotenzin II receptor antagonista temisartan és a tiazid-diuretikum hidroklorotiazid kombinációja. Ezen összetevők kombinációjának additív vérnyomáscsökkentő hatása van, nagyobb mértékben csökkenti a vérnyomást, mint a komponensek önmagukban. A PritorPlus naponta egyszer adva a teljes terápiás dózistartományban hatékonyan és kíméletesen csökkenti a vérnyomást. A telmizartán per os adható, hatékony és szelektív angiotenzin II, 1-es típusú (AT1) receptor antagonista. A receptorhoz nagy affinitással kötődő telmizartán leszorítja az angiotenzin II-t az annak ismert farmakológiai hatásait közvetítő AT1 receptor altípusról. Nem fejt ki semmilyen parciális agonista hatást az AT1-receptoron. Szelektíven kötődik az AT1-receptorokhoz, és a kötődés hosszú tartamú. Nem mutat affinitást más receptorokhoz (pl. AT2 vagy egyéb kevésbé karakterisztikus AT receptorok). E receptorok funkcionális szerepe nem ismert, miként az sem, hogy az angiotenzin II, melynek szintjét a telmizartán emeli, előidézheti-e hyperstimulációjukat. Csökkenti a plazma aldoszteronszintjét; nem gátolja a plazma renin aktivitását, és nem blokkolja az ioncsatornákat. Nem gátolja a bradykinin lebontását is végző angiotenzin-konvertáló enzimet (kinináz II). Ezért nem várható, hogy a bradykinin-közvetítette mellékhatásokat potencírozza. Egészséges önkéntesekben 80 mg telmizartán adásával szinte teljes mértékben kiküszöbölhető az angiotenzin II által kiváltott vérnyomás-emelkedés; ez a gátló hatás 24 órán keresztül érvényesül és még 48 óra múlva is kimutatható. A telmizartán első adagjának hatása fokozatosan, 3 óra alatt fejlődik ki. A vérnyomáscsökkentő hatás rendszerint 4-8 hetes kezelés után tetőzik, és hosszú távú kezelés esetén is fennmarad. Az ambuláns vérnyomás-monitorozás eredményei alapján a vérnyomáscsökkentő hatás erőssége 24 órán keresztül állandó, beleértve a következő dózis bevétele előtti utolsó 4 órát is. Ezt megerősítették a maximális hatás időpontjában, ill. közvetlenül a következő dózis adása előtt végzett mérések, amelyek során a maradék-csúcskoncentrációk aránya egyenletesen 80% felett maradt 40 mg-os, ill. 80 mg-os dózisok alkalmazása esetén placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban. Hypertoniás betegekben a telmizartán a systolés és a diastolés vérnyomást egyaránt csökkenti, a szívfrekvenciát azonban nem módosítja. A telmizartán vérnyomáscsökkentő hatásának erőssége nem marad el más vegyületcsoportokba tartozó antihypertensivumokétól (ezt igazolják a telmizartán és az amlodipin, az atenolol, az enalapril, a hidroklorotiazid és a lizinopril hatékonyságát összehasonlító klinikai vizsgálatok eredményei). A 80 mg/12,5 mg kombinációra nem reagáló betegek bevonásával végzett kettős-vak kontrollos (n=687 betegszám mellett a hatásosságot értékelő) klinikai vizsgálat szerint a 80 mg/ 25 mg-os kombinációval végzett kezelésnél a folyamatosan adott 80 mg/ 12,5 mg-os kombinációs kezelés esetén mért 2,7 Hgmm szisztolés /1,6 Hgmm diasztolés vérnyomáscsökkentő hatásával összehasonlítva további vérnyomáscsökkentő hatást figyeltek meg (a különbség az alapértéktől való átlagos eltérésben jelentkezett). Egy, a 80 mg/ 25 mg-os kombinációval végzett követéses vizsgálatban további vérnyomáscsökkenést észleltek (általában 11,5 Hgmm szisztolés/ 9,9 Hgmm diasztolés érték csökkenést). Két hasonló, egyaránt 8 hetes kettős-vak placebo-kontrollos klinikai vizsgálat eredményeit 160 mg valzartán/ 25 mg hidroklorotiazid kombinációval összehasonlítva (n=2121 beteget a hatásosság szempoontjából vizsgálva), az összesítő analízis szerint a 80 mg