Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az Aptivus-t a terápiás hatás biztosítása érdekében alacsony dózisú ritonavirrel kell együtt alkalmazni (lásd 4.2 pont). A tipranavir és a ritonavir helytelen együttes alkalmazása a tipranavir csökkent plazmaszintjét eredményezi, ami kevésnek bizonyulhat a kívánt antivirális hatás eléréséhez. A betegeket eszerint kell utasításokkal ellátni.
Az Aptivus nem gyógyítja meg a HIV-1-fertőzést vagy az AIDS-et. Az Aptivus- vagy más antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések és a HIV-1-fertőzés egyéb komplikációi.
Májkárosodás
Az Aptivus ellenjavallt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C stádium) szenvedő betegek körében. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus egyidejűleg hepatitis B-vel vagy C-vel fertőzött betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. A kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő krónikus B vagy C típusú hepatitisben szenvedő betegek súlyos és potenciálisan halálos hepatikus mellékhatások fokozott veszélyének vannak kitéve. Az Aptivus ebben a betegpopulációban csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges haszon felülmúlja a lehetséges kockázatot, azonban ilyenkor fokozott klinikai és laboratóriumi monitorozás szükséges. Egyidejű hepatitis B vagy C ellenes antivirális kezelés esetén kérjük, vegye figyelembe ezen gyógyszerek Alkalmazási előírását is.
Az enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium) szenvedő betegek szoros monitorozása szükséges.
Már meglévő májkárosodásban - beleértve a krónikus aktív hepatitist - szenvedő betegek között a kombinált terápia alatt megnövekedett gyakorisággal fordulnak elő májműködési zavarok, ezeket a betegeket a szokásos gyakorlatnak megfelelően kell ellenőrizni. Az Aptivus ritonavirrel való együttadását le kell állítani, ha a meglévő májbetegségben szenvedő betegeknél a májfunkció romlásának jelei észlelhetők.
Az Aptivus és az alacsony dózisú ritonavir együttes adásakor klinikai hepatitist vagy
májelégtelenséget, köztük néhány halálos esetet jelentettek. Ezek általában azon előrehaladott HIVbetegségben szenvedőknél fordultak elő, akik egyidejűleg többféle gyógyszert kaptak. Az
Aptivus-kezelést elővigyázatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél kóros májenzim értékeket mértek vagy kórtörténetükben hepatitis szerepel. Ezen betegeknél a GPT/GOT fokozott monitorozása szükséges.
Az Aptivus-kezelés nem kezdhető el azoknál a betegeknél, akiknek a kezelés előtti GOT- vagy GPTértéke magasabb, mint a normál érték felső határának (ULN, Upper Limit Normal) ötszöröse, és amíg a kezelés előtti GOT/GPT-érték nem stabilizálódik a normál érték felső határának ötszöröse alatt, hacsak a lehetséges haszon nem haladja meg a lehetséges kockázatot.
Az Aptivus-kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknek a GOT- vagy GPT-értéke a normál érték felső határának 10-szeresénél magasabbra emelkedik, illetve akiknél a kezelés során klinikailag a hepatitis jelei vagy tünetei alakulnak ki. Ha más okot mutatnak ki (pl. akut A-, B- vagy C-vírus hepatitist, epehólyag betegséget, egyéb gyógyszert), megfontolható az Aptivus újraindítása, miután a GOT/GPT-értékek visszatértek a beteg kiindulási értékére.
A májműködés ellenőrzése
A májfunkciós vizsgálatokat a kezelés elkezdése előtt, azt követően kettő, négy, majd további négyhetenként az első 24 hétben, ezt követően pedig nyolc-tizenkét hetenként kell monitorozni. Fokozott ellenőrzés (azaz a kezelés elkezdése előtt, kéthetente a kezelés első három hónapjában, ezt követően havonta a 48. hétig, majd ezután nyolc-tizenkét hetenként) indokolt, ha a tipranavirt és az alacsony dózisú ritonavirt emelkedett GOT- és GPT-szintek, enyhe májkárosodás, krónikus B- vagy C-hepatitis vagy egyéb fennálló májbetegség esetén adják.
Korábban nem kezelt ("naiv") betegek
Egy, antivirális szerek szempontjából naiv felnőtt betegeken végzett vizsgálatban a lopinavir/ritonavirrel összehasonlítva a naponta kétszer 200 mg ritonavirrel együtt adott
500 mg tipranavir gyakrabban járt jelentős (3. és 4. fokú) transzamináz-emelkedéssel, a hatékonyságot érintő bármilyen előny nélkül (a kisebb hatékonyság irányába mutató tendencia). A vizsgálatot 60 hét után, idő előtt befejezték.
Ezért a tipranavir ritonavirrel együtt nem adható korábban nem kezelt ("naiv") betegeknek (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
Mivel a tipranavir vesén keresztüli kiürülése elhanyagolható mértékű, károsodott veseműködésű betegeknél nem várható a plazmakoncentrációk emelkedése.
Haemophilia
Beszámoltak fokozott vérzékenységről, beleértve a spontán, bőr alatti vérömlenyeket és az ízületi bevérzéseket, olyan A és B típusú haemophiliás betegekben, akik proteázinhibitor-kezelést kaptak. Néhány beteg kiegészítő VIII-as faktor-kezelésben részesült. A jelentett esetek több mint felében a proteázinhibitor-kezelést folytatták, illetve újraindították, ha a kezelést korábban leállították. Felmerült a kóroki kapcsolat lehetősége, bár a hatásmechanizmus nem volt tisztázott. Ezért a haemophiliában szenvedő betegek figyelmét fel kell hívni a fokozott vérzékenység lehetőségére.
Vérzés
Úgy tűnt, hogy a RESIST-vizsgálat Aptivus/ritonavirt kapó résztvevőinél nagyobb volt a vérzés kockázata, a 24. hétnél a relatív kockázat 1,98 volt (95%-os CI=1,03; 3,8). 48. hétnél a relatív kockázat 1,27-re csökkent (95%-os CI=0,76; 2,12). A vérzéses eseményekben nem volt törvényszerűség, és nem volt különbség a kezelési csoportok között az alvadási paraméterekben. Ennek a megfigyelésnek a jelentősége további monitorozás tárgyát képezi.
Halálos és nem halálos kimenetelű intracranialis vérzéseket (ICH) jelentettek Aptivus-t kapó betegeknél, nagy részüknél fennálltak olyan betegségek, vagy kaptak olyan egyéb kezelést, ami okozhatta vagy elősegíthette ezeket az eseményeket. Azonban néhány esetben az Aptivus szerepe nem zárható ki. Jellemző kóros hematológiai vagy alvadási paramétereket nem figyeltek meg ezeknél a betegeknél általában, vagy az intracranialis vérzés kialakulását megelőzően. Ezért az alvadási paraméterek rutinszerű mérése jelenleg nem szükséges az Aptivus-t kapó betegek kezelése során.
Korábban megfigyelték az intracranialis vérzés fokozott kockázatát előrehaladott HIVbetegségben/AIDS-ben szenvedő betegeknél csakúgy, mint az Aptivus-szal végzett klinikai vizsgálatokban kezelt betegeknél.
Az in vitro kísérletekben megfigyelték, hogy a tipranavir az Aptivus/ritonavirt kapó betegeknél megfigyelt expozícióval azonos szinteken gátolja az emberi thrombocyta-aggregációt.