telmizartán /25 mg hidroklorotiazid kombináció adagolása esetén szignifikánsan nagyobb, 2,2 Hgmm szisztolés/ 1,2 Hgmm diasztolés vérnyomáscsökkentő hatást mutattak ki (a különbség az alapértéktől való átlagos eltérésben jelentkezett). A telmizartán alkalmazásának hirtelen beszüntetése után a vérnyomás fokozatosan, néhány nap alatt tér vissza a kezelés előtti értékre, nem lép fel rebound vérnyomás-emelkedés. A száraz köhögés szignifikánsan ritkábban jelentkezett telmizartánnal kezelt betegekben, mint azokban, akiknek ACE inhibitort adtak, azon klinikai vizsgálatokban, melyekben a két antihypertensiv kezelést hasonlították össze. A telmizartán mortalitásra és cardiovascularis morbiditásra gyakorolt hatása jelenleg ismeretlen. A hidroklorotiazid tiazid-típusú diuretikum. A tiazidok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok az elektrolit-reabszorpció renalis tubularis mechanizmusára hatnak, közvetlenül és hozzávetőleg azonos mértékben fokozva a nátrium és a klorid ürítést. A hidroklorotiazid vizelethajtó hatása révén csökkenti a plazmatérfogatot és fokozza a plazma renin aktivitást, valamint az aldoszteron kiválasztást. Ennek következtében nő a vizelettel ürülő kálium és bikarbonát mennyisége; csökken a szérum káliumszint. A tiazidokkal együtt adott telmizartán – feltehetően a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén – ellensúlyozhatja a vizelethajtók káliumürítést fokozó hatását. Hidroklorotiazid adása után 2 órán belül jelentkezik, kb. 4 óra elteltével tetőzik, és kb. 6-12 órán keresztül megmarad a diuretikus hatás. Epidemiológiai vizsgálatok tapasztalatai alapján a hosszú távú hidroklorotiazid-kezelés mérsékli a cardiovascularis morbiditást és mortalitást. Az állandó dózisösszetételű, kombinációban alkalmazott telmizartán/hidroklorotiazid kezelés mortalitásra és szív-érrendszeri morbiditásra kifejtett hatásai egyelőre nem ismertek. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Egészséges önkéntesekben azt tapasztalták, hogy a hidroklorotiazid és a telmizartán együttadása egyik összetevő farmakokinetikáját sem befolyásolja. Felszívódás: Telmizartán: per os alkalmazva, a telmizartán plazmaszintje 0,5-1,5 órával a bevétel után éri el a csúcsértéket. Abszolút biohasznosulása 40 mg-os dózis adása után 42%, 160 mg adása után 58%. A táplálék kismértékben csökkenti a telmizartán biohasznosulását, 40 mg-os tabletta adása után kb. 6%-kal, 160 mg-os dózis után kb. 19%-kal csökken a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC). A gyógyszer bevétele után 3 órával már nincs különbség az éhgyomorra, ill. étkezés közben alkalmazott telmizartán plazmakoncentrációja között. Az AUC csekély mértékű csökkenése feltehetően nem csökkenti a telmizartán terápiás hatását. A per os alkalmazott telmizartán farmakokinetikája a 20-160 mg-os dózistartományban nem lineáris, a dózis növelésével aránytalanul emelkedik a plazmaszint (a Cmax és az AUC értéke). Ismételt adagolás esetén a telmizartán nem kumulálódik számottevően a plazmában. Hidroklorotiazid: a PritorPlus-t per os alkalmazva kb. 1-3 óra múlva mérhető a hidroklorotiazid plazma csúcskoncentrációja. A kumulatív renalis kiválasztás alapján a hidroklorotiazid biohasznosulása kb. 60%-os. Megoszlás: a telmizartán nagymértékben (>99,5%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz és az alfa-1-savanyú glikoproteinhez. Az állandó plazmaszint kialakulása után mérhető látszólagos eloszlási térfogat (Vdss) hozzávetőleg 500 liter, ami további szöveti kötődést jelez. A hidroklorotiazid 68%-a kötődik plazmafehérjékhez; a látszólagos eloszlási térfogat 0,83-1,14 l/kg. Biotranszformáció és elimináció: Telmizartán: az intravénásan vagy per os adott, 14C -izotóppal jelzett telmizartán alkalmazott dózisának túlnyomó része (>97%) az epébe választódott ki és a széklettel ürült; a vizeletben csupán nyomokban volt kimutatható. A telmizartán glükuronid-konjugációval metabolizálódik, egy farmakológiailag inaktív acil-glükuroniddá. Emberben az anyavegyület glükuronidja a telmizartán egyetlen azonosított metabolitja. 14C -izotóppal jelzett telmizartán egyszeri adagjának adása utána a plazmában mért radioaktivitás kb. 11%-a származik a glükuronidtól. A telmizartán metabolizmusában nem vesznek részt a citokróm P450 izoenzimek. A per os alkalmazott telmizartán teljes plazma-clearance-e >1500 ml/perc. A terminális elminiációs felezési idő > 20 óra volt. Hidroklorotiazid: a hidroklorotiazid emberben nem metabolizálódik, szinte teljes mennyisége változatlan formában ürül a vizelettel. A per os adag kb. 60%-a 48 órán belül változatlan formában kiürül a szervezetből. A renalis clearance kb. 250-300 ml/ perc. A hidroklorotiazid terminális eliminációs felezési ideje 10-15 óra. Különleges betegcsoportok Időskor: 65 évesnél fiatalabb, ill. idősebb betegekben a telmizartán farmakokinetikája nem különbözik. Nemek: a telmizartán plazmaszintje nőkben 2-3-szor magasabb, mint férfiakban. Ennek ellenére, a klinikai vizsgálatok során nem észlelték, hogy nőkben kifejezettebb lenne a vérnyomáscsökkentő hatás, ill. gyakrabban jelentkezne ortosztatikus hipotenzió. Az adagolás módosítására nincs szükség. A hidroklorotiazid plazmakoncentrációja nőkben inkább magasabb volt, mint férfiakban; ennek azonban klinikai szempontból nem tulajdonítanak jelentőséget. Vesebetegek: a telmizartán eliminációjában nincs szerepe a renalis kiválasztásnak. Az enyhe-középsúlyos veseelégtelenségben (kreatinin clearance 30-60 ml/perc, átlagosan 50 ml/perc) szenvedőkben szerzett csekély tapasztalatok alapján, beszűkült veseműködésű betegek kezelésekor nem szükséges módosítani az adagolását. A telmizartán hemodialízissel nem távolítható el a vérkeringésből. A veseműködés romlása esetén csökken a hidroklorotiazide eliminációjának sebessége. Egy klinikai vizsgálatban átlagosan 90 ml/perc kreatinin clearance esetén, a betegekben a hidroklorotiazid eliminációs felezési ideje megnőtt. Funkcionálisan anephriás betegekben kb. 34 óra az eliminációs felezési idő. Májbetegek: májkárosodásban végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján a májműködés beszűkülése esetén közel 100%-ig fokozódhat a telmizartán abszolút biohasznosulása. Az eliminációs felezési idő nem változik májkárosodásban. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A 80mg/25 mg állandó dózisösszetételű kombinációra további preklinikai gyógyszerbiztonságossági vizsgálatokat nem végeztek. A korábbi preklinikai gyógyszerbiztonságossági vizsgálatok során, amikor telmizartánt és hidroklorotiazidot együtt adtak normotenziós patkányoknak és kutyáknak, a klinikai terápiás tartománynak megfelelő dózisokban, nem észleltek új hatásokat azokon kívül, melyek a kombináció tagjainak monoterápiás alkalmazása kapcsán már ismertek voltak. A toxikológiai leletek a klinikai terápiás alkalmazás szempontjából valószínűleg lényegtelenek. A toxikus jelenségek, melyek ismertek az angiotenzin konvertáló enzim gátlókkal és angiotenzin II receptor antagonistákkal végzett preklinikai vizsgálatokból is, a következők voltak: a vörösvérsejt jellemzők (vörösvérsejtszám, haemoglobinszint és haematocrit érték) csökkenése, a vese haemodinamikai paramétereinek