Patkányoknál az E-vitaminnal történő együttes alkalmazás fokozta a tipranavir vérzést okozó hatását (lásd 5.3 pont).
Az Aptivus-t alacsony dózisú ritonavirrel együtt adva óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél fennállhat a trauma, műtét vagy egyéb betegség miatti vérzés kockázata, vagy akik olyan gyógyszert kapnak, ami köztudottan fokozza a vérzés kockázatát, mint például a thrombocytaaggregáció-gátlók és az antikoagulánsok, valamint akik E-vitamint szednek. A klinikai vizsgálatok megfigyeléseiből származó expozíciós határértékek alapján a betegeknek legfeljebb napi 1200 NE E-vitamin együttadása javasolt.
Testtömeg- és anyagcsere-paraméterek
Az antiretroviális kezelés során testtömeg-növekedés, valamint a vér lipid- és glükózszintjének emelkedése fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség megfékezésével és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyított a terápia hatása, míg a testtömeg-növekedés kapcsán nincs döntő bizonyíték arról, hogy az összefüggene bármilyen konkrét kezeléssel. A vérlipidszint nagyobb növekedését figyelték meg tipranavir/ritonavir kombináció esetén, mint a referencia gyógyszernél (egyéb proteázinhibitornál) a klinikai vizsgálatokban. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipidanyagcsere rendellenességeit klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Immunreaktivációs szindróma
A súlyosan immunhiányos HIV-fertőzött betegek esetében a kombinált antiretrovirális kezelés (CART ? combination antiretroviral therapy) elindításakor az egyébként tünetet nem okozó vagy visszamaradt opportunista kórokozókkal szemben gyulladásos reakció alakulhat ki, súlyos klinikai állapotot vagy a tünetek rosszabbodását okozva. Az ilyen reakciókat típusosan a CART megkezdésének első néhány hetében vagy hónapjában figyelték meg. Ide tartoznak például a cytomegalovirus okozta retinagyulladás, a generalizált és/vagy fokális mycobacterialis fertőzések és a pneumocystis tüdőgyulladás. Bármilyen gyulladásos tünet megjelenését értékelni kell, és ha szükséges, a kezelését meg kell kezdeni. Ezeken kívül megfigyelték herpes simplex és herpes zooster reaktivációját az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal végzett klinikai vizsgálatokban.
Autoimmun betegségek (pl. Graves-betegség és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során; azonban a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó volt, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.
Bőrkiütés
Enyhe vagy közepesen súlyos bőrkiütések, közöttük csalánkiütés, makulopapulózus kiütések és fotoszenzitivitás jelentkezését észlelték alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal kezelt egyéneknél. A III. fázisú vizsgálatokban a 48. héten a különböző típusú kiütéseket az Aptivus-t alacsony dózisú ritonavirrel kapó férfiak 15,5%-ánál és a nők 20,5%-ánál figyelték meg. Ezen kívül, egy egészséges női önkénteseken végzett kölcsönhatás-vizsgálatban egyszeri dózis etinil-ösztradiol után alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus esetén a vizsgálati személyek 33%-ánál alakult ki bőrkiütés. Alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-t kapó férfiaknál és nőknél is jelentettek ízületi fájdalommal vagy merevséggel, torokszorítással vagy generalizált viszketéssel kísért bőrkiütést. A gyermekeken végzett klinikai vizsgálatban a bőrkiütés (minden fokozat, bármely ok) gyakorisága a 48.hetes kezelés alatt nagyobb volt, mint a felnőtt betegeknél.
Osteonecrosis
Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.
Kölcsönhatások
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir kölcsönhatás-profilja komplex. A tipranavir kölcsönhatás-profiljában szerepet játszó mechanizmusok és lehetséges mechanizmusok leírását lásd a 4.5 pontban.
Abakavir és zidovudin
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus és zidovudin vagy abakavir együttes alkalmazása ezen nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorok (NRTI) plazmakoncentrációinak jelentős csökkenését eredményezi. Ezért a zidovudin vagy abakavir együttes alkalmazása alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal nem javasolt, kivéve, ha nem áll rendelkezésre más, a beteg kezelésére alkalmas NRTI (lásd 4.5 pont).
Proteázinhibitorok: Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása az amprenavir, lopinavir vagy szakvinavir proteázinhibitorokkal (mindegyik együtt alkalmazva alacsony dózisú ritonavirrel) egy "dual boosted" kezelési sémában, ezen proteázinhibitorok plazmaszintjének jelentős csökkenését eredményezi. Az atazanavir plazmakoncentrációinak szignifikáns csökkenését és a tipranavir és ritonavir koncentrációinak jelentős emelkedését figyelték meg, ha az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-t atazanavirrel együtt alkalmazták (lásd
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Szédülés, álmosság és fáradtság előfordulását jelentették néhány betegnél, ezért gépjárművezetéskor és a gépek kezelésekor elővigyázatosság szükséges. Amennyiben a betegek fáradtságot, szédülést vagy álmosságot éreznek, tartózkodniuk kell az olyan potenciálisan veszélyes tevékenységektől, mint az autóvezetés vagy a gépek kezelése.
4.9 Túladagolás
A tipranavir túladagolásáról nagyon kevés humán tapasztalat áll rendelkezésre, egyedi túladagolási tünetek nem ismertek. Általánosságban a mellékhatások gyakoribb és súlyosabb előfordulása várható a túladagolás következményeként.
A tipranavir túladagolásának nincs ismert ellenszere. A túladagolás kezelésének a következőkből kell állnia: általános szupportív intézkedések, beleértve a vitális paraméterek monitorozását és a beteg klinikai állapotának nyomonkövetését. Ha indokolt, a fel nem szívódott tipranavirt hánytatás vagy gyomormosás útján el kell távolítani. Aktív szén is használható a fel nem szívódott szer eltávolításának elősegítésére. Mivel a tipranavir erősen kötődik a fehérjékhez, a dialízis valószínűleg nem segít a szer hatékony eltávolításában.
Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az Aptivus kölcsönhatásprofilja alacsony dózisú ritonavirrel együttadva komplex, és rendkívüli figyelmet igényel, különösen más antiretrovirális szerrel történő kombináció esetén.
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
A tipranavir metabolikus profilja
A tipranavir a citokróm P450 CYP3A enzim szubsztrátja, azt indukálja, ill. gátolja. A ritonavir ajánlott dózisával együtt alkalmazva azonban (lásd 4.2 pont) a P450 CYP3A enzimre összességében gátló hatást fejt ki. Az Aptivus-t és az alacsony dózisú ritonavirt együtt adva olyan szerekkel, amelyek elsődlegesen a CYP3A-n keresztül metabolizálódnak, a tipranavir vagy más szerek
plazmakoncentrációjának változását okozhatja, ami megváltoztathatja ezen anyagok terápiás hatásait és nemkívánatos hatásait (az érintett szerek listáját és a részleteket lásd lent). Azoknak a szereknek a listáját, melyek kifejezetten ellenjavalltak a várhatóan jelentős interakciós készségük és a súlyos mellékhatást előidéző képességük miatt, ebben a fejezetben és a 4.3 pontban soroltuk fel.
Egy koktél-vizsgálat során 16 egészséges önkéntest kezeltek 10 napon keresztül naponta kétszer,
500 mg tipranavir és 200 mg ritonavir kapszula alkalmazásával, hogy felmérjék a hepatikus CYP 1A2 (koffein), 2C9 (warfarin) és 2D6 (dextrometorfan), valamint az intesztinális/hepatikus CYP 3A4 (midazolám) izoenzimekre, továbbá a P-glikoproteinre (P-gp) (digoxin) kifejtett nettó hatást. Egyensúlyi viszonyok esetén a CYP 1A2 indukciója számottevő, míg a CYP 2C9-é csekély mértékű volt. A CYP 2D6, továbbá a hepatikus és az intesztinális CYP 3A4 aktivitásának erőteljes gátlását is megfigyelték. A P-gp-aktivitás gátlása az első dózis után jelentős, azonban egyensúlyi viszonyok esetén csekély mértékű. Az ebből a vizsgálatból származó gyakorlati ajánlásokat lásd a következőkben.
Emberi máj mikroszómákon végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a tipranavir a CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 és CYP 2D6 inhibitora. A tipranavir/ritonavir CYP 2D6-ra kifejtett lehetséges nettó hatása a gátlás, mert a ritonavir is CYP 2D6-inhibitor. Egy előzetes vizsgálat megállapítása szerint, a tipranavir/ritonavir kombináció a CYP 1A2, CYP 2C9, és CYP 2C19 izoenzimekre in vivo kifejtett nettó hatása azt jelzi, hogy a tipranavir/ritonavir néhány napos kezelés után indukálhatja a CYP 1A2-t, ill. kisebb mértékben a CYP 2C9-t és a P-gp-t is. Nincs adat arról, hogy vajon a tipranavir gátolja, vagy indukálja-e a glükuronozil-transzferázokat.
Az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a tipranavir P-gp- (P-glikoprotein) szubsztrát, és egyben P-gp-inhibitor is.
Nehéz megjósolni az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus nettó hatását azoknak a szereknek az orális biohasznosulására és plazmakoncentrációira, amelyek a CYP3A és a P-gp kettős szubsztrátjai. A nettó hatás az együtt adott szerek CYP3A és P-gp iránti relatív affinitásától, valamint az intesztinális first-pass metabolizmus/efflux mértékétől függően változik.
Az Aptivus és a CYP3A-t és/vagy a P-gp-t indukáló szerek együttes alkalmazása csökkentheti a tipranavir koncentrációit és terápiás hatását (az érintett szerek listáját és a részleteket lásd lent). Az Aptivus együttadása olyan szerekkel, amelyek gátolják a P-gp-t, növelhetik a tipranavir plazmakoncentrációit.
Az antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerek közötti ismert és elméletileg lehetséges kölcsönhatások az alábbi táblázatban kerülnek felsorolásra:
Az interakciók táblázatos áttekintése
Az Aptivus és egyéb gyógyszerek együttes alkalmazásakor létrejövő kölcsönhatások az alábbi táblázatban találhatók (jelölések: "^"növekedés, "ˇ" csökkenés, "-" nincs változás, naponta egyszer, naponta kétszer, "C?" a koncentráció az adagolási intervallum végén).
Amennyiben nincs másképp meghatározva, az alább felsorolt vizsgálatokban az Aptivus/ritonavir ajánlott adagjait (vagyis naponta kétszer 500 mg/200 mg-ot) alkalmazták. Azonban néhány farmakokinetikai kölcsönhatás-vizsgálatot nem ezzel az ajánlott dózissal végeztek. Mindazonáltal sok ilyen kölcsönhatás-vizsgálat eredménye extrapolálható az ajánlott adagolásra, mivel az alkalmazott dózisok (pl. TPV/ritonavir 500/100 mg, TPV/ritonavir 750/100 mg) a májenzimindukció és -gátlás végleteit reprezentálják, és összekapcsolhatók az ajánlott Aptivus/ritonavir dózissal.
A gyógyszerek terápiás terület szerint
A kölcsönhatás
és a geometriai átlag változása
(%)
Ajánlások az együttes alkalmazásra vonatkozóan
Fertőzésellenes szerek
Antiretrovirális szerek
Nukleozid- és nukleotid reverztranszkriptáz-gátlók (NRTI-k)
Mivel a nukleozid- és a nukleotid-analógoknak nincs jelentős hatásuk a P450 enzimrendszerre, nincs szükség a Aptivus dózisának módosítására, ha az említett szerekkel együtt kerül alkalmazásra.
Abakavir 300 mg naponta kétszer
(TPV/ritonavir 750/100 mg naponta kétszer)
Abakavir Cmax ˇ 46%
Abakavir AUC ˇ 36%
A csökkenés klinikai jelentősége nem tisztázott, de az abakavir hatásossága csökkenhet.
A mechanizmus nem ismert.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása abakavirrel nem javasolt, hacsak nem áll rendelkezésre más, a beteg kezelésére alkalmas NRTI. Ilyen esetekben az abakavir dózisának módosítása nem javasolható (lásd 4.4 pont).
Didanozin 200 mg naponta
kétszer, ? 60 ttkg
(TPV/ritonavir 250/200 mg naponta kétszer) - 125 mg naponta kétszer, < 60 ttkg
(TPV/ritonavir 750/100 mg naponta kétszer)
Didanozin Cmax ˇ 43%
Didanozin AUC ˇ 33%
Didanozin Cmax ˇ 24% Didanozin AUC -
A didanozinszint csökkenés klinikai jelentőségét nem állapították meg.
A mechanizmus nem ismert.
Az enteroszolvens bevonatú didanozin és az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus lágy kapszula adagolása a formulálás következtében fellépő inkompatibilitás elkerülése érdekében legalább két óra különbséggel történjen.
Emtricitabin Nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot
A renális transzporterekkel való potenciális kölcsönhatások nem zárhatók ki teljes mértékben.
Normál vesefunkciójú betegeknél a dózismódosítás nem szükséges. Az emtricitabin ritonavirrel együtt adott Aptivusszal való együttes alkalmazása esetén a vesefunkciót az együttes alkalmazás megkezdése előtt ellenőrízni kell.
Lamivudin 150 mg naponta kétszer
(TPV/ritonavir 750/100 mg naponta kétszer)
Klinikailag jelentős kölcsönhatást nem figyeltek meg.
Dózismódosítás nem szükséges.
Sztavudin
40 mg naponta kétszer ?
60 kg
30 mg naponta kétszer
< 60 kg
(TPV/ritonavir 750/100 mg naponta kétszer)
Klinikailag jelentős kölcsönhatást nem figyeltek meg.
Dózismódosítás nem szükséges.
Zidovudin 300 mg naponta kétszer
(TPV/ritonavir 750/100 mg naponta kétszer)
Zidovudin Cmax ˇ 49%
Zidovudin AUC ˇ 36%
A csökkenés klinikai jelentősége nem tisztázott, de a zidovudin hatékonyságát csökkentheti.
A mechanizmus nem ismert.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása zidovudinnal nem javasolt, hacsak nem
áll rendelkezésre más, a beteg kezelésére alkalmas NRTI. Ilyen esetekben a zidovudin dózisának módosítása nem javasolható (lásd 4.4 pont).
Tenofovir 300 mg naponta
egyszer
(TPV/ritonavir 750/200 mg naponta kétszer)
Klinikailag jelentős kölcsönhatást nem figyeltek meg.
Dózismódosítás nem szükséges.