változása (a karbamidnitrogén- és a kreatininszint emelkedése), a plazma reninaktivitás fokozódása, a juxtaglomerularis sejtek hypertrophiája/hyperplasiája, továbbá gyomornyálkahártya károsodás. A gyomor-laesiók élettani sóoldat per os adásával és az állatok csoportos elhelyezésével megelőzhetők vagy legalább is mérsékelhetők voltak. Kutyában a vesetubulusok kitágulását és atrophiáját figyelték meg. Feltételezik, hogy ezek a változások a telmizartán farmakológiai aktivitására vezethetők vissza. A telmizartán in vitro kísérleteken nem mutatott mutagén vagy releváns clastogén aktivitást, és patkányban, valamint egérben nem volt kimutatható karcinogén hatása. A hidroklorotiaziddal végzett kísérletek ellentmondó eredményeket hoztak a genotoxikus, ill. rákkeltő hatás tekintetében, néhány kísérleti modellen. Mindazonáltal, a hidroklorotiazid terápiás alkalmazása során szerzett bőséges tapasztalat nem támasztja alá, hogy fokozná a daganatképződés gyakoriságát. A telmizartán/hidroklorotiazid foetotoxikus potenciálját illetően lásd 4.6 pont. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Alumínium/alumínium buborékfólia (PA/Al/PVC/Al vagy PA/PA/Al/PVC/Al). Egy buborékfólia 7 vagy 10 tablettát tartalmaz. Kiszerelés: Buborékfólia 14, 28, 30, 56, 90 vagy 98 tablettát tartalmazó buborékfólia vagy 28 x 1 tablettát tartalmazó, adagonként perforált buborékfólia. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Szórványosan észlelték a buborékfólia külső és belső rétegének szétválását a rekeszek közötti területeken. Ilyen esetben beavatkozásra nincs szükség. 6.4 Különleges tárolási előírások A gyógyszer különleges tárolást nem igényel. Az eredeti csomagolásban, nedvességtől védve tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/215/006-010 EU/1/02/215/012 EU/1/02/215/014 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 41 A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. április 19. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2007. április 19. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján (http://www.emea.europa.eu/) található. Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhességben való alkalmazás (lásd 4.3 pont) A PritorPlus terhes nőkön történő alkalmazására nincs megfelelő adat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd az 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert Állatkísérletekben nem bizonyult teratogénnek, foetotoxikus hatást azonban kifejtett. Ezért elővigyázatosságból a terhesség első trimeszterében nem ajánlott a PritorPlus alkalmazása. Terhesség tervezése esetén át kell térni más, megfelelő vérnyomáscsökkentő alkalmazására. A terhesség második és harmadik trimesztere alatt alkalmazott, a renin-angiotenzin-andoszteron rendszerre közvetlenül ható gyógyszerek károsíthatják a fejlődő magzatot, sőt halálát is okozhatják. Ennek megfelelően, a terhesség második és harmadik trimeszterében a PritorPlus ellenjavallt. Abban az esetben, ha a kezelés ideje alatt ismerik fel a terhességet, mielőbb abba kell hagyni a készítmény alkalmazását. A tiazidok átjutnak a placentán, és megjelennek a köldökzsinórvérben. A magzatban elektrolitzavarokat, és esetleg más, felnőttekben megfigyelt rendellenességeket is előidézhetnek. Tiazidokkal kezelt anyák újszülöttjeiben thrombocytopeniáról, továbbá foetális vagy neonatális icterus kialakulásáról számoltak be. Szoptatás (): A PritorPlus alkalmazása kontraindikált szoptatás alatt, mivel nem ismert, hogy a telmizartán kiválasztódik-e az anyatejbe. A tiazidok bejutnak az anyatejbe, és gátolhatják a tejelválasztást. | 