Nem nukleozid reverz transzkriptáz-inhibitorok (NNRTI):
Efavirenz 600 mg naponta egyszer
Klinikailag jelentős kölcsönhatást nem figyeltek meg.
Dózismódosítás nem szükséges.
Etravirin
Etravirin Cmax ˇ 71%
Etravirin AUC ˇ 76%
Etravirin Cmin ˇ 82%
Az etravirin ritonavirrel együtt adott Aptivusszal való együttes alkalmazása az etravirin expozíció csökkenését okozta, ami jelentősen ronthatta az etravirin virológiai válaszát.
A ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása etravirinnel nem javasolt.
Nevirapin
Nem végeztek specifikus gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot.
Egy IIa fázisú vizsgálatból származó, HIV-betegekkel kapcsolatosan rendelkezésre álló, korlátozott adatok arra utalnak, hogy nem várható jelentős kölcsönhatás a nevirapin és a TPV/ritonavir között. Mi több, a TPV/ritonavir és egy másik NNRTI-vel
(efavirenz) végzett vizsgálat sem mutatott ki semmilyen, klinikai jelentőséggel bíró kölcsönhatást (lásd fent).
Dózismódosítás nem szükséges.
Rilpivirin
Nem végeztek specifikus gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot.
A rilpivirinnel együtt adott néhány ritonavirrel felerősített proteázinhibitor megnövelte a rilpivirin plazmakoncentrációját.
A rilpivirin toxicitás jeleinek szoros monitorozása valamint dózisának módosítása is javasolt a ritonavirrel együtt adott Aptivusszal való együttes alkalmazásakor.
Proteázinhibitorok (PI-k)
A jelenlegi kezelési irányelvek szerint a proteázinhibitorokkal történő együttes alkalmazás nem javasolt.
Amprenavir/ritonavir
600/100 mg naponta kétszer
Amprenavir Cmax ˇ 39%
Amprenavir AUC ˇ 44%
Amprenavir Cmin ˇ 55%
Az amprenavir
koncentrációjában megfigyelt csökkenés klinikai jelentősége nem tisztázott.
A mechanizmus nem ismert.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása amprenavir/ritonavirrel nem javasolt. Ha a kombinációt mindenképpen szükségesnek ítélik, az amprenavir plazmaszintjének monitorozása kifejezetten javasolt (lásd 4.4 pont).
Atazanavir/ritonavir
300/100 mg naponta egyszer (TPV/ritonavir 500/100 mg naponta kétszer)
Atazanavir Cmax ˇ 57%
Atazanavir AUC ˇ 68%
Atazanavir Cmin ˇ 81%
A mechanizmus nem ismert.
Tipranavir Cmax ? 8%
Tipranavir AUC ? 20%
Tipranavir Cmin ? 75%
Az atanazavir/ritonavir gátolja, a tipranavir/ritonavir indukálja a CYP 3A4-t.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása atazanavir/ritonavirrel nem javasolt. Ha mégis szükségesnek ítélik a gyógyszerek együttadását, a tipranavir biztonságosságának szoros monitorozása, és az atazanavir plazmakoncentrációjának rendszeres ellenőrzése feltétlenül szükséges (lásd 4.4 pont).
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg naponta kétszer
Lopinavir Cmax ˇ 47%
Lopinavir AUC ˇ 55%
Lopinavir Cmin ˇ 70%
A lopinavir koncentrációjában megfigyelt csökkenés klinikai jelentősége nem tisztázott.
A mechanizmus nem ismert.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása lopinavir/ritonavirrel nem javasolt. Ha mégis szükségesnek ítélik a kombináció alkalmazását, a lopinavir plazmakoncentrációjának rendszeres ellenőrzése feltétlenül szükséges (lásd 4.4 pont).
Szakvinavir/ritonavir
600/100 mg naponta egyszer
Szakvinavir Cmax ˇ 70%
Szakvinavir AUC ˇ 76%
Szakvinavir Cmin ˇ 82%
A szakvinavir
koncentrációjában megfigyelt csökkenés klinikai jelentősége nem tisztázott.
A mechanizmus nem ismert.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása szakvinavir/ritonavirrel nem javasolt. Ha mégis szükségesnek ítélik a kombináció alkalmazását, a szakvinavir plazmakoncentrációjának rendszeres ellenőrzése feltétlenül szükséges (lásd 4.4 pont).
A felsoroltaktól különböző, egyéb proteázgátlók
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir és a fent felsorolt proteázinhibitorokon kívüli proteázinhibitorok közötti kölcsönhatásra vonatkozó adatok jelenleg nem állnak rendelkezésre.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus proteázinhibitorokkal történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont)
Fúziógátlók
Enfuvirtid
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavirt enfuvirtiddel, illetve enfuvirtid nélkül alkalmazó vizsgálatokban megfigyelték, hogy a tipranavir dinamikus egyensúlyi állapotú minimális plazmaszintje az enfuvirtidet is kapó betegek esetében 45%-kal volt magasabb az enfuvirtidet nem kapó betegekéhez képest. Az AUC- és Cmax-értékekre vonatkozó információ nem áll rendelkezésre.
Farmakokinetikai kölcsönhatás
elvileg nem várható, és interakciókat kontrollos kölcsönhatás-vizsgálatokban sem észleltek.
A megfigyelések klinikai jelentősége, különösen a tipranavir/ritonavir biztonságossági profilja vonatkozásában továbbra sem ismert. Mindemellett a RESIST-vizsgálatból származó klinikai adatok nem utaltak a tipranavir/ritonavir biztonságossági profiljának semmilyen jelentős eltérésére, ha azt enfuvirtiddel kombinálták és ha az enfuvirtid nélkül
tipranavir/ritonavirrel kezelt betegekkel hasonlították össze.
Integráz-száltranszfer-inhibitorok
Raltegravir 400 mg naponta kétszer
Raltegravir Cmax -
Raltegravir AUC 0-12- Raltegravir C12: ˇ 45%
A C12 csaknem felére való csökkenése ellenére a kombinációval végzett korábbi klinikai vizsgálatok nem igazoltak károsító hatást.
A tipranavir/r hatásmechanizmusa valószínűleg
glukoronozil-transzferáz indukció.
Nincs különleges dózismódosítási ajánlás, ha az Aptivus-szal együtt adott ritonavirt naponta kétszer 400 mg raltegravirrel adják.
A raltegravir egyéb dózisainál el kell olvasni a raltegravir vonatkozó kísérőiratait.
Dolutegravir 50 mg naponta kétszer
Dolutegravir ˇ AUC ˇ 59%
Cmax ˇ 47%
C? ˇ 76%
(az UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója)
A dolutegravir ajánlott adagja felnőtteknek naponta kétszer 50 mg a tipranavir/ritonavir-kombinációval való együttes alkalmazás esetén. Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia esetén ezt a kombinációt kerülni kell (lásd a dolutegravir alkalmazási előírását).
Farmakokinetikai hatásfokozók
Kobicisztát és kobicisztáttartalmú készítmények
A tipranavir kobicisztáttal való együtt adásakor az expozíciók határozottan alacsonyabbak az alacsony dózisú ritonavirrel felerősített tipranavirrel összehasonlítva.
Az Aptivusszal együtt adott ritonavirt nem szabad együtt alkalmazni kobicisztát-tal vagy kobicisztáttartalmú készítményekkel.
Gombaellenes szerek
Flukonazol 200 mg naponta egyszer (az első napon) majd
100 mg naponta egyszer
Flukonazol -
Tipranavir Cmax ^ 32%
Tipranavir AUC ^ 50% Tipranavir Cmin ^ 69%
A mechanizmus nem ismert.
Dózismódosítás nem szükséges. 200 mg/nap-nál nagyobb adagban történő alkalmazása nem javasolt.
Itrakonazol
Ketokonazol
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
Elméleti megfontolások alapján a tipranavir és a vele együtt adott alacsony dózisú ritonavir várhatóan növeli az itrakonazol
vagy ketokonazol koncentrációit.
Elméleti megfontolások alapján a tipranavir- illetve ritonavirkoncentráció várhatóan megnő
az itrakonazollal vagy ketokonazollal történő együttes alkalmazásuk során.
Az itrakonazolt vagy ketokonazolt körültekintéssel kell alkalmazni
(200 mg/nap-nál nagyobb dózisok nem javasoltak).
Vorikonazol
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
Mivel a vorikonazol metabolizmusában több CYP izoenzim-rendszer vesz részt, az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavirrel kialakuló kölcsönhatások előrejelzése nehéz.
A vorikonazol alacsony dózisú ritonavirrel történő együttes alkalmazásakor megfigyelt kölcsönhatások alapján (lásd a vorikonazol Alkalmazási előírását), a tipranavir/ritonavir és vorikonazol együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak az előny/kockázat mérlegelése nem igazolja a vorikonazol alkalmazásának szükségességét.
Köszvényellenes szerek
Kolhicin
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
Elméleti megfontolások alapján a kolhicin koncentrációi megnövekedhetnek az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavirrel való együttes alkalmazása során a tipranavir/ritonavir CYP3A és P-gp gátlása miatt. Mindazonáltal a kolhicin-koncentráció csökkenése nem zárható ki, mivel mind a tipranavir, mind a ritonavir CYP3A és P-gp indukáló hatást mutat.
A kolhicin egy CYP3A4 és P-gp szubsztrát (egy intesztinális efflux transzporter).
A kolhicin-dózis csökkenése vagy a kolhicin-kezelés felfüggesztése javasolt a normál vese- vagy májfunkciójú betegeknél, ha ritonavirrel együtt adott Aptivus kezelés szükséges (lásd 4.4 pont) Károsodott vese- vagy májműködésű betegeknél a kolhicin együttes alkalmazása ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Antibiotikumok
Klaritromicin 500 mg naponta kétszer
Klaritromicin Cmax -
Klaritromicin AUC ^ 19%
Klaritromicin Cmin ^ 68%
14-OH-klaritromicin Cmax ˇ 97%
14-OH-klaritromicin AUC ˇ
97%
14-OH-klaritromicin Cmin ˇ 95%
Tipranavir Cmax ^ 40%
Tipranavir AUC ^ 66%
Tipranavir Cmin ^ 100%
A tipranavir/ritonavir gátolja CYP 3A4-t és a klaritromicin gátolja a P-gp-t (intestinális efflux transporter).
Habár a klaritromicin-paraméterek változásai nem tekinthetőek klinikailag
jelentősnek, a 14-hidroxi metabolit AUC-csökkenése a Haemophilus influenzae fertőzés elleni kezelésnél figyelembe veendő, ahol a 14-hidroxi metabolit a legaktívabb. A tipranavir Cmin ilyen jelentős növekedése klinikai jelentőségű lehet. A naponta kétszer 500 mg-nál nagyobb dózisú klaritromicint szedő betegek esetében a klaritromicin ill. tipranavir toxicitás jelei szoros monitorozást igényelnek. A vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a klaritromicin adagjának módosítását kell fontolóra venni (lásd a klaritromicin és a ritonavir Alkalmazási előírásait).
Rifabutin 150 mg naponta egyszer
Rifabutin Cmax ^ 70%
Rifabutin AUC ^ 190%
Rifabutin Cmin ^ 114%
25-O-dezacetilrifabutin Cmax ^
3,2-szeres
25-O-dezacetilrifabutin AUC ^
21-szeres
25-O-dezacetilrifabutin Cmin ^ 7,8-szeres
A tipranavir/ritonavir gátolja a
CYP 3A4-t.
A tipranavir farmakokinetikai paramétereiben klinikailag jelentős változást nem figyeltek meg.
A rifabutin dózisának a szokásos 300 mg/nap-os adagról történő, legalább 75%-kal való csökkentése javasolt (tehát 150 mg minden másnap, vagy hetente háromszor). Ha az Aptivus /ritonavir-kezelésben részesülő betegek rifabutint kapnak, a rifabutin-terápiához társuló mellékhatások veszélye miatt szoros monitorozás szükséges. További dóziscsökkentésre is szükség lehet.
Rifampicin
A proteázinhibitorok rifampicinnel történő együttes alkalmazása a proteázinhibitorok koncentrációjának lényeges csökkenését okozza. Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir rifampicinnel történő együttes alkalmazása esetén a tipranavir szuboptimális szintjei várhatóak, ami a virológiai válasz elmaradásához és rezisztencia kialakulásához vezethet.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus rifampicinnel történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Alternatív mikobaktériumellenes szerek, pl. rifabutin alkalmazását kell megfontolni.
Antimaláriás szerek
Halofantrin, lumefantrin Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
Elméleti megfontolások alapján az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir várhatóan növeli a halofantrin és lumefantrin koncentrációját.
A tipranavir/ritonavir gátolja a
CYP 3A4-et.
Metabolikus profiljuk és torsade de pointes-t indukáló hatásuk kockázata miatt a halofantrin és lumefantrin ill. együttes alkalmazása alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Görcsgátlók
Karbamazepin 200 mg
naponta kétszer
Össz-karbamazepin * Cmax ^
13%
Össz-karbamazepin* AUC ^
16%
Össz-karbamazepin* Cmin ^ 23%
* Össz-karbamazepin = karbamazepin és
epoxi-kabamazepin összesen (farmakológialilag mindkettő aktív hatóanyag).
Nem várható, hogy az össz-karbamazepin farmakokinetikai paramétereinek növekedése klinikai jelentőséggel bírna.
Tipranavir Cmin ˇ 61% (korábbi adatokhoz viszonyítva)
A tipranavir-koncentráció csökkenése hatáscsökkenést eredményezhet.
A karbamazepin indukálja a CYP 3A4-et.
A karbamazepint körültekintéssel szabad együtt alkalmazni az alacsony dózisú ritonavirrel együtt alkalmazott Aptivus-szal. A karbamazepin magasabb (> 200 mg) dózisai akár a tipranavir-koncentráció jelentős csökkenését is eredményezhetik (lásd 4.4 pont).
Fenobarbitál
Fenitoin
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
A fenobarbitál és a fenitoin indukálja a CYP 3A4-et.
A fenobarbitált és a fenitioint körültekintéssel szabad együtt alkalmazni az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal (lásd 4.4 pont).
Spasmolyticumok
Tolterodin
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
Elméleti megfontolások alapján az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir várhatóan
növeli a tolterodin koncentrációját.
A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP 3A4-et és a CYP 2D6-ot.
Az együttes alkalmazás nem javasolt.
Endotelin-receptor-antagonisták
Boszentán
Elméleti megfontolások alapján a boszentán koncentrációi megnövekedhetnek az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavirrel való együttes alkalmazása során.
A tipranavir/r gátolja a
CYP3A4-et.
A boszentán és az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
HMG-CoA-reduktázinhibitorok
Atorvasztatin 10 mg naponta egyszer
Atorvasztatin Cmax ^ 8,6-szeres
Atorvasztatin AUC ^ 9,4-szeres
Atorvasztatin Cmin ^ 5,2-szeres
Tipranavir -
A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP3A4-et.
Az atorvasztatin együttes alkalmazása alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal nem javasolt. Egyéb HGM-CoA reduktáz-inhibitorok, pl.
pravasztatin, fluvasztatin vagy rozuvasztatin alkalmazását kell megfontolni (lásd még 4.4 pont, valamint a rozuvasztatinra és a pravasztatinra vonatkozó előírásokat). Azokban az esetekben, amikor együttes alkalmazás javasolt, a napi 10 mg-os atorvasztatin adag nem léphetó
túl. Javasolt a kezelést a
legalacsonyabb dózissal kezdeni és gondos klinikai monitorozás szükséges (lásd 4.4 pont).
Rozuvasztatin 10 mg naponta egyszer
Rozuvasztatin Cmax ^ 123%
Rozuvasztatin AUC ^ 37%
Rozuvasztatin Cmin ^ 6%
Tipranavir -
A mechanizmus nem ismert.
Az Aptivus és az alacsony dózisú ritonavir kombinációval egyidejűleg alkalmazott rozuvasztatin adagolását a lehető legalacsonyabb dózissal kell kezdeni (5 mg naponta) és a rozuvastatin Alkalmazási előírásában
leírt tünetek gondos klinikai megfigyelése mellett, dózistitrálással kell elérni a célértéket.
Pravasztatin
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
A pravasztatin és rozuvasztatin
hasonlóságot mutató eliminációját alapul véve a TPV/ritonavir feltehetően növeli a pravasztatin plazmaszintjét.
A mechanizmus nem ismert.
Az Aptivus és az alacsony dózisú ritonavir kombinációval egyidejűleg alkalmazott pravasztatin adagolását a lehető legkisebb dózisssal kell kezdeni (10 mg naponta) és a pravasztatin Alkalmazási előírásában leírt tünetek gondos klinikai megfigyelése mellett, dózistitrálással kell elérni a célértéket.
Szimvasztatin, lovasztatin Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
A HMG-CoA reduktáz inhibitor szimvasztatin és a lovasztatin metabolizmusa nagymértékben függ a CYP3A enzimtől.
Az Aptivus és az alacsony dózisú ritonavir szimvasztatinnal vagy lovasztatinnal történő együttes alkalmazása a myopathia, köztük a rhabdomyolysis fokozott kockázata miatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK
Közönséges orbáncfű
(Hypericum perforatum) Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
A tipranavir plazmaszintje csökkenhet orbáncfüvet (Hypericum perforatum)
tartalmazó
gyógynövénykészítmény egyidejű adása esetén. Ezt az orbáncfűnek a gyógyszereket metabolizáló enzimekre gyakorolt serkentő hatása okozza.
Az orbáncfű tartalmú
gyógynövénykészítményeket nem szabad az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal együtt alkalmazni. Az Aptivus/ritonavir együttes alkalmazása orbáncfűvel várhatóan csökkenti a tipranavir és a ritonavir koncentrációját, és szuboptimális tipranavirszintet eredményezhet, ami a virológiai válasz elmaradásához és esetleg tipranavirrezisztenciához vezethet.
Inhalációs béta-agonisták
Szalmeterol
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir megnövelheti a szalmeterollal összefüggő cardiovascularis nemkívánatos események (pl. QT megnyúlása, palpitatio és sinus tachycardia) kockázatát.
A tipranavir/r gátolja a
CYP3A4-et.
Alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal való együttes alkalmazása nem ajánlott.
Orális fogamzásgátlók/ösztrogének
Etinil-ösztradiol 0,035 mg / Noretinron 1,0 mg naponta
egyszer
(TPV/ritonavir 750/200 mg naponta kétszer)
Etinil-ösztradiol Cmax ˇ 52%
Etinil-ösztradiol AUC ˇ 43% A mechanizmus nem ismert.
Noretindron Cmax -
Noretindron AUC ^ 27%
Tipranavir -
Az egyidejű alkalmazás az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal nem javasolt. Alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni, ha az ösztrogén alapú orális fogamzásgátlót együtt adják Aptivus-szal és alacsony dózisú ritonavirrel. Hormonpótló kezelésként ösztrogént alkalmazó betegeknél ellenőrizni kell az ösztrogénhiány okozta klinikai panaszokat és tüneteket (lásd 4.4 és 4.6 pont).
Foszfodiészteráz 5-(PDE5)-inhibitorok
Szildenafil
Vardenafil
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
Az APTIVUS és az alacsony dózisú ritonavir együtt adva a PDE5-inhibitorokkal várhatóan lényegesen megnöveli a PDE5 koncentrációját, és ezáltal a PDE5-inhibitorral összefüggő mellékhatások, pl. a hypotensio, a látászavarok és a priapismus fokozódását okozhatja.
A tipranavir/r gátolja a
CYP3A4-et.
Fokozott körültekintést igényel a foszfodiészteráz (PDE5)-inhibitor szildenafil vagy vardenafil felírása az Aptivus-t és alacsony dózisú ritonavirt szedő betegek részére.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal együtt alkalmazható biztonságos és hatásos dózist még nem állapították meg. Megnőhet a PDE5 inhibitorokkal összefüggő nemkívánatos események (pl. látási zavarok, hypotonia, megnyúlt erectio és syncope) potenciálja.
A szildenafil ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal való együttes alkalmazása pulmonalis artériás hypertonia esetén ellenjavallt.
Tadalafil 10 mg naponta egyszer
első adag Tadalafil Cmax ˇ 22%
első adag Tadalafil AUC ^
133%
Az tipranavir /ritonavir gátolja és indukálja a CYP3A4-et
Tadalafil dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax ˇ 30%
Tadalafil dinamikus egyensúlyi állapotú AUC -
A tipranavir farmakokinetikai paramétereiben nem figyeltek meg klinikailag jelentős változásokat.
A tadalafilt legalább 7 napos Aptivus /ritonavir adagolását követően javasolt felírni.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal együtt alkalmazható biztonságos és hatásos dózist még nem állapították meg. Megnőhet a PDE5 inhibitorokkal összefüggő nemkívánatos események (pl. látási zavarok, hypotonia, megnyúlt erectio és syncope) potenciálja.
Kábító fájdalomcsillapítók
Metadon 5 mg naponta egyszer
Metadon Cmax ˇ 55%
Metadon AUC ˇ 53%
Metadon Cmin ˇ 50%
R-metadon Cmax ˇ 46%
R-metadon AUC ˇ 48%
S-metadon Cmax ˇ 62%
S-metadon AUC ˇ 63%
A mechanizmus nem ismert.
A betegnél figyelni kell az ópiátmegvonási szindróma tüneteit. Szükség lehet a metadon dózisának emelésére.
Meperidin
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
A tipranavir az alacsony dózisú
ritonavirrel együtt adva várhatóan csökkenti a meperidin, és növeli a normeperidin-metabolit koncentrációját.
A meperidin dózisának emelése és hosszútávú alkalmazása alacsony dózisú ritonavirrel és a tipranavirrel a fájdalomcsillapító és központi idegrendszert stimuláló hatással is bíró (pl. görcsök) normeperidin-metabolit szintjének emelkedése miatt nem javasolt.
Buprenorfin/ Naloxon
Buprenorfin -
Norbuprenorfin AUC ˇ 79%
Norbuprenorfin Cmax ˇ 80%
Norbuprenorfin Cmin ˇ 80%
A norbuprenorfin aktív metabolit szintjének csökkenése miatt a Aptivus és az alacsony dózisú ritonavir együttadása buprenorfin/ Naloxonnal a buprenorfin klinikai hatékonyságának csökkenését eredményezheti. Ezért a betegnél figyelni kell az ópiátmegvonási szindróma tüneteit.
Immunszuppresszánsok
Ciklosporin
Takrolimusz
Szirolimusz
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
A ciklosporin, takrolimusz vagy szirolimusz koncentrációi tipranavir és alacsony dózisú ritonavirrel történő együttadásuk esetén az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott
tipranavir CYP3A-ra és P-gp-re (P-glikoproteinre) kifejtett ellentmondásos hatása miatt nem jósolhatók meg.
A vérszintek stabilizálódásáig ezen gyógyszerek koncentrációjának gyakoribb monitorozása javasolt.
Véralvadásgátlók
Warfarin 10 mg naponta egyszer
Első adag tipranavir/ritonavir:
S-warfarin Cmax -
S-warfarin AUC ^ 18%
Dinamikus egyensúlyi állapotú tipranavir/ritonavir:
S-warfarin Cmax ˇ 17%
S-warfarin AUC ˇ 12%
A CYP 2C9 gátlódik az első adag tipranavir/ritonavir mellett, míg a dinamikus egyensúlyi állapotú tipranavir/ritonavir mellett a CYP 2C9 indukálódik.
Az Aptivus és alacsony dózisú ritonavir kombináció warfarinnal történő együttes alkalmazása során változhat az INR (International Normalized Ratio) értéke, valamint a véralvadásgátlás (trombogén hatás), és fokozódhat a vérzés kockázata. A warfarin és a tipranavir együttes alkalmazásakor szoros klinikai és biológiai monitorozás (INR mérések) javasolt.
Antacidumok
Alumínium és magnézium alapú antacidum
Tipranavir Cmax ˇ 25%
Tipranavir AUC ˇ 27%
A mechanizmus nem ismert.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus és az antacida alkalmazása között legalább 2 órának kell eltelnie.
Protonpumpagátlók (PPI-k)
Omeprazol 40 mg naponta egyszer
Omeprazol Cmax ˇ 73%
Omeprazol AUC ˇ 70%
Hasonló hatásokat figyeltek meg az S-enantiomer, az ezomeprazol esetében.
A tipranavir/ritonavir indukálja a CYP 2C19-et.
Tipranavir -
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus kombinációját sem az omeprazollal, sem az ezomeprazollal nem javasolt együtt alkalmazni (lásd 4.4 pont). Ha ez elkerülhetetlen, akkor megfontolható mind az omeprazol mind az ezomeprazol adagjának növelése. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok, amelyek azt mutatnák, hogy az omeprazol vagy az ezomeprazol adagjának módosítása közömbösítené a megfigyelt farmakokinetikai kölcsönhatást. Az omeprazol, illetve az ezomeprazol javasolt maximális adagjait lásd a megfelelő alkalmazási előírásban. A tipranavir/ritonavir adagját nem szükséges módosítani.
Lanzoprazol
Pantoprazol
Rabeprazol
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
A tipranavir/ritonavir és a protonpumpagátlók metabolikus profilja alapján kölcsönhatás várható. Mivel a
tipranavir/ritonavir gátolja a
CYP 3A4-et és indukálja a CYP 2C19-et, nehéz előrejelezni a lanzoprazol- és a pantoprazolkoncentrációkat. A rabeprazol plazmakoncentrációja csökkenhet a
tipranavir/ritonavir
CYP 2C19-re gyakorolt
indukáló hatása következtében.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus és a protonpumpagátlók együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Ha az együttes alkalmazást elkerülhetetlennek ítélik, akkor a gondos klinikai megfigyelés elengedhetetlen.
H2-receptorantagonisták
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
Nem állnak rendelkezésre adatok a H2-receptorantagonisták és a tipranavir, valamint kis adag ritonavir kombinált alkalmazásáról.
A gyomor pH H2-receptorantagonista kezelés miatt esetleg bekövetkező növekedése esetén nem várható a tipranavir plazmakoncentrációjának változása.
Antiarrhythmiás szerek
Amiodaron Bepridil
Kinidin
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
Elméleti megfontolások alapján az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir várhatóan növeli az amiodaron, a bepridil és a kinidin koncentrációját.
A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP 3A4-et.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása a súlyos és/vagy életet veszélyeztető potenciális hatások veszélye miatt ellenjavallt amiodaronnal, beprilillel vagy kinidinnel (lásd 4.3 pont).
Flekaidin
Propafenon
Metoprolol
(szívelégtelenségben
alkalmazva)
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
Elméleti megfontolások alapján az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir várhatóan növeli a flekaidin, a propafenon és a metoprolol koncentrációját.
A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP 2D6-ot.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása flekaidinnel, propafenonnal és metoprolollal ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Antihisztaminok
Asztemizol
Terfenadin
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
Elméleti megfontolások alapján az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir várhatóan növeli az asztemizol és a terfenadin koncentrációját.
A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP 3A4-et.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása a súlyos és/vagy életet veszélyeztető potenciális hatások veszélye miatt ellenjavallt asztemizollal és terfenadinnel (lásd 4.3 pont).
Ergot-alkaloidák
Dihidroergotamin
Ergonovin
Ergotamin
Metilergonovin
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
Elméleti megfontolások alapján az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir várhatóan növeli a dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin és metilergonovin koncentrációját.
A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP 3A4-et.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása a súlyos és/vagy életet veszélyeztető potenciális hatások veszélye miatt dihidroergotaminnal, ergonovinnal, ergotaminnal és metilergonovinnal ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Gastrointestinalis motilitásra ható szerek
Cizaprid
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
Elméleti megfontolások alapján az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir várhatóan növeli a cizaprid koncentrációját.
A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP 3A4-et.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása a súlyos és/vagy életet veszélyeztető potenciális hatások veszélye miatt ellenjavallt cizapriddal (lásd 4.3 pont).
Antipszichotikumok
Pimozid
Szertindol
Kvetiapin
Lurazidon
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
Elméleti megfontolások alapján az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir várhatóan növeli a pimozid, a szertindol, a kvetiapin és a lurazidon koncentrációját.
A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP 3A4-et.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása antipszichotikumokkal, például pimoziddal, szertindollal, kvetiapinnal vagy lurazidonnal a súlyos és/vagy életet veszélyeztető potenciális hatások, köztük a kóma veszélye miatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Szedatívumok/hipnotikumok
Midazolám 2 mg naponta
egyszer (iv.)
Midazolám 5 mg naponta egyszer (po.)
Első adag tipranavir/ritonavir
Midazolám Cmax -
Midazolám AUC ^ 5,1-szeres
Dinamikus egyensúlyi állapotú tipranavir/ritonavir:
Midazolám Cmax ˇ 13%
Midazolám AUC ^ 181%
Első adag tipranavir/ritonavir:
Midazolám Cmax ^ 5-szörös
Midazolám AUC ^ 27-szeres
Dinamikus egyensúlyi állapotú tipranavir/ritonavir Midazolám Cmax ^ 3,7-szeres
Midazolám AUC ^ 9,8-szoros
A ritonavir a CYP 3A4 erős gátlószere, ami ennek megfelelően kihat az ezen enzim által metabolizált szerekre.
Az Aptivus/ritonavir és
szedatívumok/hipnotikumok, például szájon át adott midazolám egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Aptivus/ritonavir és parenterális midazolám egyidejű alkalmazása esetén a légzésdepresszió és/vagy az elhúzódó szedáció gondos klinikai monitorozása szükséges, továbbá megfontolandó az adagolás módosítása.
Triazolám
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
Elméleti megfontolások alapján az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir várhatóan növeli a triazolám koncentrációját.
A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP 3A4-et.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása a súlyos és/vagy életet veszélyeztető potenciális hatások veszélye miatt triazolámmal ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Nukleozid-analóg DNS-polimerázinhibitorok
Valaciklovir egyszeri 500 mg-os adag
A valaciklovirnek az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavirrel való együttes alkalmazásának nincs klinikailag jelentős farmakológiai hatása.
Tipranavir: -
Valaciklovir: -
A valaciklovir dózismódosítás nélkül adható együtt alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal.
Alfa-1 adrenoreceptor-antagonisták
Alfuzozin
Elméleti megfontolások alapján az alfuzozin alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavirrel való együttes alkalmazása várhatóan növeli az alfuzozin koncentrációját és hypotoniát okozhat.
A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP 3A4-et.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus alfuzozinnal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt.
Egyéb szerek
Teofillin
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
A koktél-vizsgálat adatai - nevezetesen a koffein
(CYP 1A2 szubsztrát) AUCértékének 43%-os csökkenése - alapján, a tipranavir és a vele együtt adott alacsony dózisú ritonavir várhatóan csökkenti a teofillin koncentrációját.
A tipranavir/ritonavir indukálja a CYP 1A2-t.
Az Aptivus/ritonavir egyidejű alkalmazásának első két hetében monitorozni kell a teofillin plazmakoncentrációját, és szükség szerint növelni kell a teofillin adagját.
Dezipramin
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek.
A tipranavir és a vele együtt adott alacsony dózisú ritonavir várhatóan növeli a dezipramin koncentrációját.
A tipranavir/ritonavir indukálja a CYP 2D6-ot.
A dezipramin adagjának csökkentése és koncentrációjának monitorozása javasolt.
Digoxin 0,25 mg naponta egyszer iv.
tipranavir/ritonavir, első dózis:
Digoxin Cmax -
Digoxin AUC -
Dinamikus egyensúlyi állapotú tipranavir/ritonavir
Digoxin Cmax ˇ 20%
Digoxin AUC -
Az egyensúlyi viszonyok kialakulásáig ajánlatos monitorozni a digoxin szérumszintjét.
Digoxin 0,25 mg naponta egyszer po.
Első adag tipranavir/ritonavir
Digoxin Cmax ^ 93%
Digoxin AUC ^ 91%
A tipranavirs/ritonavir átmenetileg gátolja a P-gp-t, amit a P-gp indukálása követ
a tipranavir/ritonavir egyensúlyi viszonyok (steady state) kialakulásával.
Dinamikus egyensúlyi állapotú tipranavir/ritonavir
Digoxin Cmax ˇ 38% Digoxin AUC -
Trazodon
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot csak a ritonavirrel végeztek.
Egy egészséges önkénteseken elvégzett farmakokinetikai vizsgálat során, kis adag ritonavirrel (2×200 mg/nap) végzett kezelés közben a trazodon egyszeri dózisát alkalmazva megemelkedett a trazodon plazmaszintje (2,4szeresére nőtt az AUC). Ebben a vizsgálatban a trazodon és a ritonavir egyidejű alkalmazásakor émelygést, szédülést, hypotoniát és ájulást figyeltek meg mellékhatásként. Nem ismert azonban, hogy vajon a tipranavir/ritonavir hatására nagyobb mértékű-e a trazodon-expozíció növekedése.
Ezt a kombinációt körültekintően kell alkalmazni és megfontolandó a trazodon adagjának csökkentése.
Bupropion 150 mg naponta kétszer
Bupropion Cmax ˇ 51%
Bupropion AUC ˇ 56%
Tipranavir -
A bupropion plazmaszintcsökkenés valószínűleg a ritonavir CYP 2B6-és UGTaktivitását indukáló hatásának köszönhető.
Ha a bupropionnal való együttadást mindenképpen szükségesnek ítélik, akkor ezt a bupropion hatásosságának szoros monitorozása mellett kell végezni, anélkül, hogy a javasolt dózist meghaladnák, a megfigyelt indukció ellenére.
Loperamid 16 mg naponta egyszer
Loperamid Cmax ˇ 61%
Loperamid AUC ˇ 51%
A mechanizmus nem ismert.
Tipranavir Cmax -
Tipranavir AUC -
Tipranavir Cmin ˇ 26%
Egészséges önkénteseken elvégzett farmakodinámiás
gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat bebizonyította, hogy a loperamid együtt adva az Aptivus-szal és az alacsony dózisú ritonavirrel nem okoz klinikailag jelentős változást az egyének szén-dioxidra adott légzési reakciójában. A loperamid plazmaszint-csökkenésének klinikai jelentősége nem ismert.
Flutikazon-propionát
Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot csak a ritonavirrel végeztek.
Egy klinikai vizsgálatban, amelyben naponta kétszer 100 mg ritonavir kapszulát adtak 50 µg intranazális flutikazon-propionáttal (naponta 4-szer) 7 napon át egészséges önkénteseknek, a flutikazon-propionát plazmaszintjei jelentősen emelkedtek, míg az intrinsic kortizolszintek körülbelül 86%-kal csökkentek (90%-os konfidencia intervallum 8289%). Jelentősebb hatás várható, ha a flutikazonpropionátot inhalációs úton alkalmazzák. Szisztémás kortikoszteroid hatásokat, köztük Cushing-szindrómát és mellékvese-szuppressziót jelentettek olyan, ritonavirt kapó betegeknél, akik a flutikazon-propionátot inhalációs vagy intranazális úton alkalmazták, és ez előfordulhat más, a P450 3An keresztül metabolizálódó kortikoszteroid, pl. budezonid esetén is.
Nem ismert, hogy a tipranavir/ritonavir a flutikazon-expozíció nagyobb növekedését idézheti-e elő.
Az Aptivus és az alacsony dózisú ritonavir együttes alkalmazása ezekkel a glukokortikoidokkal nem javasolt, kivéve, ha a kezelés várható haszna felülmúlja a szisztémás kortikoszteroid szindróma veszélyét (lásd 4.4 pont). Megfontolandó a glukokortikoid dózisának csökkentése, és szorosan kell monitorozni a helyi és szisztémás hatásokat, vagy olyan glukokortikoidra kell váltani, amely nem szubsztrátja a CYP 3A4-nek (pl. beklometazon). Ezenfelül a glukokortikoid leállítása esetén a dózist fokozatosan, hosszú idő alatt kell lecsökkenteni. A nagy szisztémás flutikazon-expozíciónak a ritonavir plazmaszintekre kifejtett hatásai még nem ismertek.
6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető.
